EPIDUO gel 1x15 g (obal viacdávk.)

asov a farbených tkanín, pretože môže dôjsť k vybieleniu a strate farby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Epiduo.

Pri predchádzajúcich skúsenostiach s adapalénom a benzoylperoxidom neboli zistené žiadne interakcie s inými liekmi, ktoré sa môžu používať na kožu súbežne s liekom Epiduo. Napriek tomu sa nemajú súbežne používať iné retinoidy, benzoylperoxid alebo lieky s podobným mechanizmom účinku. Pri používaní kozmetických prípravkov s olupujúcim, dráždivým alebo vysušujúcim účinkom treba postupovať opatrne, pretože môže dochádzať ku kumulácii dráždivého účinku s liekom Epiduo.

Absorpcia adapalénu ľudskou kožou je nízka (pozri časť 5.2), a preto sú interakcie so systémovo podávanými liekmi nepravdepodobné.

Prienik benzoylperoxidu kožou je nízky a liečivo je celkom metabolizované na kyselinu benzoovú, ktorá je rýchlo eliminovaná. Je preto nepravdepodobné, že dôjde k potenciálnym interakciám kyseliny benzoovej so systémovo podávanými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali po perorálnom podaní reprodukčnú toxicitu pri vysokej systémovej expozícii (pozri časť 5.3).
Klinické skúsenosti s lokálne používaným adapalénom a benzoylperoxidom v gravidite sú obmedzené, ale dostupné údaje nepreukazujú škodlivé účinky u pacientov pri expozícii vo včasnom štádiu gravidity.
Vzhľadom na obmedzené dostupné údaje a preto, že je možný veľmi slabý prienik adapalénu cez kožu, sa liek Epiduo nemá používať počas gravidity.
V prípade nečakanej gravidity sa má liečba ukončiť.

Dojčenie
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vylučovaní lieku Epiduo (adapalén/benzoylperoxid) do mlieka u zvierat alebo ľudí po aplikácii na kožu.
Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčatá, pretože systémová expozícia dojčiacej ženy lieku Epiduo je zanedbateľná. Liek Epiduo sa môže používať počas dojčenia.
Počas dojčenia sa nemá aplikovať liek Epiduo na hrudník, aby nedošlo ku kontaktnej expozícii dojčaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Epiduo môže spôsobiť nasledovné nežiaduce reakcie v mieste aplikácie:

Orgánový systém (MedDRA)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy oka	Neznáme*	Opuch očného viečka
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Neznáme*	Zovretie hrdla
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Suchá koža, iritačná kontaktná dermatitída, podráždenie kože, pocit pálenia na koži, erytém, olupovanie kože (exfoliácia)
	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Pruritus, spálenie od slnka
	Neznáme*	Alergická kontaktná dermatitída, opuch tváre, bolesť kože (bodavá bolesť), pľuzgieriky (vriedky)

*Údaje hlásené po uvedení na trh

Pokiaľ sa po aplikácii lieku Epiduo objaví podráždenie, zvyčajne býva mierne až stredne závažné, s prejavmi a príznakmi lokálnej znášanlivosti (erytém, suchosť, olupovanie kože, pocit pálenia a bolesť kože (bodavá bolesť)), ktoré vrcholia počas prvého týždňa a spontánne ustupujú.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liek Epiduo je určený len na dermálne použitie jedenkrát denne.

V prípade náhodného požitia je potreba nasadiť vhodnú symptomatickú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: D10A Liečivá proti akné na lokálne použitie, ATC kód: D10AD53

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky:

Epiduo obsahuje dve účinné látky, ktoré pôsobia rôznymi, ale komplementárnymi mechanizmami účinku.

- adapalén: adapalén je chemicky stabilný derivát kyseliny naftalénkarboxylovej s aktivitou podobnou retinoidu. Štúdie biochemického a farmakologického profilu preukázali, že adapalén pôsobí v patológii acne vulgaris: je silným modulátorom bunkovej diferenciácie a keratinizácie a má protizápalové vlastnosti. Mechanicky sa adapalén viaže na špecifické jadrové receptory kyseliny retinovej. Súčasné dôkazy naznačujú, že lokálne aplikovaný adapalén normalizuje diferenciáciu folikulárnych epitelových buniek s následným znížením tvorby mikrokomedónov. Adapalén pri testovaní in vitro inhibuje chemotaktické (riadené) a chemokinetické (náhodné) odpovede polymorfonukleárnych leukocytov u ľudí a inhibuje tiež metabolizmus kyseliny arachidónovej na mediátory zápalu. Štúdie in vitro preukázali inhibíciu faktorov AP-1 a inhibíciu expresie „toll-like“ receptorov 2. Tento profil naznačuje, že adapalén zmierňuje bunkami sprostredkovanú zápalovú zložku akné.

- benzoylperoxid: benzoylperoxid má preukázaný antimikrobiálny účinok, najmä proti P. acnes, ktorý je abnormálne prítomný v pilosebaceóznej jednotke postihnutej akné. Benzoylperoxid má ďalej preukázaný exfoliačný a keratolytický účinok. Benzoylperoxid je taktiež sebostatický, čím pôsobí proti nadmernej tvorbe kožného mazu súvisiacej s akné.

Klinická účinnosť lieku Epiduo u pacientov vo veku 12 rokov a viac

Bezpečnosť a účinnosť lieku Epiduo aplikovaného jedenkrát denne pri liečbe acne vulgaris sa posudzovala v dvoch 12-týždňových, multicentrických, kontrolovaných klinických štúdiách s podobným plánom, v ktorých sa liek Epiduo u pacientov s akné porovnával s jednotlivými účinnými zložkami lieku, adapalénom a benzoylperoxidom, a s gélovým vehikulom. Do Štúdie 1 a Štúdie 2 bolo zaradených celkom 2 185 pacientov. Populáciu pacientov v oboch štúdiách tvorilo približne 49 % mužov a 51 % žien vo veku 12 rokov a viac (priemerný vek: 18,3 rokov; rozpätie 12 – 50 rokov) s 20 až 50 zápalovými léziami a 30 až 100 nezápalovými léziami na začiatku štúdie. Pacienti si ošetrovali tvár a podľa potreby ďalšie oblasti postihnuté akné jedenkrát denne, večer.

Kritériá účinnosti boli:
(1) Úspešnosť, percentuálny podiel pacientov s hodnotením „bez lézií“ a „takmer bez lézií“
v 12. týždni na základe celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment, IGA);
(2) Zmena a percentuálna zmena v 12. týždni oproti začiatku štúdie z hľadiska
· počtu zápalových lézií
· počtu nezápalových lézií
· celkového počtu lézií

Výsledky týkajúce sa účinnosti v jednotlivých štúdiách sú uvedené v tabuľke 1 a kombinované výsledky v tabuľke 2. V oboch štúdiách bol liek Epiduo preukázateľne účinnejší než jeho jednotlivé zložky a gélové vehikulum. Celkovo bol čistý priaznivý účinok (účinné látky mínus vehikulum) dosiahnutý s liekom Epiduo väčší než súčet čistých priaznivých účinkov dosiahnutých s jednotlivými zložkami, čo poukazuje na potenciáciu terapeutickej aktivity týchto látok pri ich použití vo fixnej kombinácii dávok. V Štúdii 1 a Štúdii 2 bol konzistentne pozorovaný skorý účinok liečby liekom Epiduo na zápalové lézie v prvom týždni liečby. Pozorovateľná odpoveď nezápalových lézií (otvorených a uzavretých komedónov) sa prejavila medzi prvým a štvrtým týždňom liečby. Priaznivý účinok na noduly pri akné nebol stanovený.

Tabuľka 1 Klinická účinnosť v dvoch porovnávacích štúdiách

Štúdia 1
Štúdia 1 12. týždeň LOCF, ITT	Adapalén + BPO n = 149	Adapalén n = 148	BPO n = 149	Vehikulum n = 71
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	41 (27,5 %)	23 (15,5 %) p = 0,008	23 (15,4 %) p = 0,003	7 (9,9 %) p = 0,002
Priemerné zníženie (% zníženie)
Počet zápalových lézií	17 (62,8 %)	13 (45,7 %) p < 0,001	13 (43,6 %) p < 0,001	11 (37,8 %) p < 0,001
Počet nezápalových lézií	22 (51,2 %)	17 (33,3 %) p < 0,001	16 (36,4 %) p < 0,001	14 (37,5 %) p < 0,001
Celkový počet lézií	40 (51,0 %)	29 (35,4 %) p < 0,001	27 (35,6 %) p < 0,001	26 (31,0 %) p < 0,001
Štúdia 2
Štúdia 2 12. týždeň LOCF, ITT	Adapalén + BPO n = 415	Adapalén n = 420	BPO n = 415	Vehikulum n = 418
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	125 (30,1 %)	83 (19,8 %) p < 0,001	92 (22,2 %) p = 0,006	47 (11,3 %) p < 0,001
Priemerné zníženie (% zníženie)
Počet zápalových lézií	16 (62,1 %)	14 (50,0 %) p < 0,001	16 (55,6 %) p = 0,068	10 (34,3 %) p < 0,001
Počet nezápalových lézií	24 (53,8 %)	22 (49,1 %) p = 0,048	20 (44,1 %) p < 0,001	14 (29,5 %) p < 0,001
Celkový počet lézií	45 (56,3 %)	39 (46,9 %) p = 0,002	38 (48,1 %) p < 0,001	24 (28,0 %) p < 0,001

Tabuľka 2 Klinická účinnosť v porovnávacích štúdiách spolu

	Adapalén + BPO n = 564	Adapalén n = 568	BPO n = 564	Vehikulum gélu n = 489
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	166 (29,4 %)	106 (18,7 %)	115 (20,4 %)	54 (11,1 %)
Priemerné zníženie (% zníženie)
Počet zápalových lézií	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0(54,0)	10,0 (35,0)
Počet nezápalových lézií	23,5 (52.8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)'
Celkový počet lézií	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

Klinická účinnosť lieku Epiduo u detí vo veku 9 až 11 rokov

V pediatrickom klinickom skúšaní bolo liekom Epiduo gél, aplikovaným jedenkrát denne po dobu 12 týždňov, liečených 285 detí vo veku 9 – 11 rokov (53 % jedincov bolo vo veku 11 rokov, 33 % vo veku 10 rokov a 14 % vo veku 9 rokov) s acne vulgaris so skóre 3 (stredne závažné) na stupnici hodnotenia IGA a s celkovým počtom lézií (nezápalových a/alebo zápalových) na tvári (vrátane nosa) minimálne 20 ale nie viac ako 100 na začiatku štúdie.
Zo záverov štúdie vyplýva, že profily účinnosti a bezpečnosti lieku Epiduo pri liečbe akné na tvári v tejto špecifickej mladšej vekovej skupine sú v súlade s výsledkami iných hlavných štúdií s jedincami vo veku 12 rokov a viac s acne vulgaris a ukazujú na významnú účinnosť s prijateľnou znášanlivosťou. Trvalý skorý účinok liečby liekom Epiduo bol v porovnaní s vehikulom gélu konzistentne pozorovaný pri všetkých léziách (zápalových, nezápalových a léziách celkom) v 1. týždni a pokračoval do 12. týždňa.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lieku Epiduo sú podobné farmakokinetickému profilu samotného gélu s adapalénom 0,1 %.

V 30-dennej klinickej farmakokinetickej štúdii vykonanej u pacientov s akné, u ktorých sa testoval gél s fixnou kombináciu alebo gél s adapalénom 0,1 % v zodpovedajúcom zložení v maximalizovaných podmienkach (aplikácia 2 g gélu denne), nebolo množstvo adapalénu vo väčšine vzoriek plazmy stanoviteľné (hranica stanoviteľnosti 0,1 ng/ml). Nízke hladiny adapalénu (C_max v rozpätí 0,1 až 0,2 ng/ml) boli namerané v dvoch krvných vzorkách získaných od jedincov liečených liekom Epiduo a v troch vzorkách získaných od jedincov liečených gélom s adapalénom 0,1 %. Najvyššia zistená AUC _0-24h adapalénu v skupine liečenej fixnou kombináciou bola 1,99 ng.h/ml.

Uvedené výsledky sú porovnateľné s výsledkami získanými v predchádzajúcich klinických farmakokinetických štúdiách s rôznymi liekmi s adapalénom 0,1 %, v ktorých bola systémová expozícia adapalénu konzistentne nízka.

Prienik benzoylperoxidu cez kožu je nízky. Po aplikácii na kožu sa kompletne mení na kyselinu benzoovú, ktorá je rýchlo eliminovaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, fototoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity s adapalénom podávaným perorálne a dermálne sa uskutočnili s potkanmi a králikmi. Pri vysokých systémových expozíciách (perorálne dávky od 25 mg/kg/deň) bol preukázaný teratogénny účinok. Pri nižších expozíciách (dermálna dávka 6 mg/kg/deň) boli pozorované zmeny v počte rebier alebo stavcov.

Štúdie na zvieratách s liekom Epiduo zahrňujúce štúdie lokálnej znášanlivosti a štúdie toxicity po opakovanom podávaní na kožu u potkanov, psov a miniprasiat v dĺžke až 13 týždňov preukázali lokálne podráždenie a potenciál pre senzitizáciu, čo sa v prípade kombinácie obsahujúcej benzoylperoxid očakáva. Systémová expozícia adapalénu pri opakovanej aplikácii fixnej kombinácie na kožu zvierat je veľmi nízka, v súlade s klinickými farmakokinetickými údajmi. Benzoylperoxid sa v koži rýchlo a kompletne mení na kyselinu benzoovú a po absorpcii sa vylučuje močom pri obmedzenej systémovej expozícii.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

edetan disodný
dokusát, sodná soľ
glycerín
poloxamér
propylénglykol (E1520)
simulgel 600 PHA (kopolymér akrylamidu a akryloyl dimetyltaurátu sodného, izohexadekánu, polysorbátu 80, sorbitánoleátu)
čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Stabilita lieku Epiduo pri používaní je najmenej 6 mesiacov po prvom otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek Epiduo sa uchováva v dvoch typoch obalu:
Tuba:
Biela plastová tuba 5 g, 15 g, 30 g, 45 g, 60 g a 90 g s telom z polyetylénu s vysokou hustotou a hlavičkou z polyetylénu s vysokou hustotou uzavretá bielym polypropylénovým závitovým uzáverom.

Viacdávkový obal s odvzdušňovacou pumpou:
Biely viacdávkový obal 15 g, 30 g, 45 g a 60 g s odvzdušňovacou pumpou a stláčacím uzáverom vyrobený z polypropylénu, polyetylénu s nízkou hustotou a polyetylénu s vysokou hustotou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GALDERMA INTERNATIONAL
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 4
92 927 Paris La Défense CEDEX
Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0114/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2017