ta odporúča sledovať ochorenia kože, ako je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.
Chirurgický zákrok
Keďže Eucreas obsahuje metformín, liečba sa má prerušiť 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom v celkovej anestézii a zvyčajne sa nemá obnoviť skôr ako 48 hodín po zákroku.
Podanie jódovanej kontrastnej látky
Intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže zapríčiniť zlyhanie obličiek. Vzhľadom na liečivo metformín sa Eucreas má vysadiť pred alebo v čase vyšetrenia a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako po 48 hodinách a až po tom, keď opätovné vyhodnotenie potvrdí normálnu funkciu obličiek (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Formálne štúdie interakcií s Eucreasom sa nevykonali. Nasledujúce údaje zhŕňajú dostupné informácie o jednotlivých liečivách.
Vildagliptín
Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmov cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.
Výsledky klinických skúšaní vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie u cieľovej populácie.
Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9) po súčasnom podaní s vildagliptínom neukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a
simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.
Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu oslabiť
niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík.
Metformín
Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú
Liečivo metformín v Eucrease spôsobuje zvýšené riziko vzniku laktátovej acidózy pri akútnej intoxikácii alkoholom (najmä pri hladovaní, podvýžive alebo insuficiencii pečene) (pozri časť 4.4). Je
potrebné vyhýbať sa požívaniu alkoholu a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol.
Pri katiónových liečivách, ktoré sú eliminované obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môže dochádzať k interakcii s metformínom spôsobenej kompetíciou o spoločné obličkové tubulárne transportné systémy a tým k spomaleniu eliminácie metformínu, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy. Štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát denne zvyšoval systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50%. Preto je potrebné zvážiť starostlivé monitorovanie glykemickej kompenzácie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny liečby diabetu, keď sa súčasne podávajú katiónové lieky, ktoré sa eliminujú obličkovou tubulárnou sekréciou (pozri časť 4.4).
Intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok môže viesť k zlyhaniu obličiek, čo môže mať za následok akumuláciu metformínu s rizikom vzniku laktátovej acidózy. Metformín sa má vysadiť pred alebo v čase vyšetrenia a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako po 48 hodinách a až po tom, keď opätovné vyhodnotenie potvrdí normálnu funkciu obličiek.
Kombinácie, pri ktorých sa vyžadujú bezpečnostné opatrenia
Glukokortikoidy, beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je
o tom potrebné informovať a častejšie uňho monitorovať hladinu glukózy v krvi, zvlášť na začiatku liečby. Ak je to potrebné, dávkovanie Eucreasu možno upraviť počas súbežnej liečby a pri jej skončení.
Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to potrebné, dávkovanie antidiabetika sa má upraviť počas a pri skončení liečby iným liekom.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Eucreasu u gravidných žien. Štúdie s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu. Štúdie s vildagliptínom a metformínom na zvieratách nepriniesli
dôkaz teratogenity, ale preukázali fetotoxické účinky pri dávkach toxických pre samice (pozri časť
5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Eucreas sa nemá používať počas gravidity.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí sa Eucreas nemá používať počas laktácie (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa ako nežiaduci účinok vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s Eucreasom. Preukázala sa však bioekvivalencia Eucreasu so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keď sa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické skúšania s metformínom pridaným k vildagliptínu.
Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície alebo dennou dávkou.
Pri vildagliptíne boli hlásené zriedkavé prípady angioedému s výskytom podobným ako v kontrolných skupinách. Vyšší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom ACE. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito slepých klinických skúšaniach ako prídavnú liečbu k metformínu (Tabuľka 1) a ako monoterapiu (Tabuľka 2), sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté
v Tabuľke 3 vychádzajú z informácií dostupných v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito slepých klinických skúšaniach (N=208)
Poruchy nervového systému
Časté Tremor
Časté Bolesť hlavy Časté Závraty Menej časté Únava
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté Nauzea
V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne s metformínom
nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu denne s metformínom, ani placeba s metformínom.
V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v kombinácii s metformínom (1%), a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom (0,4%). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.
V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a -1,0 kg pri placebe).
Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie
Vildagliptín
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako monoterapiu v dvojito slepých klinických skúšaniach (N=1 855)
Poruchy nervového systému
Časté Závraty
Menej časté Bolesť hlavy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté Zápcha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté Artralgia
Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé Infekcia horných dýchacích ciest
Veľmi zriedkavé Nazofaryngitída
Cievne poruchy
Menej časté Periférny edém
Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniach
monoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3%) ako pri placebe (0,6%) alebo komparátoroch (0,5%).
V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia hlásená u
0,4% (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2% (2 z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.
V kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie trvajúcich až jeden rok incidencia zvýšenia ALT alebo AST > 3x ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) bola 0,3% pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,9% pri
100 mg vildagliptínu denne (podávaných ako jednorazová dávka a v čiastkových dávkach) a 0,3% pri placebe. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.
V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a -1,3 kg pri placebe).
Metformín
Tabuľka 3 Známe nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé Znížená absorpcia vitamínu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedenia
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé Abnormality v testoch funkcie pečene alebo hepatitída**
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé Kožné reakcie ako erytém, pruritus a urtikária
* U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa veľmi zriedkavo pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 s poklesom hladiny v sére. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu, ak sa u pacienta zistí megaloblastická anémia.
** Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít v testoch funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré ustúpili po vysadení metformínu.
Gastrointestinálne nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.
4.9 Predávkovanie
Nie sú k dostupné údaje o predávkovaní Eucreasu.
Vildagliptín
Informácie o predávkovaní vildagliptínu sú obmedzené.
Informácie o pravdepodobných symptómoch predávkovania vildagliptínu sa získali v štúdii tolerability pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní. Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby
vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu. U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho vo dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky symptómy a laboratórne abnormality ustúpili bez
liečby po vysadení skúšaného lieku.
Metformín
Veľké predávkovanie metformínu (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť k laktátovej acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.
Liečba
Najúčinnejšou metódou odstránenia metformínu je hemodialýza. Vildagliptín však nemožno odstrániť hemodialýzou, hoci hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) sa dá odstrániť hemodialýzou. Odporúča sa podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: zatiaľ nepriradený. Eucreas je kombináciou dvoch antidiabetík s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie
glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do triedy
stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformíniumchloridu, ktorý patrí do triedy biguanidov.
Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný
a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.
Pridanie vildagliptínu k liečbe pacientov, u ktorých glykemická kompenzácia nebola dostatočná napriek podávaniu metformínu v monoterapii, spôsobilo po 6 mesiacoch liečby ďalší štatisticky významný priemerný pokles HbA1c v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami bol pri 50 mg vildagliptínu –0,7% a pri 100 mg vildagliptínu –1,1%). Podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol pokles HbA1c ≥ 0,7% oproti východiskovej hodnote, bol štatisticky významne vyšší v oboch skupinách vildagliptínu s metformínom (46% a 60%) oproti skupine metformínu s placebom (20%).
Vildagliptín
Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný inzulínotropný polypeptid).
Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.
Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50-100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek, vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy -β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.
Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo vedie k sekrécii glukagónu, ktorá viac zodpovedá glukóze.
Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.
Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe vildagliptínom nepozoruje.
Metformín
Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.
Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:
- zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
- mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy;
- spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.
Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu a zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4).
U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.
V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientov-rokov) oproti skupine samotnej diéty (43,3 udalostí/1 000 pacientov-rokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientov- rokov), p=0,0034;
- významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientov-rokov, p=0,017;
- významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,021);
- významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,01).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Eucreas
Absorpcia
Bioekvivalencia sa preukázala medzi tromi liekovými silami Eucreasu (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) a voľnou kombináciou tabliet vildagliptínu a metformíniumchloridu
v zodpovedajúcich dávkach.
Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z Eucreasu. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z Eucreasu 50 mg/1000 mg sa znížili pri podaní s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o 26%, AUC o 7% a oddialenie Tmax (2,0 až 4,0 h).
Nasledujúce údaje sa týkajú farmakokinetických vlastností jednotlivých liečiv Eucreasu. Vildagliptín
Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodine. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19%) v porovnaní s podaním nalačno. Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85%.
Distribúcia
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3%) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu v rovnovážnom stave po
intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.
Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69% dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na
ktorý pripadá 57% dávky, po ňom nasleduje produkt hydrolýzy amidu (4% dávky). K hydrolýze
vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4. Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450 a preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.
Eliminácia
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85% dávky vylúčilo do moču a 15%
dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní pripadá 23% dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.
Linearita / nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.
Charakteristika u skupín pacientov
Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI).
Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.
Vek: U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32% a maximálna plazmatická koncentrácia o 18% v porovnaní s mladými zdravými osobami (18-40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.
Poškodenie funkcie pečene: U osôb s ľahkým, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene (A-C podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30%) expozície vildagliptínu.
Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s ľahkým, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) a celkový telesný klírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.
Etnická príslušnosť: Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku vildagliptínu.
Metformín
Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za
2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50-60% u
zdravých osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20-30%.
Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24-48 hodín a všeobecne je nižšia než 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax) neprekročila 4 µg/ml ani pri maximálnych dávkach.
Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40% nižšia, AUC sa zmenšila o 25% a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.
Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Stredný distribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63-276 litrov.
Metabolizmus
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.
Eliminácia
Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poškodenej funkcii obličiek sa znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S kombináciou liečiv Eucreasu sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne s vildagliptínom alebo metformínom.
Vildagliptín
Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku 15 mg/kg
(7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).
Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo u potkanov a myší. Dávka bez účinku bola u potkanov 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe AUC) a u myší
750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).
Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.
Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.
Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu u potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility, reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu. Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila u potkanov a králikov. U potkanov sa pozorovala zvýšená incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre-
a postnatálneho vývoja sa vykonala u potkanov. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou u samíc pri ≥ 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu generácie F1.
Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do 900 mg/kg (približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšená incidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do 1000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a hemangiosarkómov s dávkou bez účinku 100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa, že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, že vildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného
živočíšneho druhu a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.
V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie pri dávkach ≥ 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatologickými abnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach ≥ 20 mg/kg/deň (približne 3- násobok expozície AUC u ľudí pri dávke 100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri
≥ 80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4- týždňového obdobia rekonvalescencie.
Metformín
Neklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Hydroxypropylcelulóza Magnéziumstearát
Filmový obal:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172) Makrogol 4000
Mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale (blistri) na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister hliník/hliník (PA/Al/PVC/Al)
Dostupné v baleniach obsahujúcich 10, 30, 60, 120, 180 alebo 360 filmom obalených tabliet. Balenia obsahujúce 120 (2x60), 180 (3x60) alebo 360 (6x60) filmom obalených tabliet sú spoločné balenia.
Nie všetky veľkosti balenia a liekové sily tabliet musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Eucreas 50 mg/1000 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg vildagliptínu a 1000 mg metformíniumchloridu
(zodpovedá 780 mg metformínu).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Tmavožltá, oválna filmom obalená tableta so skoseným okrajom, s vyrazeným označením „NVR“ na jednej a „FLO“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Eucreas je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu u pacientov, u ktorých nie je možné dosiahnuť dostatočnú glykemickú kompenzáciu maximálnou tolerovanou perorálnou dávkou samotného metformínu alebo ktorí sú už liečení kombináciou vildagliptínu a metformínu v samostatných tabletách.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dospelí
Podľa dávky metformínu, ktorú pacient v súčasnosti užíva, možno liečbu Eucreasom začať tabletami s liekovou silou buď 50 mg/850 mg, alebo 50 mg/1000 mg dvakrát denne, jednou tabletou ráno
a ďalšou večer. Odporúčaná denná dávka je 100 mg vildagliptínu a 2000 mg metformíniumchloridu.
Pacientov, ktorí dostávajú vildagliptín a metformín v samostatných tabletách, možno previesť na
Eucreas, ktorý obsahuje tie isté dávky každej zložky. Dávky vyššie ako 100 mg vildagliptínu sa neodporúčajú.
Nie sú klinické skúsenosti s vildagliptínom a metformínom v trojkombinácii s inými antidiabetikami.
Užívanie Eucreasu spolu s jedlom alebo hneď po ňom môže zmierniť gastrointestinálne symptómy súvisiace s metformínom (pozri tiež časť 5.2).
Ďalšie informácie o osobitných populáciách
Poškodenie funkcie obličiek
Eucreas sa nemá používať u pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Eucreas sa nemá používať u pacientov s poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).
Starší ľudia (≥ 65 rokov)
Keďže sa metformín vylučuje obličkami a starší pacienti majú tendenciu k zníženej funkcii obličiek, u starších pacientov užívajúcich Eucreas sa má pravidelne monitorovať funkcia obličiek (pozri časť 4.4). Eucreas sa neskúšal u pacientov starších ako 75 rokov. Použitie Eucreasu u tejto populácie sa preto neodporúča.
Pediatrická populácia (< 18 rokov)
Eucreas sa neodporúča používať u detí a adolescentov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok
− Diabetická ketoacidóza alebo diabetická prekóma
− Zlyhanie obličiek alebo renálna dysfunkcia definovaná ako klírens kreatinínu < 60 ml/min
(pozri časť 4.4)
− Akútne stavy, ktoré môžu viesť k zmene funkcie obličiek, napr.:
− dehydratácia,
− ťažká infekcia,
− šok,
− intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok (pozri časť 4.4).
− Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkanív, napr.:
− zlyhávanie srdca alebo dýchania,
− nedávny infarkt myokardu,
− šok.
− Poškodenie funkcie pečene.
− Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.
− Laktácia (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Eucreas nie je náhrada inzulínu u pacientov, ktorí potrebujú inzulín a nemá sa používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ku ktorej môže dôjsť následkom kumulácie metformínu. Hlásené prípady laktátovej acidózy u pacientov liečených metformínom sa vyskytli prevažne u diabetických pacientov s významným zlyhávaním obličiek.
U pacientov so zhoršenou funkciou pečene môže byť znížený laktátový klírens. Incidenciu laktátovej acidózy je možné a potrebné znížiť aj posúdením iných sprievodných rizikových faktorov, ako je nedostatočne kompenzovaný diabetes, ketóza, dlhšie trvajúce hladovanie, nadmerné požívanie alkoholu, insuficiencia pečene a akýkoľvek stav spojený s hypoxiou (pozri tiež časti 4.3 a 4.5).
Diagnóza laktátovej acidózy
Laktátovú acidózu charakterizuje acidotické dyspnoe, bolesť brucha a hypotermia s následnou kómou. Diagnostické laboratórne nálezy sú znížená hodnota pH krvi, hladina laktátu v plazme nad 5 mmol/l a zvýšenie aniónovej medzery a pomeru laktát/pyruvát. Pri podozrení na metabolickú acidózu sa má podávanie lieku prerušiť a pacienta je potrebné okamžite hospitalizovať (pozri časť 4.9).
Poškodenie funkcie obličiek
Keďže sa metformín vylučuje obličkami, je potrebné pravidelne monitorovať koncentráciu kreatinínu v sére:
- najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
- najmenej 2- až 4-krát ročne u pacientov s hladinou kreatinínu v sére na hornej hranici normálneho rozmedzia a u starších pacientov.
Zhoršená funkcia obličiek u starších pacientov býva častá a asymptomatická. Mimoriadna opatrnosť je potrebná v situáciách, keď môže nastať zhoršenie funkcie obličiek, napr. na začiatku antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby alebo pri začatí liečby NSAID.
Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s poškodením funkcie pečene sa nemajú liečiť Eucreasom (pozri časť 4.3).
Monitorovanie pečeňových enzýmov
V kontrolovaných klinických skúšaniach sa pozorovala malá číselná nerovnováha hlásení o spravidla asymptomatickom zvýšení aminotransferáz u pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne (pozri
časť 4.8). Preto sa v súlade rutinnou klinickou praxou odporúča vykonať testy funkcie pečene pred
začatím liečby Eucreasom, aby sa stanovila východisková hodnota pacienta, a neskôr v pravidelných intervaloch. Pacientov, u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, je na potvrdenie nálezu potrebné monitorovať ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté testy funkcie pečene až do návratu abnormality/abnormalít na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) alebo alanínaminotransferázy (ALT) na 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu Eucreasom.
Srdcové zlyhávanie
Skúsenosti s liečbou vildagliptínom u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním funkčnej triedy I-II podľa New York Heart Association (NYHA) sú obmedzené, preto sa má vildagliptín u týchto pacientov používať opatrne. Nie sú skúsenosti s použitím vildagliptínu v klinických skúšaniach s pacientmi s funkčnou triedou III-IV podľa NYHA, preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča.
Metformín je kontraindikovaný u pacientov so zlyhávaním srdca, preto je Eucreas kontraindikovaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 4.3).
Ochorenia kože
Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali pri vildagliptíne na končatinách opíc
v neklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií nepozorovala v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami boli obmedzené. Preto sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože, ako je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.
Chirurgický zákrok
Keďže Eucreas obsahuje metformín, liečba sa má prerušiť 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom v celkovej anestézii a zvyčajne sa nemá obnoviť skôr ako 48 hodín po zákroku.
Podanie jódovanej kontrastnej látky
Intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže zapríčiniť zlyhanie obličiek. Vzhľadom na liečivo metformín sa Eucreas má vysadiť pred alebo v čase vyšetrenia a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako po 48 hodinách a až po tom, keď opätovné vyhodnotenie potvrdí normálnu funkciu obličiek (pozri časť 4.5).
4.5 Liekové a iné interakcie
Formálne štúdie interakcií s Eucreasom sa nevykonali. Nasledujúce údaje zhŕňajú dostupné informácie o jednotlivých liečivách.
Vildagliptín
Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmov cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.
Výsledky klinických skúšaní vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie u cieľovej populácie.
Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9) po súčasnom podaní s vildagliptínom neukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.
Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a
simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.
Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu oslabiť
niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík.
Metformín
Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú
Liečivo metformín v Eucrease spôsobuje zvýšené riziko vzniku laktátovej acidózy pri akútnej intoxikácii alkoholom (najmä pri hladovaní, podvýžive alebo insuficiencii pečene) (pozri časť 4.4). Je
potrebné vyhýbať sa požívaniu alkoholu a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol.
Pri katiónových liečivách, ktoré sú eliminované obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín), môže dochádzať k interakcii s metformínom spôsobenej kompetíciou o spoločné obličkové tubulárne transportné systémy a tým k spomaleniu eliminácie metformínu, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy. Štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát denne zvyšoval systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50%. Preto je potrebné zvážiť starostlivé monitorovanie glykemickej kompenzácie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny liečby diabetu, keď sa súčasne podávajú katiónové lieky, ktoré sa eliminujú obličkovou tubulárnou sekréciou (pozri časť 4.4).
Intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok môže viesť k zlyhaniu obličiek, čo môže mať za následok akumuláciu metformínu s rizikom vzniku laktátovej acidózy. Metformín sa má vysadiť pred alebo v čase vyšetrenia a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako po 48 hodinách a až po tom, keď opätovné vyhodnotenie potvrdí normálnu funkciu obličiek.
Kombinácie, pri ktorých sa vyžadujú bezpečnostné opatrenia
Glukokortikoidy, beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je
o tom potrebné informovať a častejšie uňho monitorovať hladinu glukózy v krvi, zvlášť na začiatku liečby. Ak je to potrebné, dávkovanie Eucreasu možno upraviť počas súbežnej liečby a pri jej skončení.
Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to potrebné, dávkovanie antidiabetika sa má upraviť počas a pri skončení liečby iným liekom.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Eucreasu u gravidných žien. Štúdie s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu. Štúdie s vildagliptínom a metformínom na zvieratách nepriniesli
dôkaz teratogenity, ale preukázali fetotoxické účinky pri dávkach toxických pre samice (pozri časť
5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Eucreas sa nemá používať počas gravidity.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí sa Eucreas nemá používať počas laktácie (pozri časť 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa ako nežiaduci účinok vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s Eucreasom. Preukázala sa však bioekvivalencia Eucreasu so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keď sa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické skúšania s metformínom pridaným k vildagliptínu.
Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície alebo dennou dávkou.
Pri vildagliptíne boli hlásené zriedkavé prípady angioedému s výskytom podobným ako v kontrolných skupinách. Vyšší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom ACE. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito slepých klinických skúšaniach ako prídavnú liečbu k metformínu (Tabuľka 1) a ako monoterapiu (Tabuľka 2), sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté
v Tabuľke 3 vychádzajú z informácií dostupných v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito slepých klinických skúšaniach (N=208)
Poruchy nervového systému
Časté Tremor'
Časté Bolesť hlavy Časté Závraty Menej časté Únava
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté Nauzea
V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne s metformínom
nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu denne s metformínom, ani placeba s metformínom.
V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v kombinácii s metformínom (1%), a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom (0,4%). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.
V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a -1,0 kg pri placebe).
Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie
Vildagliptín
Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako monoterapiu v dvojito slepých klinických skúšaniach (N=1 855)
Poruchy nervového systému
Časté Závraty
Menej časté Bolesť hlavy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté Zápcha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté Artralgia
Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé Infekcia horných dýchacích ciest
Veľmi zriedkavé Nazofaryngitída
Cievne poruchy
Menej časté Periférny edém
Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniach
monoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3%) ako pri placebe (0,6%) alebo komparátoroch (0,5%).
V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia hlásená u
0,4% (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2% (2 z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.
V kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie trvajúcich až jeden rok incidencia zvýšenia ALT alebo AST > 3x ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) bola 0,3% pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,9% pri
100 mg vildagliptínu denne (podávaných ako jednorazová dávka a v čiastkových dávkach) a 0,3% pri placebe. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.
V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a -1,3 kg pri placebe).
Metformín
Tabuľka 3 Známe nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé Znížená absorpcia vitamínu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedenia
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé Abnormality v testoch funkcie pečene alebo hepatitída**
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé Kožné reakcie ako erytém, pruritus a urtikária
* U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa veľmi zriedkavo pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 s poklesom hladiny v sére. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu, ak sa u pacienta zistí megaloblastická anémia.
** Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít v testoch funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré ustúpili po vysadení metformínu.
Gastrointestinálne nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.
4.9 Predávkovanie
Nie sú k dostupné údaje o predávkovaní Eucreasu.
Vildagliptín
Informácie o predávkovaní vildagliptínu sú obmedzené.
Informácie o pravdepodobných symptómoch predávkovania vildagliptínu sa získali v štúdii tolerability pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní. Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby
vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu. U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho vo dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky symptómy a laboratórne abnormality ustúpili bez
liečby po vysadení skúšaného lieku.
Metformín
Veľké predávkovanie metformínu (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť k laktátovej acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.
Liečba
Najúčinnejšou metódou odstránenia metformínu je hemodialýza. Vildagliptín však nemožno odstrániť hemodialýzou, hoci hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) sa dá odstrániť hemodialýzou. Odporúča sa podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: zatiaľ nepriradený. Eucreas je kombináciou dvoch antidiabetík s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie
glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do triedy
stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformíniumchloridu, ktorý patrí do triedy biguanidov.
Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný
a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.
Pridanie vildagliptínu k liečbe pacientov, u ktorých glykemická kompenzácia nebola dostatočná napriek podávaniu metformínu v monoterapii, spôsobilo po 6 mesiacoch liečby ďalší štatisticky významný priemerný pokles HbA1c v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami bol pri 50 mg vildagliptínu –0,7% a pri 100 mg vildagliptínu –1,1%). Podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol pokles HbA1c ≥ 0,7% oproti východiskovej hodnote, bol štatisticky významne vyšší v oboch skupinách vildagliptínu s metformínom (46% a 60%) oproti skupine metformínu s placebom (20%).
Vildagliptín
Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný inzulínotropný polypeptid).
Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.
Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50-100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek, vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy -β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.
Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo vedie k sekrécii glukagónu, ktorá viac zodpovedá glukóze.
Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.
Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe vildagliptínom nepozoruje.
Metformín
Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.
Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:
- zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
- mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy;
- spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.
Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu a zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4).
U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.
V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientov-rokov) oproti skupine samotnej diéty (43,3 udalostí/1 000 pacientov-rokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientov- rokov), p=0,0034;
- významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientov-rokov, p=0,017;
- významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,021);
- významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,01).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Eucreas
Absorpcia
Bioekvivalencia sa preukázala medzi tromi liekovými silami Eucreasu (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) a voľnou kombináciou tabliet vildagliptínu a metformíniumchloridu
v zodpovedajúcich dávkach.
Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z Eucreasu. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z Eucreasu 50 mg/1000 mg sa znížili pri podaní s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o 26%, AUC o 7% a oddialenie Tmax (2,0 až 4,0 h).
Nasledujúce údaje sa týkajú farmakokinetických vlastností jednotlivých liečiv Eucreasu. Vildagliptín
Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodine. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19%) v porovnaní s podaním nalačno. Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85%.
Distribúcia
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3%) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu v rovnovážnom stave po
intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.
Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69% dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na
ktorý pripadá 57% dávky, po ňom nasleduje produkt hydrolýzy amidu (4% dávky). K hydrolýze
vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4. Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450 a preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.
Eliminácia
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85% dávky vylúčilo do moču a 15%
dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní pripadá 23% dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.
Linearita / nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.
Charakteristika u skupín pacientov
Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI).
Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.
Vek: U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32% a maximálna plazmatická koncentrácia o 18% v porovnaní s mladými zdravými osobami (18-40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.
Poškodenie funkcie pečene: U osôb s ľahkým, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie pečene (A-C podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30%) expozície vildagliptínu.
Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s ľahkým, stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením funkcie obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) a celkový telesný klírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.
Etnická príslušnosť: Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku vildagliptínu.
Metformín
Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za
2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50-60% u
zdravých osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20-30%.
Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24-48 hodín a všeobecne je nižšia než 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax) neprekročila 4 µg/ml ani pri maximálnych dávkach.
Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40% nižšia, AUC sa zmenšila o 25% a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je známy.
Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Stredný distribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63-276 litrov.
Metabolizmus
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.
Eliminácia
Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poškodenej funkcii obličiek sa znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
S kombináciou liečiv Eucreasu sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne s vildagliptínom alebo metformínom.
Vildagliptín
Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku 15 mg/kg
(7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).
Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo u potkanov a myší. Dávka bez účinku bola u potkanov 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe AUC) a u myší
750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).
Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.
Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.
Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu u potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility, reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu. Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila u potkanov a králikov. U potkanov sa pozorovala zvýšená incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre-
a postnatálneho vývoja sa vykonala u potkanov. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou u samíc pri ≥ 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu generácie F1.
Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do 900 mg/kg (približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšená incidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do 1000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a hemangiosarkómov s dávkou bez účinku 100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa, že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, že vildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného
živočíšneho druhu a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.
V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie pri dávkach ≥ 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatologickými abnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach ≥ 20 mg/kg/deň (približne 3- násobok expozície AUC u ľudí pri dávke 100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri
≥ 80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4- týždňového obdobia rekonvalescencie.
Metformín
Neklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Hydroxypropylcelulóza Magnéziumstearát
Filmový obal:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172) Makrogol 4000
Mastenec
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale (blistri) na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister hliník/hliník (PA/Al/PVC/Al)
Dostupné v baleniach obsahujúcich 10, 30, 60, 120, 180 alebo 360 filmom obalených tabliet. Balenia obsahujúce 120 (2x60), 180 (3x60) alebo 360 (6x60) filmom obalených tabliet sú spoločné balenia.
Nie všetky veľkosti balenia a liekové sily tabliet musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE