EZETIMIBE SANDOZ 10 MG tbl 7x10 mg (blis.Al/Al)

ého obdobia 4,9 rokov), bol výskyt konsekutívnych zvýšení transamináz (> 3 x HHN) 0,7 % pri ezetimibe v kombinácii so simvastatínom a 0,6 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Kostrový sval

V skúsenostiach s ezetimibom po uvedení na trh sa hlásili prípady myopatie a rabdomyolýzy.
Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo
po pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov, alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK) > 10 násobok HHN, podávanie Ezetimibu Sandoz 10 mg, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súbežne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s liečbou Ezetimibom Sandoz 10 mg, musia byť poučený o riziku myopatie a o tom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

V klinickom skúšaní, v ktorom bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie Ezetimibu Sandoz 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 rokov), bol výskyt myopatie/rabdomyolýzy 0,2 % pri Ezetimibe Sandoz 10 mg v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Hepatálna insuficiencia

Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hepatálnou insuficienciou Ezetimibe Sandoz 10 mg neodporúča (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (vo veku 6 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť Ezetimibu Sandoz 10 mg u pacientov vo veku 6 až 10 rokov s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v 12-týždňovom kontrolovanom klinickom skúšaní. Účinky ezetimibu počas obdobia liečby > 12 týždňov neboli v tejto vekovej skupine skúmané (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).

Ezetimib sa neskúmal u pacientov mladších ako 6 rokov. (Pozri časti 4.2 a 4.8).

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat vo všeobecnosti žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie, ani akýkoľvek vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia > 33 týždňov sa však neštudovali (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibu Sandoz 10 mg podávaného súbežne s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.

Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibu Sandoz 10 mg podávaného spolu so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovali. (Pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť liečby Ezetimibom Sandoz 10 mg u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibu Sandoz 10 mg podávaného s fibrátmi nebola stanovená.

Ak je u pacienta užívajúceho Ezetimibe Sandoz 10 mg a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Cyklosporín

Ak sa začína podávať Ezetimibe Sandoz 10 mg počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezetimibe Sandoz 10 mg a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je Ezetimibe Sandoz 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať International Normalized Ratio (INR) (pozri časť 4.5).

Pomocná látka

Ezetimibe Sandoz 10 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liek. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltrasferázou.

V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaného dapsonu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín súbežne podávaný s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antacidá:
Súbežné podanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín:
Súbežné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) v dôsledku pridania Ezetimibu Sandoz 10 mg k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Fibráty
U pacientov užívajúcich fenofibrát a Ezetimibe Sandoz 10 mg si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho Ezetimibe Sandoz 10 mg a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súbežné podanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5 resp. 1,7-násobne).

Súbežné podávanie Ezetimibu Sandoz 10 mg s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Nie je možné vylúčiť litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím Ezetimibu Sandoz 10 mg.

Statíny:
Pri súbežnom podaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Cyklosporín:
Vštúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu viedla jednorazová 10-mg dávka ezetimibu k 3,4-násobnému (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšeniu priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n = 17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a závažnou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozsah 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia efektu súbežného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala. Ak sa začína podávať Ezetimibe Sandoz 10 mg pri liečbe cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezetimibe Sandoz 10 mg a cyklosporín sa majú monitorovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá:
Vštúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súbežné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení na trh však bolo hlásené zvýšenie International Normalized Ratio (INR) u pacientov, u ktorých bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu. Ak je Ezetimibe Sandoz 10 mg pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ezetimibe Sandoz 10 mg súbežne podávaný so statínom je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3), prosím, oboznámte sa s SPC príslušného statínu.

Gravidita
Ezetimibe Sandoz 10 mg sa má podávať gravidným ženám iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Ezetimibe Sandoz 10 mg sa nemá užívať počas laktácie. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinického skúšania účinkov ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).
 
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Klinické štúdie a skúsenosti po uvedení lieku na trh

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bolo denne podávaných 10 mg ezetimibu samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo porovnateľný.

Ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínom

U pacientov liečených ezetimibom (N = 2 396) a vo väčšej miere ako pri placebe (N = 1 159), alebo u pacientov liečených ezetimibom podávaným súbežne so statínom (N = 11 308) a vo väčšej miere ako pri podávaní samotného statínu (N = 9 361) sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh boli odvodené z hlásení pri podávaní ezetimibu samostatne alebo so statínom.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Monoterapia ezetimibom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	menej časté
Poruchy ciev	návaly tepla, hypertenzia	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	kašeľ	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, hnačka, flatulencia	časté
	dyspepsia, gastroezofageálny reflux, nauzea	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia, svalové kŕče, bolesť šije	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	bolesť na hrudi, bolesť	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina ALT a/alebo AST, zvýšená hladina CPK v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, testy pečeňovej funkcie mimo normy	menej časté
Ďalšie nežiaduce reakcie pri ezetimibe podávanom súbežne so statínom
Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	parestézia	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach, gastritída	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka, urtikária	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	časté
	bolesť chrbta, svalová slabosť, bolesť v končatine	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, periférny edém	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina ALT a/alebo AST	časté
Skúsenosti po uvedení lieku na trh (so statínom alebo bez neho)
Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytopénia	neznáme
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť vrátane vyrážky, urtikárie, anafylaxie a angioedému	neznáme
Psychické poruchy	depresia	neznáme
Poruchy nervového systému	závrat, parestézia	neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	pankreatitída, zápcha	neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva	erythema multiforme	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia, myopatia/rabdomyolýza (pozri časť 4.4)	neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia	neznáme

Ezetimib súbežne podávaný s fenofibrátom

Poruchy gastrointestinálneho traktu: bolesť brucha (časté).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so zmiešanou hyperlipidémiou bolo liečených 625 pacientov počas obdobia do 12 týždňov a 576 pacientov počas obdobia do 1 roka. V tejto štúdii 172 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom dokončilo 12 týždňov liečby a 230 pacientov liečených ezetimibom a fenofibrátom (vrátane 109 pacientov, ktorí počas prvých 12 týždňov dostávali samotný ezetimib) dokončilo 1 rok liečby. Táto štúdia nebola usporiadaná tak, aby porovnávala liečebné skupiny podľa zriedkavých nežiaducich udalostí. Hodnoty incidencie (95 % IS) klinicky významných zvýšení (> 3 x HHN, konsekutívne) sérových transamináz upravené na expozíciu liečby boli 4,5 % (1,9; 8,8) pre monoterapiu fenofibrátom a 2,7 % (1,2; 5,4) pre ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom. Zodpovedajúce hodnoty incidencie pre cholecystektómiu boli 0,6 % (0,0; 3,1) pre monoterapiu fenofibrátom a 1,7 % (0,6; 4,0) pre ezetimib podávaný súbežne s fenofibrátom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Deti a dospievajúci (vo veku 6 až 17 rokov)
V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (n = 138) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥ 3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 % v skupine s placebom. Zvýšenie CPK (≥ 10 x HHN) sa neobjavilo. Neboli hlásené prípady myopatie.

V samostatnej štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) sa zvýšenia hladín ALT a/alebo AST (≥ 3 x HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie hladiny CPK
(≥ 10-násobok HHN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.

Tieto skúšania neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich reakcií lieku.

Pacienti s chronickým ochorením obličiek

V štúdii ochrany srdca a obličiek (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) (pozri časť 5.1),
do ktorej bolo zapojených viac ako 9 000 pacientov liečených kombináciou fixných dávok lieku Ezetimibe Sandoz 10 mg s 20 mg simvastatínu denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 rokov porovnateľné. V tomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti a vysadenia lieku z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery vysadenia lieku z dôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4 % u pacientov liečených Ezetimibom Sandoz 10 mg v kombinácii so simvastatínom, 9,8 % u pacientov liečených placebom). Výskyt myopatie/rabdomyolýzy bol 0,2 % u pacientov liečených Ezetimibom Sandoz 10 mg v kombinácii so simvastatínom a 0,1 % u pacientov liečených placebom. Konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3 x HHN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených Ezetimibom Sandoz 10 mg v kombinácii so simvastatínom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom. V tomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky významné zvýšenia výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalosti vrátane rakoviny (9,4 % pri Ezetimibe Sandoz 10 mg v kombinácii so simvastatínom, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3 x HHN, konsekutívne) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V štúdiách súbežného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických skúškach bola CPK > 10 x HHN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali samotný ezetimib oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súbežne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušnou kontrolnou skupinou (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až do 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až do 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom: väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX09

Ezetimibe Sandoz 10 mg je nová trieda látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimibe Sandoz 10 mg je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín [živíc], fibrátov a rastlinných stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu,
čo vedie k zníženej dodávke črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni, a spolu týmito odlišnými mechanizmami poskytujú doplňujúcu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovej klinickej štúdii u 18 hypercholesterolemických pacientov inhiboval ezetimib v porovnaní s placebom absorpciu cholesterolu v čreve o 54 %.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonali série predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu, pričom nemal žiadny vplyv na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Epidemiologické štúdie preukázali, že kardiovaskulárna morbidita a mortalita sa priamoúmerne mení s hladinou celkového-C a LDL-C a nepriamoúmerne s hladinou HDL-C. Priaznivý vplyv ezetimibu
na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

KLINICKÉ ŠTÚDIE

V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súbežne podávaný so statínom významne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu statínom a nedosiahli cieľovú hladinu LDL-C podľa „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali k doterajšej liečbe statínom buď 10 mg ezetimibu alebo placebo.

Spomedzi pacientov liečených statínmi, ktorí pri vstupe do štúdie nespĺňali cieľovú hladinu LDL-C (~82 %), dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C na konci štúdie 72 % pacientov randomizovaných
na ezetimib a 19 % pacientov randomizovaných na placebo. Korešpondujúce zníženia LDL-C boli signifikantne rozdielne (25 % pre ezetimib a 4 % pre placebo). Okrem toho, ezetimib pridaný k prebiehajúcej liečbe statínom v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C, Apo B, TG a zvýšil HDL-C. Ezetimib alebo placebo pridané k liečbe statínom znížili medián C-reaktívneho proteínu o 10 % resp. 0 % oproti východiskovým hodnotám.

V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholesterolémiou 10 mg ezetimibu v porovnaní s placebom signifikantne znížilo celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšilo HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny vplyv na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať vplyv kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

Klinické štúdie u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 6 až 17 rokov)

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 138 pacientov (59 chlapcov a 79 dievčat), vo veku 6 až 10 rokov (priemerný vek 8,3 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 3,74 a 9,92 mmol/l, randomizovaných buď na 10 mg ezetimibu alebo na placebo počas 12 týždňov.

V 12. týždni ezetimib v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (- 21 % oproti 0 %), LDL-C (- 28 % oproti - 1 %), Apo B (- 22 % oproti - 1 %), a non-HDL-C (- 26 % oproti 0 %). Výsledky pri týchto dvoch liečebných skupinách boli podobné pre TG a HDL-C (‑ 6 % oproti + 8 % a + 2 % oproti + 1 %).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tannerovo štádium II a vyššie) a 106 dievčat po menarché, vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C medzi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizovaných buď na ezetimib 10 mg podávaný súbežné
so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo na samotný simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) počas 6 týždňov, ďalej na ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom 40 mg alebo na samotný simvastatín 40 mg počas ďalších 27 týždňov a následne na otvorené súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu (10, 20 alebo 40 mg) počas ďalších 20 týždňov.

V 6. týždni ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom (všetky dávky) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky) signifikantne znížil celkový-C (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %), a non-HDL-C (47 % oproti 33 %). Výsledky dvoch liečebných skupín boli podobné pre TG (‑17 % oproti ‑12 %) a HDL-C (+7 % oproti +6 %). V 33. týždni boli výsledky konzistentné s výsledkami zo 6. týždňa a signifikantne viac pacientov užívajúcich ezetimib a simvastatín 40 mg (62 %) dosiahlo ideálny cieľ podľa NCEP APP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) pre LDL-C v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný simvastatín 40 mg (25 %).
V 53. týždni, na konci otvoreného predĺženia, boli účinky na lipidové parametre zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne s dávkami simvastatínu nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali. Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu so simvastatínom sa u pediatrických pacientov vo veku < 10 rokov neštudovali. Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa neštudovala.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia zahŕňala 50 pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH, ktorí dostávali atorvastatín alebo simvastatín (40 mg) so súčasnou LDL aferézou alebo bez nej. Ezetimib podávaný súbežne s atorvastatínom (40 alebo 80 mg) alebo simvastatínom (40 alebo 80 mg) signifikantne znížil LDL-C o 15 % v porovnaní so zvýšením dávky simvastatínu alebo atorvastatínu od 40 do 80 mg pri monoterapii.

Homozygotná sitosterolémia (fytosterolémia)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii bolo randomizovaných 37 pacientov s homozygotnou sitosterolémiou tak, že dostávali ezetimib 10 mg (n = 30) alebo placebo (n = 7). Niektorí pacienti dostávali inú liečbu (napr. statíny, živice). Ezetimib signifikantne znížil dva hlavné rastlinné steroly, sitosterol o 21% a kampesterol o 24 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Vplyvy zníženia sitosterolu na morbiditu a mortalitu v tejto populácii nie sú známe.

Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (Chronic Kidney Disease, CKD)

Štúdia ochrany srdca a obličiek (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) bola multinárodná randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá sa vykonala u 9 438 pacientov s chronickým ochorením obličiek, z ktorých tretina bola na začiatku štúdie na hemodialýze. Celkovo bolo 4 650 pacientov pridelených na kombináciu fixných dávok lieku ezetimib 10 mg s 20 mg simvastatínu a 4 620 na placebo a pacienti boli sledovaní počas mediánu 4,9 rokov. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov a 63 % boli muži, 72 % boli pacienti kaukazskej rasy, 23 % boli diabetici a u nehemodialyzovaných pacientov bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m². Neexistovali žiadne vstupné kritéria lipidov. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 108 mg/dl. Po jednom roku, vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, došlo k zníženiu hladiny LDL-C samotným simvastatínom 20 mg o 26 % a liekom ezetimib 10 mg v kombinácii s 20 mg simvastatínu o 38 % v porovnaní s placebom.'

Primárnym porovnaním špecifikovaným protokolom štúdie SHARP bola analýza podľa zámeru liečiť (intention to treat) „veľké vaskulárne príhody“ (major vascular events MVE, definované ako nefatálny IM alebo kardiálne úmrtie, cievna mozgová príhoda alebo akákoľvek revaskularizačná procedúra) len u tých pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní do skupiny s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom (n = 4 193) alebo do skupiny s placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký kompozitný ukazovateľ analyzovaný v celej kohorte randomizovanej
(na začiatku štúdie alebo po 1. roku) na ezetimib v kombinácii so simvastatínom (n = 4 650) alebo
na placebo (n = 4 620), ako aj zložky tohto kompozitného ukazovateľa.

Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že ezetimib v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom oproti 639 v skupine s ezetimibom v kombinácii so simvastatínom) s relatívnym znížením rizika o 16 % (p = 0,001).

Avšak, dizajn tejto štúdie neumožňoval zistiť separátny prínos samotného ezetimibu k účinnosti signifikantne znížiť riziko veľkých vaskulárnych príhod u pacientov s CKD.

Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Ezetimib v kombinácii so simvastatínom signifikantne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, s nevýznamnými číselnými odlišnosťami podporujúcimi ezetimib v kombinácii
so simvastatínom pri nefatálnom IM a kardiálnom úmrtí.

Tabuľka 1
Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARP^a

Výsledok	10 mg ezetimibu v kombinácii s 20 mg simvastatínu (N = 4 650)	Placebo (N = 4 620)	Pomer rizika (IS 95 %)	hodnota p
Veľké vaskulárne príhody	701 (15,1 %)	814 (17,6 %)	0,85 (0,77-0,94)	0,001
Nefatálny MI	134 (2,9 %)	159 (3,4 %)	0,84 (0,66-1,05)	0,12
Kardiálne úmrtie	253 (5,4 %)	272 (5,9 %)	0,93 (0,78-1,10)	0,38
Akákoľvek cievna mozgová príhoda	171 (3,7 %)	210 (4,5 %)	0,81 (0,66-0,99)	0,038
Nehemoragická cievna mozgová príhoda	131 (2,8 %)	174 (3,8 %)	0,75 (0,60-0,94)	0,011
Hemoragická cievna mozgová príhoda	45 (1,0 %)	37 (0,8 %)	1,21 (0,78-1,86)	0,40
Akákoľvek revaskularizácia	284 (6,1 %)	352 (7,6 %)	0,79 (0,68-0,93)	0,004
Veľké aterosklerotické príhody (MAE)b	526 (11,3 %)	619 (13,4 %)	0,83 (0,74-0,94)	0,002

^a Analýza podľa zámeru liečiť všetkých pacientov v štúdii SHARP randomizovaných na ezetimib v kombinácii so simvastatínom alebo placebo buď na začiatku alebo po 1. roku.
^b MAE; definované ako kombinácia nefatálneho infarktu myokardu, koronárneho úmrtia, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie.

Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté ezetimibom v kombinácii so simvastatínom bolo nižšie medzi pacientmi s nižšou východiskovou hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientmi
na dialýze na začiatku než u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto dvoch skupinách boli zoslabené.

Aortálna stenóza
Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi na zníženie rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia závažných kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris a nehemoragickej mŕtvice. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE.
Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95 % interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95 % IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95 % IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšom skúšaní SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek prípadom rakoviny (438 pri ezetimibe/simvastatíne oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto zistenie skúšania SEAS nie je možné potvrdiť štúdiou SHARP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a intenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súbežné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako Ezetimibe Sandoz 10 mg tablety. Ezetimibe Sandoz 10 mg sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na ľudské plazmatické proteíny.

Biotransformácia
Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých vyšetrovaných druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné
od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Eliminácia
Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne úrovne rádioaktivity.

Osobitné skupiny pacientov:

Pediatrická populácia
Farmakokinetika ezetimibu je podobná medzi ≥ 6 ročnými deťmi a dospelými. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu < 6 rokov nie sú k dispozícii. Klinická skúsenosť u pediatrických a adolescentných pacientov zahŕňa pacientov s HoFH alebo HeFH alebo sitosterolémiou.
 
Starší pacienti
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (≥ 65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších a mladých pacientov liečených ezetimibom. Preto u starších nie je nutná úprava dávkovania.

Hepatálna insuficiencia

 Po podaní jednorazovej dávky 10-mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň približne štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou nie je nutná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou a závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre > 9) sa u týchto pacientov Ezetimibe Sandoz 10 mg neodporúča (pozri časť 4.4).

Renálna insuficiencia
Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Pohlavie
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov.
Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom.
Preto nie je vzhľadom na pohlavie nutná úprava dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podaní ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadny cieľový orgán pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlči zvýšila 2,5 až 3,5-krát. V jeden rok trvajúcej štúdii na psoch, ktoré dostávali dávky až do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity pri terapeutickom použití Ezetimibu Sandoz 10 mg sa nedá vylúčiť.

V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám kombinovanej liečby. V klinických štúdiách sa neobjavili žiadne takéto interakcie. Myopatie sa objavili u potkanov až po vystavení dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako ľudské terapeutické dávky (približne 20-násobok AUC pre statíny a 500 až 2 000-násobok AUC pre aktívne metabolity).

V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál. Dlhodobé testy karcinogenity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistila jeho teratogenicita u potkanov alebo u králikov a nemal ani vplyv na prenatálny alebo postnatálny vývoj. U gravidných potkanov a králikov, ktoré dostali opakované dávky ezetimibu 1 000 mg/kg/deň, prechádzal ezetimib cez placentárnu bariéru. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov nebolo teratogénne u potkanov. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené hrudné a kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Podávanie ezetimibu súbežne s lovastatínom malo za následok embryoletálne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy
hypromelóza
sodná soľ kroskarmelózy
mikrokryštalická celulóza
laurylsíran sodný
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Fľaše:
Po prvom otvorení fľaše: 9 mesiacov. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaše: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.
Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister a PVC/PVDC/Al blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 a 100 (nemocničné balenie) tabliet.
Biela HDPE fľaša uzatvorená bielym, poistným polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s upevnenou LDPE kapsulou so silikagélom: 100 tabliet a 250 tabliet (iba pre nemocničné účely a dávkovanie výdaja iba v lekárňach).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0090/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. marca 2013


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2016