EUPHYLLIN CR N 400 cps plg 50x400 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Pri zvyšovaní dávok bez merania koncentrácie teofylínu v sére je možno postupovať podľa nasledovnej schémy.

Vek v rokoch	Telesná hmotnosť / kg	Denná dávka teofylínu v mg/1kg telesnej hmotnosti	Celková denná dávka teofylínu / mg
Deti 1 – 6	5 – 20	24	100 – 480
Deti 6 – 8	20 – 25	24	480 – 600
Deti 8 – 12	25 – 40	20	500 – 800
Adolescenti 12-16	40 – 60	18	720 – 1.080
Dospelí	50 - 60	11 – 13	550 – 910
Dospelí	60 – 70	11 – 13	660 – 910
Dospelí	>70	11 – 13	>910

Pokiaľ nie je zvýšená dávka tolerovaná, treba dávkovanie upraviť na úroveň, ktorá je znášaná. Pri
prekročení odporúčaných dávok musí byť zabezpečené starostlivé sledovanie pacienta alebo monitorovanie hladiny teofylínu v sére. Ak je dávka dobre tolerovaná a koncentrácia teofylínu sa pohybuje v rozmedzí 5 – 20 mg/l dávkovanie možno ponechať.

Kapsuly Euphyllinu CR N treba prehltnúť celé a zapiť ich dostatočným množstvom tekutiny. Pacienti, ktorým robí ťažkosti užívanie celých kapsúl, si môžu ich obsah vysypať na lyžičku (u detí s malým množstvom čaju), potom liek prehltnúť a zapiť tekutinou.

4.3. Kontraindikácie
Euphyllin® CR N nesmie byť podávaný v prípade:
- precitlivenosti na liečivo alebo niektorú z pomocných látok v lieku obsiahnutých
- čerstvého infarktu myokardu
- akútnej arytmie s tachykardiou

Euphyllin® CR N môže byť podávaný, len ak sú k tomu osobitne závažné dôvody, za zvýšenej opatrnosti a kontroly zo strany lekára, ak pacient trpí na niektoré z týchto ochorení:
Nestabilná angína pectoris, tendencia k tachykardickej arytmii, hypertenzná choroba, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, hyperthyreoidizmus, epilepsia, vredová choroba žalúdka a dvanástnika, dysfunkcia pečene alebo obličiek, porfýria.

4.4. Špeciálne upozornenia
Hladiny teofylínu v sére nad 20 mg/l môžu vyvolať prejavy toxicity. U nízkeho počtu pacientov môže vzniknúť toxická reakcia už pri hladine medzi 15 – 20 mg/l, predovšetkým na začiatku liečby.
Znížená clearance teofylínu bola zistená u pacientov s insuficienciou srdca, ťažkou hypoxiou, poruchami funkcie pečene, pneumónií, virózami, u starších pacientov a u pacientov užívajúcich
niektoré lieky (pozri interakcie). V uvedených prípadoch sa odporúča primerane upraviť dávkovanie
v závislosti od hladiny teofylínu v sére.
Novorodenci a dojčatá do 6 mesiacov majú extrémne nízku rýchlosť klírensu a polčas teofylínu u nich môže presiahnuť 24 hodín.
Eliminácia teofylínu môže byť znížená aj pri dlhodobých stavoch s vysokou horúčkou.
Fajčiarom (20-40cigariet denne) je často nutné, vzhľadom na kratší polčas, podávať vyššie dávky teofylínu.
V prípade ak bol pacientovi podaný iný teofylínový preparát alebo liek obsahujúci jeho derivát, je potrebné dávkovanie Euphyllinu CR N primerane znížiť.

4.5. Liekové a iné interakcie
Euphyllin® CR N účinkuje synergicky s liekmi obsahujúcimi xantínové deriváty, beta- sympatomimetikami, kofeínom a radom ďalších látok.
K zrýchlenej degradácii teofylínu a/alebo k zníženiu biologickej dostupnosti a účinku môže dochádzať u fajčiarov, pri súčasnom užívaní barbiturátov, najmä fenobarbitalu a pentobarbitalu,
karbamazepínu, fenytoínu, primidónu a sulfinpyrazónu a liekov s obsahom hypericínu. U uvedených prípadoch sa odporúča dávkovanie Euphyllinu CR N zvýšiť.
Znížené odbúrávanie teofylínu a/alebo vzostup hladiny teofylínu v plazme, spojené so zvýšeným
nebezpečím predávkovania a výskytu nežiaducich účinkov spôsobuje súčasné užívanie liekov zo

skupiny perorálnych kontraceptív, makrolidových antibiotík (napr. erytromycín, clarithromycín, spiramycin), chinolónov (inhibítory gyrázy), imipenemu, izoniazidu, tiabendazolu, blokátorov kalcia (verapamil, diltiazem), propranololu, mexiletínu, proprafenonu, tiklopidinu, cimetidínu, allopurinolu, fluvoxamínu, alfa-interferónu, očkovacej látky proti chrípke a zafirlukastu. V uvedených prípadoch sa odporúča dávkovanie teofylínu primerane znížiť.
Existujú aj ojedinelé správy o príznakoch predávkovania pri súčasnom podávaní ranitidínu. Z uvedeného zistenia nemožno tvrdiť, že ide o pravidlo, ale je potrebné starostlivo rozlišovať pacientov podľa individuálnej citlivosti.
Keď je podávaný súčasne ciprofloxacín, treba dávkovanie Euphyllinu CR N znížiť, nie však viac ako o 60% vypočítanej dávky. Pri podaní enoxacínu treba znížiť dávkovanie maximálne o 30% odporúčanej dávky. Ďalšie deriváty chinolónu (napr. pefloxacín alebo kyselina pipemidová) môžu tiež potenciálne ovplyvňovať biologickú dostupnosť teofylínu. V týchto prípadoch sa odporúča periodické sledovanie hladiny teofylínu v sére.
Účinok lítium karbonátu a betablokátorov môže byť súčasným podávaním Euphyllinu CR N
zoslabený.
Teofylín potenciuje močopudný účinok diuretík.
Podanie halothanu (celková anestéza) pacientom užívajúcim Euphyllin CR N môže spôsobiť
poruchy srdcového rytmu.

4.5.2. Interakcie s potravinami
Zoslabenie účinku lieku navodené potravou nebolo nikdy pozorované. Bolo preukázané, že podávanie lieku a jeho účinnosť nie je závislá od príjmu potravy.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Skúsenosti s podávaním teofylínu v prvom trimestri gravidity nie sú dostatočné, preto sa odporúča
Euphyllin® CR N v tomto období neaplikovať.
V druhom a treťom trimestri možno Euphyllin® CR N podávať iba po dôkladnom zvážení prínosu a rizika. Teofylín prechádza cez placentárnu bariéru, sympatomimetický efekt sa môže prejaviť aj u
plodu.
Na konci gravidity môže teofylín inhibovať kontraktibilitu maternice. Prenatálne exponovaných novorodencov treba preto starostlivo sledovať.
Paralelne s postupujúcou graviditou môže klesať väzba teofylínu na plazmové proteíny a klírens teofylínu sa môže tiež znížiť. V tomto prípade sa odporúča redukcia dávkovania, čím sa vyhneme
zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov.
Teofylín prechádza do materského mlieka, dojčené deti matiek, užívajúcich Euphyllin® CR N, musia byť preto pozorne monitorované z hľadiska teofylínovému efektu (sérová koncentrácia u detí
môže dosiahnuť terapeutické hodnoty). Ak treba podávať Euphyllin® CR N počas laktácie, je nutné jeho dávkovanie upraviť na najnižšiu, ešte účinnú dávku a začať dojčenie tesne pred
podaním kapsuly.
Ak je nutné podávanie zvýšených dávok teofylínu, odporúča sa dojčenie prerušiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Aj v prípade, že sa Euphyllin® CR N dávkuje v súlade so všetkými odporúčaniami, môže jeho užívanie ovplyvniť rýchlosť reakcie a tým schopnosť riadiť motorové vozidlo, obsluhovať stroje
a pracovať vo výškach. Účinky na CNS (nepokoj, bolesti hlavy, tachykardia, tremor) môžu
ovplyvniť rýchlosť reakcie.

4.8. Nežiaduce účinky
Počas liečby liekmi obsahujúcimi teofylín boli sledované nasledujúce nežiaduce účinky, avšak dostatočne systematický súbor dát, umožňujúci odhad početnosti ich výskytu nie je k dispozícii.
Nežiaduce reakcie sa vyskytujú najmä pri predávkovaní, ich prejavy sú:

Gastrointestinálne: nauzea, dávenie, hnačky.

Centrálny nervový systém: bolesť hlavy, stavy vzrušenia, tremor končatín, nepokoj, nespavosť, tonicko-klonické a generalizované kŕče.

Kardiovaskulárne: tachykardia, palpitácie, extrasystoly, hypertenzia, obehové zlyhanie, ventrikulárne arytmie.

Respiračné: tachypnoe
Ďalšie: exantém, syndróm nedostatočnej sekrécie ADH, zmeny sérových elektrolytov, hypokalémia, vzostup sérového kalcia a kreatinínu, hyperglykémia a hyperurikémia.

4.9. Predávkovanie
Nežiaduce účinky sú zväčša spôsobené relatívnym predávkovaním (pri individuálne silnejšej reakcii na liečivo) alebo predávkovaním absolútnym ( koncentrácia teofylínu v plazme nad 20 mg/l).
Pri hladine teofylínu prekračujúcej 40 mg / l dochádza zväčša k ťažkej intoxikácii.

Liečba v prípade intoxikácie:
Pri miernych príznakoch predávkovania sa odporúča prerušiť podávanie lieku a skontrolovať
výšku hladiny teofylínu v sére. Ak sa bude naďalej pokračovať v liečbe, je potrebné dávkovanie
Euphyllinu CR N primerane znížiť.

Pokiaľ došlo k potencionálnemu predávkovaniu a neobjavili sa kŕče:
a) vyvolajte dávenie
b) podajte preháňadlo c) podajte aktívne uhlie

V prípade výskytu kŕčov :
a) uvoľnite dýchacie cesty b) podajte kyslík
c) podajte Diazepam i.v v dávke 0,1 – 0,3 mg/kg telesnej hmotnosti, až do celkovej dávky 15 mg. d) monitorujte životné funkcie, udržiavajte krvný tlak a zabezpečte potrebnú hydratáciu.

Kóma po kŕčoch
a) zabezpečte dýchacie cesty, podajte kyslík
b) pokiaľ došlo k predávkovaniu perorálnou cestou, je treba zabrániť rezorpcii lieku. Musí byť zavedená žalúdočná sonda, vykonaná laváž. Preháňadlo a aktívne uhlie treba podať sondou určenou na výplachy.
c) Pokračujte v podpornej starostlivosti, zabezpečte potrebnú hydratáciu. Metabolizmus lieku
prebieha dostatočne rýchlo, dialýza nie je nutná. Pokiaľ hladina teofylínu v sére prekročí 50 mg/l je indikovaná hemoperfúzia s aktívnym uhlím.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: bronchodilatans, antiastmatikum
ATC skupina: R03DA04
Teofylín

Účinky na dýchací systém
- bronchospasmolytický účinok
- stabilizuje a obmedzuje zápalové procesy dýchacích ciest
- zmierňuje včasnú astmatickú reakciu
- signifikantne oslabuje možnosť vzniku neskorej astmatickej reakcie

Euphyllin CR N má tiež ďalšie účinky, typické pre deriváty xantínu:
- zlepšuje kontraktibilitu vyčerpanej bránice
- stimuluje respiračné centrum
- zlepšuje mukociliárnu očisťovaciu schopnosť
- inhibuje uvoľnenie mediátorov z mastocytov
- redukuje cievny odpor v pľúcnej cirkulácii
- má pozitívne inotropný a chronotropný účinok
- má diuretický účinok
- zvyšuje vylučovanie epinefrínu z nadobličiek

Podľa doterajších poznatkov sú účinky teofylínu pravdepodobne sprostredkované inhibíciou fosfodiesterázy s nárastom intracelulárneho cAMP.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sa teofylín úplne absorbuje, preniká placentou, objavuje sa v materskom mlieku.
Relatívny distribučný objem je asi 0,5 l/kg.
V terapeutickom koncentračnom rozmedzí sa 60% teofylínu viaže na plazmatické bielkoviny ( u novorodencov a dospelých s cirhózou pečene je to len asi 40%). Z krvného obehu nastáva distribúcia substancie do všetkých kompartmentov tela, okrem tukového tkaniva.

Teofylín je eliminovaný biotransformáciou v pečeni a ďalej renálnou exkréciou. Metabolizuje sa asi'
90% látky, základnými metabolitmi sú 1,3-dimetyl močová kyselina (40%) 1-metyl močová kyselina (17%) a 3-metylxantín (36%), ktorý je stále farmakologicky aktívny, avšak menej ako teofylín. Metabolity sú vylúčené spoločne s 7-13% nezmeneného teofylínu.
U novorodencov sa 50% podaného teofylínu vylúči v nezmenenej podobe a časť teofylínu sa metabolizuje na kofeín.
Rozdiely rýchlosti metabolizmu teofylínu v pečeni u rôznych jednotlivcov sú značné, následkom
čoho sú značné odchýlky aj v klírensi, koncentrácii teofylínu v sére a polčase eliminácie, ktorý je predĺžený najmä u chronických alkoholikov, u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek a pacientov so srdcovou insuficienciou.
U pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc, s cor pulmonale alebo bez, môže byť
rýchlosť klírensu podstatne spomalená. U týchto pacientov môže polčas teofylínu prekročiť 24
hodín.
Novorodenci a menšie dojčatá do 6 mesiacov majú extrémne pomalú rýchlosť klírensu a polčas teofylínu u nich môže presiahnuť 24 hodín.
Rýchlosť eliminácie teofylínu môže byť znížené u dlhodobých stavov s vysokou horúčkou.

Charakteristiky eliminácie teofylínu

Klírens (priemer ± smerodajná odchýlka)	Polčas (priemer ± smerodajná odchýlka)
Deti (vek nad 6 mesiacov)
1,45 ±0,58 ml/kg/min	3,7 ± 1,1 hod.
Dospelí nefajčiari, astma bez komplikácii
0,65 ± 0,19 ml/kg/min	8,7 ± 2,2 hod.

Priemerný polčas teofylínu u fajčiarov (20-40 cigariet denne) 4-5 hodín, je oproti priemernému
polčasu nefajčiarov 7-9 hodín podstatne kratší. Zvýšenie klírensu teofylínu je pravdepodobne spôsobené indukciou enzýmov metabolizujúcich liečivo, ktorých aktivita sa po skončení fajčenia len pozvoľna normalizuje. Individuálne sa vplyv fajčenia na farmakokinetiku teofylínu normalizuje za tri
mesiace až dva roky po ukončení fajčenia.

5.2.1. Absolútna biologická dostupnosť
Absolútna biologická dostupnosť teofylínu podaného ako Euphyllin CRN vo večerných hodinách (750 mg teofylínu) bola 100% pri porovnaní s intravenóznou infúziou 560 mg teofylínu za 8 hodín. Biologická dostupnosť nie je ovplyvnená príjmom potravy.

5.2.2. Relatívna biologická dostupnosť
U pacientov po dosiahnutí rovnovážneho stavu bola relatívna biologická dostupnosť Euphyllinu®
CR N podávaného 1krát denne po večernom jedle 93% (80-103%) pri porovnaní s Uniphyllinom®
91% (82-102%) a vzhľadom k Theo-Duru® aplikovanému 2krát denne.

5.2.3. Euphyllin CR N – opakované dávky, štúdia za rovnovážneho stavu (steady state studies).
Farmakokinetika za rovnovážneho stavu bola sledované s osobitným dôrazom na podávanie
Euphyllin CR N vo večerných hodinách. Kolísanie medzi maximálnou a minimálnou hladinou teofylínu je približne 45% pri podávaní dennej dávky rozdelene do dvoch dávok ráno a večer
a približne 90% pri podávaní dennej dávky 1krát denne večer. Tieto hodnoty sú jedny z najnižších pre liekovú formu teofylínu s predĺženým uvoľňovaním a s kompletnou absolútnou biologickou

dostupnosťou. Naviac k homogenite profilov koncentrácie v závislosti na čase bola ich dlhodobá reprodukovateľnosť u pacientov dokumentovaná počas obdobia dlhšieho ako 1 rok.
Podávanie lieku 2krát denne zabezpečuje veľmi vyrovnané plazmatické hladiny v priebehu 24
hodín, avšak za cenu straty nočného vzostupu (pri podaní dennej dávky 1krát denne), ktorý je klinicky významný pri liečbe nočnej astmy. Podávanie dvakrát denne sa preto odporúča pacientom bez nočných symptómov alebo len s ľahkými prejavmi nočnej astmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxicita teofylínu bola overovaná na viacerých druhoch pokusných zvierat. Kancerogenita, mutagenita ani teratogenita neboli u človeka opísané a na základe výsledkov experimentov na
pokusných zvieratách nie sú v terapeutických koncentráciách očakávané.
Štúdie chronickej toxicity na psoch a potkanoch nepreukázali toxický účinok v spojitosti s teofylínom.
Dlhodobé štúdie na zvieratách, s cieľom zhodnotiť kancerogénny potenciál teofylínu neboli vykonané. V experimentoch in vitro ani in vivo sa nezistil žiadny mutagénny potenciál teofylínu.
V štúdii na potkanoch sa nedokázala embryotoxicita ani teratogénny efekt. Zistilo sa, že teofylín u
myší indukuje poruchy podnebia, malformácie končatín a prstov na nohách. U človeka sa malformácie nikdy nepozorovali.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok
Pomocné látky: methylcellulosum (metylcelulóza), cellulosum microcristallinum (mikrokryštalická celulóza), carmellosum natricum (tylóza), cellulosi acetas (acetát celulózy), triethylis citras
(trietylcitrát), lactosum monohydricum (monohydrát laktózy), talcum (mastenec).
Kapsula: gelatina (želatína), titanii dioxidum E171 (oxid titaničitý), aqua purificata (čistená voda) Potlač kapsúl: atramentum nigrum (lacca, dimeticone, ferri oxidum nigrum).

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3. Čas použiteľnosti
60 mesiacov

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Pri teplote do 25ºC
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
Nepoužívajte liek po uplynutí času jeho použiteľnosti, ktorý je vyznačený na obale

6.5. Vlastnosti a zloženie vnútorného obalu, veľkosť balenia
Blister PVC-PVDC/Al fólie, papierová škatuľka, p ísomná informácia pre používateľov
Veľkosť balenia: 50 kapsúl.

6.6. Upozornenie pred použitím
Kapsuly na perorálne použitie

6.7. Podmienky a spôsob likvidácie
Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

7. DRŽITETĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Nycomed GmbH
78467 Konstanz
Spolková republika Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
14 / 0135 / 94 - S

9. DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE
november 2007