ESLIBON 200 MG TABLETY tbl 28x200 mg (blis.PVC/Al-transparent.)

gickú dostupnosť tabliet a suspenzie, pri
prechode z jednej liekovej formy na druhú sa má postupovať opatrne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné deriváty karboxamidu (napr. karbamazepín, oxkarbazepín) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky

U pacientov s rôznymi indikáciami, ktorí sa liečili antiepileptikami, boli hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptickými liekmi poukázala na malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri použití eslikarbazepíniumacetátu. Preto je vhodné sledovať pacientov, či sa u nich nevyskytujú príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pričom sa musí posúdiť vhodná liečba. Ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok a správania, pacienti (a ich ošetrujúci personál) majú byť upovedomení, aby vyhľadali lekársku pomoc.

Poruchy nervového systému

Použitie eslikarbazepíniumacetátu môže byť spojené s niektorými nežiaducimi účinkami na centrálny nervový systém, ako napríklad závrat a ospanlivosť, ktoré môžu zvyšovať výskyt náhodných poranení.

Iné upozornenia a opatrenia

Odporúča sa vysadiť liečbu Eslibonom postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie epileptických záchvatov.

Kožné reakcie

Počas klinických skúšaní sa vyskytli kožné vyrážky u 1,2 % z celkového počtu pacientov s epilepsiou,
ktorí boli liečení Eslibonom. Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky precitlivenosti, musí sa
liečba eslikarbazepíniumacetátom ukončiť.

Alela HLA-B* 1502 - u thajskej, čínskej (Han) a iných ázijských populácií

Bolo preukázané, že HLA-B* 1502 u osôb thajského a čínskeho (Han) pôvodu úzko súvisí s rizikom výskytu závažných kožných reakcií pri liečbe karbamazepínom známych ako Stevens-Johnsonov syndróm (SJS). Chemická štruktúra eslikarbazepíniumacetátu je podobná štruktúre karbamazepínu a je možné, že pacienti, ktorí sú HLA-B*1502-pozitívni, môžu byť po liečbe eslikarbazepíniumacetátom tiež vystavení riziku SJS. Prevalencia nosičov HLA-B*1502 je u čínskej populácie Han a u thajskej populácie okolo 10 %. Z tohto dôvodu vždy, ak to je možné, je nutné podrobiť tieto osoby ešte pred začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými liečivami skríningu na výskyt tejto alely. U pacientov tohto etnického pôvodu, u ktorých je test na alelu HLA-B*1502 pozitívny, treba zvážiť, či použitie eslikarbazepíniumacetátu prinesie väčší úžitok ako riziká.
Vzhľadom na prevalenciu tejto alely u iných ázijských populácií (napr. u Filipíncov a Malajzijčanov je to vyše 15 %) je nutné zvážiť genetické testovanie rizikovej populácie na prítomnosť HLA-B*1502.

Alela HLA-A*3101- u populácie európskeho pôvodu a u japonskej populácie

Existujú niektoré údaje, ktoré poukazujú na možnosť, že HLA-A*3101 je spojená so zvýšeným rizikom karbamazepínom vyvolaného nežiaduceho kožného účinku vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej vyrážky s eozinofíliou (z angl. drug rash with eosinophilia DRESS) alebo menej závažnej akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP) a makulopapulárnej vyrážky u ľudí európskeho pôvodu a u Japoncov.
Výskyt alely HLA-A*3101 ďalekosiahlo variuje medzi etnickými populáciami. Alela HLA-A*3101 má v európskej populácii prevalenciu 2-5 % a v japonskej populácii okolo 10 %. Prítomnosť alely HLA-A*3101 môže zvýšiť riziko karbamazepínom vyvolaných kožných reakcií (väčšinou menej závažných) u počínajúc 5 % všeobecnej populácie až po 26 % subjektov európskeho pôvodu, kým jej absencia môže toto riziko zredukovať z 5,0 % na 3,8 %.
Nie je dostatok údajov, ktoré by podporili odporúčanie skríningu na HLA-A*3101 pred začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými zlúčeninami.
Ak sa u pacientov s európskymi predkami alebo japonského pôvodu zistí pozitívny výsledok testu na alelu HLA-A*3101, je nutné zvážiť, či použitie karbamazepínu alebo chemicky príbuzných zlúčenín prinesie väčší úžitok ako riziká.

Hyponatriémia

U 1,5 % pacientov liečených eslikarbazepíniumacetátom bola ako nežiaduci účinok hlásená hyponatriémia. Hyponatriémia je vo väčšine prípadov asymptomatická, môžu ju však sprevádzať klinické príznaky, ako je zhoršenie záchvatov, zmätenosť, oslabenie vedomia. Frekvencia hyponatriémie sa zvyšovala so zvyšovaním dávky eslikarbazepíniumacetátu. U pacientov s ochorením obličiek vedúcim k hyponatriémii už pred liečbou alebo u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré samotné môžu spôsobovať hyponatriémiu (napr. diuretiká, dezmopresín, karbamazepín) sa musia vyšetriť na hladiny sodíka v sére pred a počas terapie eslikarbazepíniumacetátom. Hladiny sodíka v sére je takisto potrebné určovať pri výskyte klinických príznakov hyponatriémie. Okrem toho treba hladiny sodíka stanovovať aj pri bežných laboratórnych vyšetreniach. Ak sa rozvinie klinicky závažná hyponatriémia, musí sa ukončiť užívanie eslikarbazepíniumacetátu.

Interval PR

V klinických skúšaniach s eslikarbazepíniumacetátom boli pozorované predĺženia intervalu PR. Opatrnosť je potrebná u pacientov s rôznymi zdravotnými stavmi (napr. nízke hladiny tyroxínu, abnormality prenosu nervových impulzov cez srdce) alebo pri súbežnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že súvisia s predĺžením PR.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať liek opatrne a jeho dávka sa musí upraviť podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). U pacientov s CLCR < 30 ml/min sa užívanie neodporúča s ohľadom na nedostatočné údaje.

Porucha funkcie pečene

S ohľadom na obmedzené klinické údaje u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene a chýbajúce farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je pri užívaní eslikarbazepíniumacetátu potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene a užívanie eslikarbazepíniumacetátu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

Eslibon obsahuje sodík:
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eslikarbazepíniumacetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín, ktorý sa eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. In vitro eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a UDP-glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín in vivo preukázal indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín). Preto môže byť potrebné v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepíniumacetátom zvýšiť ich dávkovanie. In vivo eslikarbazepín môže mať indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby alebo pri ukončovaní liečby Eslibonom alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri používaní Eslibonu tesne pred alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežnom podávaní s Eslibonom. Eslikarbazepín má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19. Preto môže dochádzať k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepíniumacetátu s liekmi, ktoré sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (napr. fenytoín).

Interakcie s inými antiepileptikami

Karbamazepín
V štúdiách na zdravých jedincoch malo súbežné podávanie 800 mg eslikarbazepíniumacetátu raz denne a 400 mg karbamazepínu dva razy denne za následok priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 32 %, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobila indukcia glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli zaznamenané žiadne zmeny. Pri súbežnom podávaní eslikarbazepíniumacetátu s karbamazepínom môže byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepíniumacetátu. Výsledky skúšaní na pacientoch ukázali, že súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich reakcií: diplopia, abnormálna koordinácia, a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich reakcií, spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepíniumacetátu.

Fenytoín
Výsledky klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávaný eslikarbazepíniumacetát 1 200 mg jedenkrát denne a fenytoín, poukazujú na priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu, eslikarbazepínu, o 31 – 33 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31 – 35 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti na individuálnej odpovedi bude možno potrebné dávku eslikarbazepíniumacetátu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Lamotrigín
Hlavnou metabolickou dráhou pre eslikarbazepín a lamotrigín je glukuronidácia, a preto sa predpokladajú interakcie. Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch s eslikarbazepíniumacetátom 1 200 mg jedenkrát denne sa preukázala len minimálna priemerná farmakokinetická interakcia (expozícia lamotrigínu sa znížila o 15 %) medzi eslikarbazepíniumacetátom a lamotrigínom, a preto nie je potrebná úprava dávky. S ohľadom na interindividuálne rozdiely však tento účinok môže byť u niektorých jedincov klinicky významný.

Topiramát
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch, ktorým boli súbežne podávané eslikarbazepíniumacetát 1 200 mg jedenkrát denne a topiramát, sa nezistila signifikantná zmena expozície eslikarbazepínu, ale zistilo sa zníženie expozície topiramátu o 18 %, ktoré bola pravdepodobne spôsobené zníženou biologickou dostupnosťou topiramátu. Nie je potrebná zmena dávky.

Valproát a levetiracetam
Farmakokinetická analýza súboru pacientov v rámci štúdie III. fázy u epileptických dospelých pacientov naznačila, že súbežné podávanie s valproátom a levetiracetamom neovplyvnilo expozíciu eslikarbazepínu, ale toto pozorovanie nebolo verifikované konvenčnými interakčnými štúdiami.

Oxkarbazepín
Súbežné používanie eslikarbazepíniumacetátu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Iné lieky

Perorálna antikoncepcia
Podávanie eslikarbazepíniumacetátu 1 200 mg jedenkrát denne ženám, ktoré zároveň používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou CYP3A4. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Eslibonom a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Simvastatín
Štúdia na zdravých jedincoch ukázala, že v prípade súbežného podávania simvastatínu a eslikarbazepíniumacetátu 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Rosuvastatín
Pri súbežnom podávaní s eslikarbazepíniumacetátom raz denne došlo zníženiu systémovej expozície u zdravých jedincov priemerne o 36-39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy. Môže byť však dôsledkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu, a to buď samotnej aktivity alebo v kombinácii s indukciou jeho metabolizmu. Keďže je vzťah medzi expozíciou a aktivitou liečiva nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Warfarín
Súbežné podávanie eslikarbazepíniumacetátu 1 200 mg jedenkrát denne a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po začatí alebo ukončení súbežnej terapie s warfarínom a eslikarbazepíniumacetátom.

Digoxín
Počas klinického skúšania na zdravých jedincoch nebol dokázaný efekt eslikarbazepíniumacetátu 1 200 mg jedenkrát denne na farmakokinetiku digoxínu, čo poukazuje na fakt, že eslikarbazepíniumacetát nemá vplyv na transportný P-glykoproteín.

Inhibítory monoamínooxidázy (IMAO)
Na základe štrukturálnej podobnosti eslikarbazepíniumacetátu s tricyklickými antidepresívami je interakcia medzi eslikarbazepíniumacetátom a IMAO teoreticky možná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Riziko súvisiace s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti

Zistilo sa, že u potomstva žien s epilepsiou je výskyt malformácií dvoj- až trojnásobne vyšší ako je približne 3 % výskyt v celkovej populácii. Najčastejšie je hlásený rázštep pery, srdcovocievne malformácie a poruchy vývinu chrbtice. Terapia viacerými antiepileptikami môže súvisieť so zvýšením rizika kongenitálnych malformácií v porovnaní s monoterapiou, preto je dôležité vždy podľa možnosti praktizovať monoterapiu. Ženy, u ktorých je pravdepodobnosť, že otehotnejú a ženy vo fertilnom veku majú byť poučené špecialistom. Keď žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej terapie treba prehodnotiť. Prerušenie antiepileptickej terapie nemá byť náhle, pretože to môže spôsobiť záchvaty, ktoré by mohli mať závažné následky pre matku i pre dieťa.

Ženy vo fertilnom veku a antikoncepcia

Eslikarbazepíniumacetát nepriaznivo ovplyvňuje pôsobenie perorálnej antikoncepcie. Preto je potrebné používať alternatívnu, efektívnu a bezpečnú metódu antikoncepcie počas liečby a až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eslikarbazepíniumacetátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri Fertilita). Ak ženy dostávajúce eslikarbazepíniumacetát otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, použitie Eslibonu treba starostlivo prehodnotiť. Treba podávať minimálne účinné dávky a vždy, ak je to možné, treba preferovať monoterapiu, aspoň počas prvých troch mesiacov gravidity. Pacientky treba poučiť o možnosti zvýšenia rizika malformácií a ponúknuť im možnosť predpôrodného skríningu.

Monitorovanie a prevencia
Antiepileptiká môžu prispievať k nedostatku kyseliny listovej, jednej z možných príčin abnormalít plodu. Pred a počas gravidity sa odporúča prijímať výživové doplnky s kyselinou listovou. Pretože účinnosť takýchto výživových doplnkov nie je potvrdená, špecifickú predpôrodnú diagnostiku možno ponúknuť aj ženám prijímajúcim výživové doplnky s kyselinou listovou.

U novorodenca
U novorodencov boli hlásené poruchy krvácania spôsobené antiepileptikami. Ako preventívne
opatrenie treba podávať vitamín K1 v posledných týždňoch gravidity a tiež novorodencovi.

Dojčenie

Nie je známe, či sa eslikarbazepíniumacetát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali
vylučovanie eslikarbazepínu do materského mlieka. Pretože riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť,
dojčenie sa má počas liečby eslikarbazepíniumacetátom prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch eslikarbazepíniumacetátu na ľudskú fertilitu. Štúdie na
zvieratách ukázali poruchy fertility po podaní eslikarbazepíniumacetátu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Eslibon má mierny až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti
môžu mať príznaky ako závraty, ospalosť alebo poruchy zraku, najmä na začiatku liečby. Preto je
potrebné upozorniť pacientov, že ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sú potrebné pri
obsluhe strojov alebo vedení motorových vozidiel môžu byť ovplyvnené a odporučiť pacientom
nevykonávať takéto činnosti, kým sa nedokáže, že ich schopnosť vykonávať tieto aktivity nie je
obmedzená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách (prídavnej liečby a monoterapiou) sa eslikarbazepíniumacetátom liečilo 2 434 pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (1 983 dospelých pacientov a 451 pediatrických pacientov) a u 51 % z týchto pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie.

Nežiaduce účinky mali zvyčajne miernu až stredne závažnú intenzitu a vyskytovali sa najmä počas prvých týždňov liečby eslikarbazepíniumacetátom.

Riziká zistené u eslikarbazepíniumacetátu boli prevažne skupinovo špecifické a od dávky závislé nežiaduce učinky. Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných klinických štúdiách prídavnej liečby s dospelými epileptickými pacientmi a v aktívne kontrolovanej štúdii monoterapie porovnávajúcej eslikarbazepíniumacetát s karbamezepínom s riadeným uvoľňovaním, boli závraty, ospalosť, bolesť hlavy a nauzea. Väčšina nežiaducich reakcií bola zaznamenaná u < 3 % jedincov v každej liečebnej skupine.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nežiaduce reakcie súvisiace s eslikarbazepíniumacetátom zistené v klinických štúdiách a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Na zoradenie nežiaducich účinkov bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby a súvisiace s eslikarbazepíniumacetátom zaznamenané počas klinických štúdií a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia	Trombocytopénia, leukopénia
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy endokrinného systému			Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyponatriémia, znížená chuť do jedla	Nerovnováha elektrolytov, dehydratácia, hypochlorémia
Psychické poruchy		Nespavosť	Psychotické poruchy, apatia, depresia, nervozita, nepokoj, podráždenosť, poruchy pozornosti/ hyperaktivita, zmätenosť, zmeny nálady, plač, psychomotorické spomalenie, úzkosť
Poruchy nervového systému	Závrat, ospanlivosť	Bolesti hlavy, poruchy pozornosti, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy	Zhoršenie koordinácie pohybov, poruchy pamäte, amnézia, hypersomnia, sedácia, afázia, dysestézia, dystónia, letargia, poruchy čuchu, cerebelárny syndróm, kŕče, periférna neuropatia, nystagmus, poruchy reči, dysartria, pocity pálenia, parestézia, migréna
Poruchy oka		Diplopia, rozmazané videnie	Poruchy zraku, oscilopsia, binokulárne poruchy pohybu očí, hyperémia očí
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo	Hypoakúzia, tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Palpitácie, bradykardia
Poruchy ciev			Hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, periférny chlad
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Epistaxa, bolesť v hrudi
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Nauzea, vracanie, hnačka	Zápcha, dyspepsia, gastritída, abdominálne bolesti, sucho v ústach, abdominálny dyskomfort, nafúknutie brucha, gingivitída, meléna, bolesti zubov	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Ochorenia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážky	Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída	Reakcia na liečivo s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Myalgia, poruchy metabolizmu kostí, svalová slabosť, bolesť v končatinách
Porucha obličiek a močových ciest			Infekcia močových ciest
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava, poruchy chôdze, asténia	Nepokoj, pocit chladu, periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zníženie krvného tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie krvného sodíku, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz
Úrazy, otravy a komplkácie liečebného postupu			Toxicita lieku, pád, tepelné popáleniny

Popis vybratých nežiaducich reakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepíniumacetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 % pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7 % pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 11,5 % pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepíniumacetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce účinky súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepíniumacetátom sa nevyskytli zriedkavé nežiaduce reakcie ako depresia kostnej drene, závažné kožné reakcie (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm), systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepíniumacetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny. Mechanizmus, ktorým je kostný metabolizmus postihnutý, nebol identifikovaný.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepíniumacetátom a 189 placebom) sa u 35,7 % pacientov liečených eslikarbazepíniumacetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepíniumacetátom boli diplopia (5,0 %), ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %). Profil nežiaducich reakcií u je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejším nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch pacientov liečených eslikarbazepíniumacetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť eslikarbazepíniumacetátu u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepíniumacetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálnej bolesti (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka a vyrážky boli menej časté u detí ako u dospelých. Hyponatriémia sa hlásila iba u dospelých pacientov. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri náhodnom predávkovaní eslikarbazepíniumacetátom boli hlásené príznaky týkajúce sa centrálneho nervového systému ako napr. vertigo, nestabilita pri chôdzi a hemiparéza. Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepíniumacetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepíniumacetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické štúdie in vitro naznačujú, že eslikarbazepíniumacetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav elektrosenzitívnych sodíkových kanálov a tak bránia návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepíniumacetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov na predklinických modeloch, preto sa predpokladá antikonvulzívny účinok u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepíniumacetátu sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

Klinická účinnosť

Dospelé osoby
Účinnosť eslikarbazepíniumacetátu ako prídavnej liečby sa preukázala v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach vo fáze III na 1 703 randomizovaných dospelých pacientoch s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepíniumacetát sa testoval pri dávkach 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12-týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepíniumacetát 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne signifikantne účinnejší ako placebo v znížení frekvencie epileptických záchvatov. Percentuálny podiel osôb s ≥50 % znížením frekvencie záchvatov (1 581 analyzovaných osôb) v skúšaniach vo fáze III bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepíniumacetátu 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepíniumacetátu 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepíniumacetátu 1 200 mg denne. '

Účinnosť eslikarbazepíniumacetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala 815 randomizovaných dospelých pacientov s novodiagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepíniumacetát sa testoval pri dávkach 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu hladinu dávky a len pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu hladinu. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepíniumacetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepíniumacetátom a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -4,28 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepíniumacetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných bez epileptických záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 %-ný interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepíniumacetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepíniumacetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepíniumacetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním. Účinnosť eslikarbazepíniumacetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepíniumacetát sa testoval pri dávkach 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6% (1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii, v uvedenom poradí.

Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepíniumacetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný, ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie (66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava, kŕče a hyponatriémia (každý 8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26 týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u starších pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov. S eslikarbazepíniumacetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepíniumacetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia 305), v uvedenom poradí. Eslikarbazepíniumacetát sa skúšal v dávkach 20 a 30 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 1 200 mg/deň. Cieľová dávka bola 30 mg/kg/deň v štúdii 208 a 20 mg/kg/deň v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V štúdii II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od začiatočnej hodnoty do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepíniumacetátom (-34,8 %) v porovnaní s placebom (-13,8 %). 42 pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepíniumacetátom v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok významný rozdiel (p = 0,009).

V štúdii III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepíniumacetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti začiatočnej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490). 41 pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepíniumacetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za výsledok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepíniumacetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie v skupine s eslikarbazepíniumacetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel 13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo spolu 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg/deň). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších, odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine s eslikarbazepíniumacetátom a s placebom, v uvedenom poradí (p = 0,1514). Aj keď robustnosť týchto post-hoc analýz podskupín je obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku a dávky.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eslikarbazepíniumacetátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Eslikarbazepíniumacetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepíniumacetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. C_max eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (t_max). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču zodpovedá viac ako 90% dávky eslikarbazepíniumacetátu.

Distribúcia

Eslikarbazepín sa relatívne málo viaže na proteíny plazmy (< 40 %), bez závislosti na koncentrácii. Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia

Eslikarbazepíniumacetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20 - 24 h. V skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10 - 20 h, u epileptických dospelých pacientov 13 - 20 h. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepíniumacetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepíniumacetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia

Metabolity eslikarbazepíniumacetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90% celkových metabolitov vylúčených močom, približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika eslikarbazepíniumacetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke v rozmedzí 400 – 1 200 mg.

Staršie osoby (viac ako 65 rokov)

Farmakokinetický profil eslikarbazepíniumacetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60 ml/min nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Metabolity eslikarbazepíniumacetátu sa eliminujú primárne zo systémového obehu obličkami. Klinické skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek poukázalo na fakt, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby Eslibonom odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepíniumacetátu neodporúča. V tomto veku vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.

Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepíniumacetátu.

Porucha funkcie pečene

Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepíniumacetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepíniumacetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky
eslikarbazepíniumacetátu nerealizovalo.

Pohlavie

Štúdie na zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje farmakokinetiku eslikarbazepíniumacetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepíniumacetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostávajú hladiny eslikarbazepíniumacetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. C_max eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 h po dávke (t_max). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepíniumacetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2-6 rokov).

Deti vo veku 6 rokov a mladšie

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg/deň a 40 mg/kg/deň.

Deti staršie ako 6 rokov

Populačné farmakokinetické údaje ukazujú podobnú expozíciu eslikarbazepíniumacetátu pri dávke 20 a 30 mg/kg/deň u detí starších ako 6 rokov a u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepíniumacetátu raz denne, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciách výrazne nižších ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepíniumacetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

Pozoroval sa dôkaz nefrotoxicity v skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch, ale nepozoroval sa v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt tumorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepíniumacetát.

Štúdie na mladých zvieratách
V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.

Štúdie genotoxicity s eslikarbazepíniumacetátom nenaznačujú žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U samíc potkanov sa pozorovali poruchy fertility; zníženia počtu implantácií a živých plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepíniumacetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V peri/postnatálnych štúdiách u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kroskarmelóza, sodná soľ
Povidón K30
Stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Transparentné alebo nepriehľadné PVC/Alu blistre uložené v papierových škatuliach s obsahom 10, 14, 20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90 alebo 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Eslibon 200 mg tablety: 21/0340/18-S
Eslibon 400 mg tablety: 21/0341/18-S
Eslibon 600 mg tablety: 21/0342/18-S
Eslibon 800 mg tablety: 21/0343/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2018