e odporučiť, ak sa počas obdobia bez liečby znovu objavia
výrazné príznaky a známky deficitu estrogénov.

Gél sa aplikuje na plochu, ktorej veľkosť zodpovedá približne dvojnásobku plochy dlane. Pacientka si gél nanáša sama na čistú, suchú a neporušenú kožu brucha, stehien, horných končatín alebo ramien podľa možnosti ráno alebo večer po kúpaní. Gél sa nesmie nanášať na kožu prsníkov ani na sliznice. Gél sa nesmie dostať do očí. Gél nie je potrebné vmasírovať do kože, avšak odporúča sa počkať dve minúty pred oblečením.
Gél nezanecháva na oblečení škvrny. Po každej aplikácii je potrebné si opláchnuť ruky.
Vynechanie dávky môže zvýšiť pravdepodobnosť prienikového krvácania a špinenia.


4.3 Kontraindikácie

- Potvrdený karcinóm prsníka v súčasnosti, minulosti alebo podozrenie na karcinóm prsníka.
- Potvrdené alebo suspektné malígne nádory závislé od estrogénov (napr. karcinóm endometria).
- Nediagnostikované krvácanie z genitálu.
- Neliečená hyperplázia endometria.
- Idiopatická venózna tromboembolická príhoda (hlboká flebotrombóza, pľúcna embólia) v minulosti
alebo v súčasnosti.
- Tromboembolické ochorenie postihujúce tepny (napr. angína pectoris, infarkt myokardu)
v súčasnosti alebo v nedávnej minulosti.
- Akútne ochorenie pečene alebo anamnéza tohto ochorenia, keď sa výsledky funkčných vyšetrení
pečene nevracajú do normálneho rozmedzia.
- Známa precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok
- Porfýria.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba postmenopauzálnych príznakov pomocou hormonálnej substitučnej liečby (HSL) sa začína iba v prípadoch, ak tieto príznaky nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch je potrebné pozorne zvážiť riziká a prínos liečby najmenej raz do roka, pričom v HSL je možné pokračovať len vtedy, ak jej prínos prevažuje nad rizikom.

Lekárske vyšetrenie/ kontroly
Pred začatím alebo obnovením podávania HSL je potrebné odobrať úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Na základe týchto údajov, kontraindikácií a osobitných upozornení sa potom vykoná lekárske vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov). Počas liečby sa odporúčajú pravidelné lekárska kontroly, ktorých frekvencia a charakter sa individuálne prispôsobuje pacientkam.
Ženy je potrebné poučiť o tom, aké zmeny na prsníkoch musia oznámiť svojmu lekárovi alebo sestre (pozri časť „Karcinóm prsníka“ v ďalšom texte). Vyšetrenia, vrátane mamografie, sa musia vykonávať v súlade s prijatými skríningovými postupmi, s individuálnou modifikáciou podľa klinických potrieb.

Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad
Pacientky, ktoré majú v súčasnosti alebo v minulosti ktorékoľvek z nasledujúcich ochorení alebo stavov resp. u ktorých sa tieto ochorenia alebo stavy zhoršili počas tehotenstva alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, musia byť pozorne sledované. Je potrebné vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu znovu objaviť, prípadne sa môžu zhoršiť počas liečby liekom Estrevagel. Jedná sa najmä o tieto ochorenia a stavy:
- leiomyóm (fibrómy maternice) alebo endometrióza
- anamnéza alebo rizikové faktory pre vznik tromboembolických porúch (pozri ďalší text)
- rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. prvostupňová dedičnosť karcinómu prsníka
- hypertenzia
- ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
- diabetes mellitus s vaskulárnymi komplikáciami alebo bez komplikácií
- cholelitiáza
- migréna alebo silné bolesti hlavy
- systémový lupus erythematosus
- anamnéza hyperplázie endometria (pozri ďalší text),
- epilepsia
- astma
- otoskleróza.

Dôvody pre okamžité ukončenie liečby

Liečba sa musí ukončiť pri výskyte kontraindikácie alebo v nasledovných situáciách:

- žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene
- významné zvýšenie krvného tlaku
- nový vznik bolestí hlavy migrenózneho typu
- tehotenstvo.

Hyperplázia endometria

- Riziko hyperplázie a karcinómu endometria sa zvyšuje pri dlhodobom podávaní estrogénov
v monoterapii (pozri časť 4.8. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používan). Toto riziko významne
znižuje pridanie gestagénu
aspoň na 12 dní cyklu u žien, ktoré sa nepodrobili hysterektómii.
- Počas prvých mesiacov liečby sa môže vyskytnúť prienikové krvácanie a špinenie. Ak dôjde
k prienikovému krvácaniu alebo špineniu až po určitom čase resp. ak tieto stavy pretrvávajú aj po
ukončení liečby, je potrebné pátrať po ich príčine vrátane eventuálneho vyšetrenia biopsie endometria
kvôli vylúčeniu malígneho nádoru endometria.
- Podávanie estrogénov v monoterapii môže viesť k premalígnej alebo malígnej premene zvyšných
oblastí endometria. Z toho dôvodu je potrebné zvážiť pridanie gestagénov k estrogénovej substitučnej
liečbe u žien, ktoré sa podrobili hysterektómii kvôli endometrióze a u ktorých pretrváva zvyšková
endometrióza.

Karcinóm prsníka

- V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii (Women’s Health Initiative, WHI)
a v epidemiologických štúdiách vrátane štúdie Million Women Study (MWS) sa zistilo vyššie riziko
karcinómu prsníku u žien užívajúcich estrogény, kombináciu estrogén a gestagén alebo tibolón v rámci
HSL počas niekoľkých rokov (pozri časť 4.8. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používan). Pri
všetkých formách HSL sa pozoruje vyššie riziko v priebehu niekoľkých rokov jej užívania, pričom toto
riziko sa zvyšuje úmerne s dĺžkou užívania, avšak vracia sa na východiskovú hodnotu v priebehu
niekoľkých (najviac 5) rokov od ukončenia liečby.
- V štúdii MWS sa pozorovalo vyššie relatívne riziko karcinómu prsníka pri užívaní konjugovaných
konských estrogénov (CEE) alebo estradiolu E₂, ak sa k liečbe pridal gestagén v rámci sekvenčnej
alebo kontinuálnej liečby bez ohľadu na druh použitého gestagénu. Medzi rôznymi spôsobmi podania
sa nepozoroval žiadny rozdiel rizika.
- V štúdii WHI bola kontinuálna liečba kombinovaným liekom s obsahom konského estrogénu
a medroxyprogesterón acetátu (CEE + MPA) sprevádzaná výskytom karcinómov prsníka, ktoré boli
mierne väčšie a častejšie metastazovali do regionálnych lymfatických uzlín ako u pacientok
dostávajúcich placebo.
- HSL, najmä kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom, zvyšuje denzitu mamografických
snímkov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Venózny tromboembolizmus

- HSL je spojená s vyšším relatívnym rizikom vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. V jednej randomizovanej kontrolovanej štúdii a epidemiologických štúdiách sa zistilo dvoj až trojnásobne vyššie riziko u žien používajúcich HSL v porovnaní so ženami, ktoré HSL nepoužívali. U žien, ktoré nepoužívajú HSL, je odhadovaný počet prípadov VTE za päť rokov 3 z 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 8 z 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Odhaduje sa, že u zdravých žien používajúcich 5 rokov HSL pribudne počas tohto päťročného obdobia ďalších 2-6 prípadov VTE (najlepší odhad = 4) na 1 000 žien vo veku 50-59 rokov, a 5-15 prípadov (najlepší odhad = 9) na 1 000 žien vo veku 60-69 rokov. Výskyt VTE je pravdepodobnejší počas prvého roka užívania HSL.
- Medzi všeobecne známe rizikové faktory VTE patrí pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza, ťažká obezita (BMI > 30 kg/m²) a systémový lupus erythematosus. Na súvislosť medzi kŕčovými žilami a rizikom VTE neexistuje jednotný názor.
- Pacientky s anamnézou VTE alebo so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE. HSL môže toto riziko ešte zvýšiť. Aby sa vylúčila trombofilná predispozícia je potrebné preskúmať v osobnej alebo rodinnej anamnéze údaje o tromboembolizme alebo opakovaných spontánnych potratoch. Až do dôkladného vyšetrenia prítomnosti trombofilných faktorov alebo do začatia antikoagulačnej liečby sa HSL považuje u týchto pacientok za kontraindikovanú. U žien, s antikoagulačnou liečbou, musí byť starostlivo zvážený pomer prínosu a rizika HSL.
- Riziko VTE sa môže dočasne zvýšiť pri dlhodobej imobilizácii, väčších úrazoch alebo pri veľkom operačnom zákroku. Ako u všetkých pacientov po operácii je potrebné venovať mimoriadnu pozornosť preventívnym opatreniam, ktoré majú zabrániť vzniku VTE po operácii. Ak sa po elektívnej operácii predpokladá dlhodobá imobilizácia dolných končatín (najmä po brušnej alebo ortopedickej operácii dolných končatín), je potrebné zvážiť dočasné prerušenie HSL 4-6 týždňov pred plánovaným zákrokom. Liečba sa môže obnoviť až po úplnej mobilizácii pacientky.
- Ak sa po začatí HSL objaví VTE, liečbu je potrebné ukončiť. Pacientky je potrebné poučiť o tom, aby sa okamžite obrátili na svojho lekára, ak spozorujú možné príznaky tromboembolizmu (bolestivý opuch dolnej končatiny, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)

Randomizované kontrolované štúdie nepotvrdili kardovaskulárny prospech kontinuálnej kombinovanej liečby konjugovanými estrogénmi a medroxyprogesterón acetátom (MPA). V dvoch rozsiahlych klinických štúdiách (WHI a HERS [Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study]) sa preukázalo možné zvýšenie rizika kardiovaskulárnej morbidity počas prvého roka užívania a žiadny celkový prínos liečby. V randomizovaných kontrolovaných štúdiách sa získali len obmedzené údaje o vplyve iných HSL produktov na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Z toho dôvodu nie je známe, či sa tieto poznatky vzťahujú aj na iné typy HSL liekov.

Cievna mozgová príhoda

Druhotným zistením jednej veľkej randomizovanej klinickej štúdie (WHI) bola skutočnosť, že u zdravých žien liečených kontinuálnou kombináciou konjugovaných estrogénov a MPA stúpa riziko mozgovej mŕtvice ischemického pôvodu. U žien, ktoré nepoužívajú HSL odhadovaný počet prípadov mozgovej mŕtvice za päť rokov je 3 z 1000 žien vo veku 50-59 rokov a 11 z 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Odhaduje sa, že u zdravých žien užívajúcich 5 rokov konjugované estrogény a MPA pribúdajú počast tohto päťročného obdobia ďalšie 0-3 prípady mozgovej mŕtvice (najlepší odhad = 1) na 1 000 žien vo veku 50-59 rokov a 1-9 prípadov (najlepší odhad = 4) na 1 000 žien vo veku 60-69 rokov. Nie je známe, či sa uvedené vyššie riziko vzťahuje aj na iné typy HSL liekov.

Karcinóm vaječníkov

V niektorých epidemiologických štúdiách sa zistilo, že dlhodobé (v dĺžke najmenej 5-10 rokov) užívanie estrogénov v monoterapii u žien po hysterektómii súvisí s vyšším rizikom karcinómu vaječníka. Nie je známe, či dlhodobé používanie kombinovanej HSL súvisí s rovnakým rizikom ako monoterapia estrogénmi.

Iné stavy

- Estrogény môžu spôsobovať retenciu tekutín, preto je potrebné pozorne sledovať pacientky
s poruchou funkcie srdca alebo obličiek. Pacientky v poslednom štádiu zlyhania obličiek musia byť
počas liečby liekom Estreva^® gel pozorne sledované, pretože sa u nich zvyšuje hladina
cirkulujúceho liečiva.
- Pacientky s hypertriglyceridémiou dostávajúce HSL alebo estrogénovú substitučnú liečbu musia byť
pozorne sledované, pretože pri liečbe estrogénmi sa opísali zriedkavé prípady výrazného zvýšenia
hladín triglyceridov, ktoré viedli k pankreatitíde.
- Estrogény zvyšujú hladiny globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu celkovej hladiny
cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy, ktoré sa merajú ako jód viazaný na bielkoviny (PBI), hladín T₄
(merajú sa stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoanalýzou) a T₃ (merajú sa rádioimunoanalýzou).
Vychytávanie T₃ je nižšie, čo odrážajú vyššie hladiny TBG. Hladiny voľného T₄ a T₃ sa nemenia.
Zvýšené môžu byť aj hladiny iných väzbových bielkovín v plazme, napr. globulínu viažuceho kortikoidy
(CBG), globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k vyšším hladinám cirkulujúcich
kortikoidov resp. pohlavných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sa
nemenia. Aj hladiny iných plazmatických bielkovín môžu byť vyššie (substrát angiotenzín/ renínu, alfa-
1-antitrypsín, ceruloplazmín).

Nebolo presvedčivo dokázané, či dochádza k zlepšeniu kognitívnych funkcií. V štúdii WHI sa získali určité údaje o vyššom riziku demencie u žien, ktoré začali s kontinuálnou kombinovanou liečbou zahŕňajúcou CEE a MPA po 65. roku života. Nie je známe, či sa tieto poznatky vzťahujú aj na mladšie postmenopauzálne ženy alebo na iné HSL liečivá.


4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov môže byť zvýšený súbežným užívaním liečiv, ktoré indukujú enzýmy zodpovedné za metabolizmus liečiv, najmä enzýmy cytochrómu P450. Medzi tieto liečivá patria antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antimikrobiálne látky (rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).

Ritonavir a nelfinavir, ktoré sú známe ako silné inhibítory, pri súčasnom podávaní so steroidnými hormónmi vykazujú naopak indukčné pôsobenie.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov.

Pri transdermálnom podaní nedochádza k efektu prvého prechodu pečeňou (first-pass), a preto transdermálne podané estrogény a gestagény sú menej ovplyvnené enzýmovými induktormi než perorálne užívané hormóny.

Zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov sa môže klinicky prejaviť nižšou účinnosťou a zmenami profilu krvácania z maternice.


4.6  Gravidita a laktácia

Gravidita

Liek Estrevagel nie je indikovaný počas gravidity. Ak počas užívania lieku Estreva gel dôjde k otehotneniu, liečba sa musí ihneď ukončiť.
Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií, v ktorých sa skúmala náhodná expozícia plodu voči estrogénom, nepreukázali žiadne teratogénne ani fetotoxické účinky.

Dojčenie

Liek Estrevagel nie je indikovaný pri lakácii.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Estreva gel nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.


4.8  Nežiaduce účinky

Počas klinických štúdií III. fázy sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky, ktorých výskyt bol vo všetkých prípadoch nižší ako 10%. Tieto nežiaduce účinky sa pozorovali v štúdiách skúmajúcich estrogénovú substitučnú liečbu.

Systém, orgán	Časté nežiaduce účinky (> 1/100, < 1/10)	Menej časté nežiaduce účinky (> 1/1 000 , < 1/100)
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov	Špinenie, krvácanie z maternice, mastodýnia	Benígne nádory prsníka, leukorea
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť, nafúknutie brucha	Vracanie
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesti kĺbov
Cievne poruchy	-	Hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Pocit ťažoby v dolných končatinách	Zvýšenie telesnej hmotnosti, periférne opuchy, únava'
Poruchy kože a podkožného tkaniva	-	Svrbenie kože

 

Karcinóm prsníka

Z výsledkov veľkého počtu epidemiologických štúdií a z jednej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie (WHI) vyplýva, že celkové riziko karcinómu prsníka u žien, ktoré užívajú alebo v nedávnej minulosti užívali HSL sa zvyšuje so stúpajúcou dĺžkou trvania HSL.
 
Pri monoterapii estrogénmi sa zistili podobné odhady relatívneho rizika (RR) vyplývajúce z opakovanej analýzy pôvodných údajov získaných v 51 epidemiologických štúdiách (v ktorých viac ako 80% prípadov HSL pripadalo na estrogénovú substitučnú liečbu) a v epidemiologickej štúdii (MWS) (1,35 [95% interval spoľahlivosti: 1,21-1,49] vs. 1,30 [95% interval spoľahlivosti: 1,21-1,40]).
Pri kombinovanej HSL zahŕňajúcej estrogén a gestagén sa v niektorých epidemiologických štúdiách opísalo celkovo vyššie riziko karcinómu prsníka ako pri monoterapii estrogénmi.

V štúdii MWS sa zistilo, že v porovnaní s pacientkami, ktoré nikdy neužívali HSL, bolo užívanie rôznych druhov kombinovanej HSL zahŕňajúcej estrogény a gestagény spojené s vyšším rizikom karcinómu prsníka (RR = 2,0, % 95% interval spoľahlivosti: 1,88-2,12) ako užívanie estrogénov v monoterapii (RR = 1,30; 95% interval spoľahlivosti: 1,21-1,40) alebo užívanie tibolónu (RR = 1,45; 95% interval spoľahlivosti: 1,25-1,68).

V štúdii WHI sa riziko u všetkých žien po 5,6 roka užívania kombinovanej HSL (CEE + MPA) odhadlo na 1,24 (95% interval spoľahlivosti: 1,01-1,54) v porovnaní s placebom.

Absolútne riziká vypočítané na základe údajov získaných v štúdiách MWS a WHI sú uvedené nižšie:
Na základe údajov o priemernom výskyte karcinómu prsníka v rozvinutých krajinách sa v štúdii MWS odhadlo, že:
- U žien vo veku 50-64 rokov neužívajúcich HSL je predpokladaný počet diagnostikovaných prípadov karcinómu prsníka 32 z 1000 žien;
- na 1 000 žien užívajúcich HSL v súčasnosti alebo minulosti, sa toto číslo zvýši:
◊ u žien užívajúcich len estrogénovú substitučnú liečbu:
Ÿ medzi 0-3 (najlepší odhad = 1,5) pri 5 ročnom užívaní
Ÿ medzi 3-7 (najlepší odhad = 5) pri 10 ročnom užívaní
◊ u žien užívajúcich kombinovanú (estrogén + gestagén) hormonálnu substitučnú liečbu:
Ÿ medzi 5-7 (najlepší odhad = 6) pri 5 ročnom užívaní
Ÿ medzi 18-20 (najlepší odhad = 19) pri 10 ročnom užívaní

V štúdii WHI sa odhadlo, že po 5,6-ročnom sledovaní žien vo veku 50-79 rokov pribudne ďalších 8 prípadov invazívneho karcinómu prsníkov na 1 0000 žien/rokv v dôsledku kombinovanej HSL (CEE + MPA).
Na základe výpočtov tejto štúdie sa predpokladá, že:
- na 1 000 žien zo skupiny placeba
Ÿ pripadne približne 16 prípadov invazívneho karcinómu prsníka, ktorý bude diagnostikovaný
v priebehu 5 rokov
- na 1 000 žien užívajúcich kombinovanú HSL (CEE + MPA) pripadne ďalších:
Ÿ 0-9 prípadov invazívneho karcinómu prsníka (najlepší odhad = 4) počas 5-ročného užívania

Počet ďalších prípadov karcinómu prsníka u žien užívajúcich HSL je podobný v skupine žien, ktoré začnú užívať HSL bez ohľadu na svoj vek (45-65 rokov) (pozri odsek 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Karcinóm endometria

U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie a karcinómu endometria zvyšuje úmerne s dĺžkou užívania estrogénov v monoterapii. Z údajov získaných v epidemiologických štúdiách vyplýva, že najnižšie predpokladané riziko majú ženy neužívajúce HSL, u ktorých sa predpokladá výskyt karcinómu endometria vo veku 50-65 rokov u 5 z 1 000. V závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénov sa predpokladané riziko karcinómu endometria u žien užívajúcich estrogény v monoterapii zvyšuje 2-12-násobne v porovnaní so ženami nedostávajúcimi HSL. Pridanie gestagénu k monoterapii estrogénmi výrazne znižuje toto vyššie riziko.

V súvislosti s kombinovanou liečbou estrogénom a gestagénom sa opísali aj ďalšie nežiaduce účinky:
- estrogén-dependentné benígne a malígne nádory (napr. karcinóm endometria);
 - venózny tromboembolizmus, t.j. trombóza hlbokého žilového systému dolných končatín alebo panvových žíl a pľúcna embólia, sú častejšie u žien užívajúcich HSL ako u žien, ktoré túto liečbu nedostávajú; ďalšie informácie sú uvedené v časti 4.3. Kontraindikácie a 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.
- infarkt myokardu a náhla cievna mozgová príhoda,
- ochorenie žlčníka,
- poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum,
vaskulárna purpura,
- pravdepodobná demencia (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní).


4.9 Predávkovanie

Medzi bežné príznaky a známky predávkovania patrí citlivosť prsníkov, zväčšenie brucha a malej panvy, úzkosť a predráždenosť (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: prirodzené a semisyntetické estrogény samotné
ATC kód: G03CA03
Prirodzený estrogén podávaný transdermálne.
Liečivo, syntetický 17ß-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym humánnym 17ß-estradiolom. Používa sa ako náhrada nedostatočnej tvorby estrogénov u postmenopauzálnych žien, u ktorých zmierňuje príznaky a známky postmenopauzy.

Informácie získané vzklinickej štúdii:
Estreva gel rýchlo zmierňuje návaly tepla už počas prvých týždňov liečby.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vo farmakokinetickej štúdii viedla jednorazová lokálna aplikácia lieku Estreva gel v dávke 1,5 g (t.j. 1,5 mg) na plochu 400 cm² kože brucha k progresívnemu zvyšovaniu hladiny estradiolu v krvi s maximálnou hladinou 40 pg/ml. Po opakovanej aplikácii rovnakej dávky na rovnaké miesto a plochu sa rovnovážny stav dosiahne o 4 dni. Priemerná hladina dosiahnutá 24 hodín po poslednej aplikácii je približne 40 pg/ml. Priemerná maximálna hladina dosiahnutá na 22. deň je 70 pg/ml.
Opakované podávanie lieku Estreva gel v dávke 3 g vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou, ktorá zodpovedá podaniu lieku Estreva gel v dávke 1,5 g.
Biologická dostupnosť perkutánneho estradiolu závisí od veľkosti aplikačnej plochy a od každej pacientky. Z toho dôvodu je potrebné individuálne upraviť dávkovanie v závislosti od klinickej symptomatológie.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách sa preukázali očakávané estrogénne účinky estradiolu. Žiadne iné dôležité predklinické údaje nie sú známe.


6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Etanol 96%, čistená voda, propylénglykol, dietylénglykolmonoetyléter (Transcutol), karbomér (Carbopol 1382), trolamín, dihydrát edetanu disodného.


6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.


6.3 Čas použiteľnosti

3 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh a veľkosť balenia

Nádobka z HDPE obsahujúca 50 g gélu s mechanickým dávkovačom.
Balenie obsahuje jednu nádobku s obsahom 50 g gélu.
Pri každom stlačení dávkovača sa uvoľní 0,5 g gélu, čo zodpovedá 0,5 mg estradiolu.


6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Po otvorení novej nádobky je potrebné niekoľkokrát stlačiť mechanický dávkovač. Prvá dávka nemusí byť presná, a preto sa nesmie aplikovať na kožu.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Laboratoire THERAMEX
6, avenue Albert II
BP 59
Monako


8. Registračné číslo

56/0399/00-S


9. Dátum registrácie

15.12.2000


10. Dátum REVÍZIE textu

Máj 2008