ENVARSUS 0,75 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 90x0,75 mg (blis.PVC/Al)

Slabšie interakcie sa pozorovali pri podávaní klotrimazolu, klaritromycínu, josamycínu, nifedipínu, nikardipínu, diltiazemu, verapamilu, amiodarónu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu a nefazodónu.
Preukázalo sa, že potenciálnymi inhibítormi metabolizmu takrolimu in vitro sú nasledujúce látky:
brómkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindrón, chinidín, tamoxifén a (triacetyl)oleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitový džús zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa mu treba vyhnúť.
Lansoprazol  a  cyklosporín  môžu  potenciálne  inhibovať  metabolizmus  takrolimu  sprostredkovaný
enzýmom CYP3A4, a tým zvýšiť koncentráciu takrolimu v celej krvi.

Ďalšie interakcie, ktoré potenciálne spôsobujú zvýšenie hladiny takrolimu v krvi
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny. Treba vziať do úvahy možné interakcie s ďalšími účinnými látkami, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu k plazmatickým proteínom
(napr. NSAID, perorálne antikoagulanty alebo perorálne antidiabetiká).
K ďalším  potenciálnym  interakciám,  ktoré  môžu  zvýšiť  systémovú  expozíciu  takrolimu,  patria
prokinetické lieky (napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

Induktory CYP3A4 potenciálne spôsobujú zníženú hladinu takrolimu v krvi
Klinicky sa preukázalo, že hladinu takrolimu v krvi znižujú nasledujúce látky:
Pozorovali  sa  interakcie  s  rifampicínom,  fenytoínom  a ľubovníkom  bodkovaným  (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie dávky takrolimu takmer u všetkých pacientov. Pozorovali sa  tiež  klinicky  významné  interakcie  s  fenobarbitalom.  Preukázalo  sa,  že  udržiavacie  dávky kortikosteroidov znižujú hladinu takrolimu v krvi.

Vysoká dávka prednizolónu alebo metylprednizolónu podávaných na liečbu akútnej rejekcie môže zvýšiť alebo znížiť hladinu takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid môžu znížiť koncentrácie takrolimu. Účinoktakrolimunametabolizmusinýchliekov
Takrolimus je známy inhibítor enzýmu CYP3A4; súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je
známe, že sú metabolizované enzýmom CYP3A4, môže preto ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas  cyklosporínu  je  pri  súbežnom  podávaní  takrolimu  predĺžený.  Môže  sa  tiež  vyskytnúť synergický/aditívny nefrotoxický účinok. Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa preto neodporúča  a pri  podávaní  takrolimu  pacientom,  ktorí  predtým  užívali  cyklosporín,  je  potrebná obozretnosť (pozri časť 4.2 a 4.4).
Preukázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Keďže takrolimus môže znížiť klírens antikoncepcie na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, pri rozhodovaní o antikoncepčných opatreniach je potrebná mimoriadna obozretnosť.
K dispozícii sú obmedzené poznatky o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Z klinických údajov
vyplýva, že pri súbežnom podávaní takrolimu je farmakokinetika statínov zvyčajne nezmenená.
Údaje na zvieratách preukázali, že takrolimus by potenciálne mohol znížiť klírens a zvýšiť polčas
pentobarbitalu a antipyrínu.

Ďalšieinterakcie,ktorévedúkuklinickyškodlivýmúčinkom
Súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxický alebo neurotoxický
účinok,  môže  zvýšiť  tieto  účinky  (napr.  aminoglykozidy,  inhibítory  gyrázy,  vankomycín, kotrimoxazol, NSAID, gancyklovir alebo acyklovir).
Po podávaní amfotericínu B a ibuprofenu spolu s takrolimom sa pozorovala zvýšená nefrotoxicita.
Keďže  liečba  takrolimom  môže  byť  spojená  s hyperkaliémiou  alebo  môže  zvýšiť  existujúcu hyperkaliémiu, treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretikám šetriacim draslík (napr.
amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže
byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje o príjemcoch orgánových  transplantátov  nepreukazujú  dôkaz  zvýšeného  rizika  nežiaducich  udalostí  v priebehu
gravidity a po nej pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli však
hlásené prípady spontánneho abortu.
Doteraz nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné epidemiologické údaje. Liečba takrolimom môže prísť do úvahy u gravidných žien, ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a keď vnímaný prínos odôvodňuje  potenciálne  riziko  pre  plod.  V prípade  expozície  in  utero  sa  odporúča  sledovanie novorodenca na potenciálne nežiaduce udalosti súvisiace s takrolimom (najmä účinok na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov) (výskyt 66 zo 123 pôrodov, t. j. 53,7 %; údaje však preukázali, že väčšina novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), ako aj hyperkaliémie u novorodenca (výskyt  8 zo 111 novorodencov, t. j. 7,2 %), ktorá sa však spontánne normalizuje).  U potkanov  a králikov  takrolimus  zapríčinil  embryofetálnu  toxicitu  v dávkach,  pri ktorých sa prejavuje toxicita u matiek (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nemôžu vylúčiť, ženy by počas liečby Envarsusom nemali dojčiť.

Fertilita
U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Envarsus má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Takrolimus môže zapríčiniť poruchy zraku a neurologické poruchy. Tento účinok môže byť zvýšený, ak sa Envarsus podáva spolu s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (liek Envarsus) na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stoje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich reakcií súvisiacich s imunosupresívnymi liekmi je často ťažké stanoviť vzhľadom
na základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie
takrolimu (vyskytujúce sa u >10 % pacientov) sú tremor, porucha funkcie obličiek, hyperglykemické
stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v
poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Pacienti užívajúci takrolimus majú často zvýšené riziko infekcií (zapríčinených vírusmi, baktériami, plesňami a prvokmi), čo je dobre známe aj v prípade iných silných imunosupresívnych liekov. Priebeh existujúcich infekcií môže byť zhoršený. Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s  vírusom  BK,  ako  aj  prípady  progresívnej  multifokálnej  leukoencefalopatie  (PML)  súvisiacej  s vírusom JC.

Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Pacienti  užívajúci  imunosupresíva  majú  zvýšené  riziko  vzniku  malignít.  V  súvislosti  s  liečbou takrolimom boli hlásené benígne, ako aj malígne novotvary vrátane lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV a kožné malignity.

Poruchy imunitného systému
U pacientov užívajúcich takrolimus sa pozorovali alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy  krvi  a lymfatickéhosystému		anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza	koagulo- patie, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky testov koagulácie  a krvácania	Trombocyto- penická purpura, hypoprotrom- binémia		čistá  aplázia červených krviniek, agranulo- cytóza, hemolytická anémia
Poruchy endokrinnéhosystému				hirzutizmus
Poruchy metabolizmu avýživy	diabetes mellitus, hyperglyke- mické stavy, hyper- kaliémia	anorexia, metabolické acidózy, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, hromadenie tekutiny, hyperurikémia, hypomagneziémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená  chuť  do jedla, hypercholesterolé- mia, hyperlipidémia, hypertriglyceri- démia, hypofos- fatémia	dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteiné- mia,  hyperfos- fatémia
Psychické poruchy	insomnia	zmätenosť a dezorientácia, depresia, symptómy úzkosti, halucinácie, duševné  poruchy, depresívna nálada, poruchy nálady, nočné mory	psychotická porucha

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy n ervového s ys tému	bolesť hlavy, tremor	záchvaty,  poruchy vedomia, periférne neuropatie, závraty, parestézie a dyzestézie, porucha písania	encefalopatia, hemorágie centrálneho nervového systému a cerebrovas- kulárne príhody, kóma, abnormality v reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia	hypertónia	myasténia
P or u chy oka		poruchy oka, zahmlené  videnie, fotofóbia	katarakta	slepota
P or u chy  ucha  a labyrintu		tinnitus	hypoakúzia	neurosenzori- cká hluchota	porucha sluchu
P or u chy  srdca  a s rd covej činnosti		ischemické poruchy koronárnych artérií, tachykardia	zlyhávanie srdca, ventrikulárne arytmie a zástava srdca, supraventriku lárne arytmie, kardiomyopa- tie, abnormálne výsledky EKG vyšetrenia, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie, abnormálne výsledky tepovej frekvencie a pulzu	perikardiálna efúzia	abnormálny echokardio- gram
P or u chy ciev	hypertenzia	tromboembolické a ischemické udalosti, cievne hypotenzívne poruchy, hemorágia, poruchy periférnych ciev	trombóza hlbokých žíl v končatine, šok, infarkt

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy dýchacej s ú s tavy, hrudníka a mediastína		poruchy  pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, nazálna  kongescia a zápaly	zlyhávanie dýchania, poruchy dýchacieho traktu, astma	syndróm akútnej respiračnej tiesne
P or u chy g astrointestinálne ho traktu	hnačka, nauzea	gastrointestinálne príznaky a symptómy, vracanie, gastrointestinálna a abdominálna bolesť, gastrointestinálne zápalové stavy, gastrointestinálne hemorágie, gastrointestinálna ulcerácia a perforácia, ascites, stomatitída a ulcerácia, konstipácia, dyspeptické príznaky a symptómy, flatulencia, nadúvanie a distenzia, riedka stolica	akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, paralytický ileus, choroba gastroezofá- gového refluxu, porucha vyprázdňova- nia žalúdka	pankreatická pseudocysta, subileus
P or u chy  pečene a žlčových ciest	abnormálne testy na funkciu pečene	poruchy žlčovodov, hepatocelulárne poškodenie a hepatitída, cholestáza a žltačka		venookluzí- vne ochorenie pečene, trombóza pečeňových artérií	zlyhávanie pečene
P or u chy kože a podkožného tkaniva		vyrážka,  pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie	dermatitída, fotosenzitivita	toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)	Stevensov- Johnsonov syndróm
P or u chy k o s trovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia, bolesť chrbta, svalové kŕče, bolesť v končatine	poruchy kĺbov

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy obličiek a močových ciest	porucha funkcie obličiek	zlyhávanie obličiek, akútne zlyhávanie obličiek, toxická nefropatia, renálna tubulárna nekróza, urinárne abnormality, oligúria, symptómy močového mechúra a močovodov	hemolytický uremický syndróm, anúria		nefropatia, hemoragická cystitída
P or u chy r eprodukčného s ys tému a prsníkov			dysmenorea a uterinné krvácanie
C elkové  poruchy a reakcie v mieste podania		febrilné poruchy, bolesť a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha vnímania  telesnej teploty, zvýšená hladina  alkalickej fosfatázy  v  krvi, zvýšenie hmotnosti	zníženie hmotnosti, ochorenie podobné chrípke, zvýšená hladina laktátdehy- drogenázy v krvi, nervozita, abnormálne pocity, zlyhávanie viacerých orgánov, pocit  tlaku  v hrudníku, teplotná neznášanli- vosť	pád, vred, tieseň v hrudníku, znížená pohyblivosť, smäd	zvýšené množstvo tukového tkaniva
Úrazy,  otravy  a k o m p likácie liečebného postupu		primárna dysfunkcia štepu

Pri použití takrolimu sa pozorovali chyby v medikácii vrátane nevedomého, neúmyselného alebo
nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Bolo hlásených niekoľko súvisiacich prípadov rejekcie transplantátu.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou obličky  užívajúci Envarsus, najčastejšie nežiaduce reakcie (pozorovali sa najmenej u 2 % pacientov) boli tremor, diabetes mellitus, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia močových ciest, hypertenzia, infekcia zapríčinená vírusom BK, porucha funkcie obličiek, hnačka, toxicita rôznych látok a toxická nefropatia, pričom je známe, že všetky  tieto  reakcie  sa  vyskytujú  v  príslušnej  populácii  pacientov  pri  imunosupresívnej  liečbe. Celkovo sa zdá, že nie je významný rozdiel medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf), pokiaľ ide o vzorec nežiaducich udalostí, v prípade ktorých je podozrenie, že sú zapríčinené skúmaným liekom.

K najčastejším nežiaducim reakciám (vyskytujú sa najmenej u 2 % pacientov) v klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou pečene užívajúci Envarsus, patril tremor, bolesť hlavy, únava, hyperkaliémia, hypertenzia, zlyhávanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, závraty, hepatitída C, svalové spazmy, infekcia tinea, leukopénia, sínusitída a URTI, pričom je známe, že všetky tieto reakcie sa vyskytujú v príslušnej populácii pacientov liečených imunosupresívom. Pokiaľ ide o vzorec podozrivých nežiaducich reakcií lieku, zdá sa, že medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) nie je významný rozdiel, podobne ako v prípade príjemcov obličkového transplantátu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Pri užívaní takrolimu bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania. K symptómom patril tremor, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, urtikária,  letargia  a zvýšená  hladina  dusíka  z  močoviny  v  krvi,  sérového  kreatinínu  a hladiny alanínaminotransferázy.
K dispozícii nie je žiadne konkrétne antidotum pre liečbu takrolimom. V prípade predávkovania sa
majú zaviesť celkové podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na  základe  vysokej  molekulovej  hmotnosti,  slabej  rozpustnosti  vo  vode  a rozsiahlej  väzby  na erytrocyty a plazmatické proteíny sa predpokladá, že takrolimus sa neodstráni dialýzou. U niektorých
pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou bola pri znížení toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (napríklad aktívneho uhlia), ak sa použijú krátko po príjme lieku.
Treba však poznamenať, že pokiaľ ide o predávkovanie Envarsusu, k dispozícii nie sú žiadne priame skúsenosti.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, kalcineurínové inhibítory, ATC kód: L04AD02

Mechanizmusúčinku
Zdá sa, že účinky takrolimu sú na molekulárnej úrovni sprostredkované väzbou na cytozólový proteín
(FKBP12),  ktorý  je  zodpovedný  za  vnútrobunkovú  akumuláciu  zlúčeniny.  Komplex  FKBP12-
takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín, ktorý inhibuje, čo vedie k inhibícii dráh transdukcie  signálu  pre  bunky T  závislej  od  vápnika,  čo  bráni  transkripcii  samostatného  súboru cytokínových génov.
Takrolimus je veľmi silný imunosupresívny liek s preukázaným účinkom v experimentoch in vitro aj
in vivo.
Takrolimus inhibuje najmä vytváranie cytotoxických lymfocytov, ktoré sú väčšinou zodpovedné za
rejekciu  štepu.  Takrolimus  suprimuje  aktiváciu  buniek  T  a  proliferáciu  buniek  B  závislých  od pomocných buniek T, ako aj vytváranie lymfokínov (napríklad interleukínov-2, -3 a γ-interferónu) a expresiu receptora pre interleukín-2.

Výsledky z klinických skúšaní s Envarsusom, takrolimom podávaným raz denne

Transplantácia obličky
Účinnosť a bezpečnosť liekov Envarsus a Prograf v kombinácii s mykofenolátom mofetilom (MMF), kortikosteroidmi a antagonistom receptora IL-2, čo je štandardná starostlivosť, sa porovnávali v jednej

randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s dvomi skupinami užívajúcimi placebo u 543 príjemcov
obličkového transplantátu de novo.
Percento pacientov, ktorí mali jednu alebo viac epizód klinicky podozrivej a liečenej rejekcie počas
štúdie trvajúcej 360 dní, bolo 13,8 % pre skupinu užívajúcu liek Envarsus (N=268) a 15,6 % pre
skupinu užívajúcu liek Prograf (N=275). Miera udalostí centrálne čítanej akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR) počas štúdie trvajúcej 360 dní bola 13,1 % v skupine užívajúcej liek Envarsus (N=268) a 13,5 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=275). Miera zlyhania účinnosti na základe zloženého parametra úmrtia, straty štepu, centrálne čítanej BPAR a straty do sledovania bola 18,3 % v skupine  užívajúcej  liek  Envarsus  a  19,6 %  v  skupine  užívajúcej  liek  Prograf.  Rozdiel  v  liečbe (Envarsus-Prograf) bol -1,35 % (95 % interval spoľahlivosti [-7,94 %, 5,27 %]). Smrteľné nežiaduce udalosti počas liečby sa vyskytli u 1,8 % pacientov užívajúcich liek Envarsus a u 2,5 % pacientov užívajúcich liek Prograf.

Účinnosť a bezpečnosť liekov Envarsus a Prograf, ktoré sa podávali v kombinácii s mykofenolátom mofetilom  (MMF)  alebo  mykofenolátom  sodným  (MPS)  a  kortikosteroidmi,  sa  porovnávali  u
324 stabilných  príjemcov transplantátu obličky.  Miera  udalostí  pre  lokálne  interpretovanú  akútnu
rejekciu  potvrdenú  biopsiou  (BPAR)  počas  štúdie,  ktorá  trvala  360 dní,  bola  1,2 %  v  skupine užívajúcej  Envarsus  (N=162)  po  prechode  z  Prografu  v  dávkovom  pomere  0,7:1 mg  a  1,2 %  v skupine, ktorá dostávala udržiavaciu liečbu Prografom (N=162). Miera zlyhania účinnosti zistená na základe zloženého parametra úmrtia, straty štepu, lokálne interpretovanej BPAR a straty do sledovania bola 2,5 % v skupine užívajúcej Envarsus aj v skupine užívajúcej Prograf. Rozdiel v liečbe (Envarsus - Prograf)  bol  0 %  (95 %  interval  spoľahlivosti  [-4,21 %,  4,21 %]).  Miera  neúspešnosti  liečby  na základe rovnakého zloženého parametra s centrálne interpretovanou BPAR bola 1,9 % v skupine užívajúcej Envarsus a 3,7 % v skupine užívajúcej Prograf (95 % interval spoľahlivosti
[-6,51 %, 2,31 %]). Smrteľné nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali počas liečby, sa vyskytli u 1,2 %
pacientov užívajúcich Envarsus a u 0,6 % pacientov užívajúcich Prograf.

Transplantácia pečene
Farmakokinetika,  účinnosť  a  bezpečnosť  lieku  Envarsus  a takrolimu,  kapsuly  s  okamžitým uvoľňovaním,  v  kombinácii  s  kortikosteroidmi  sa  porovnávali  u  117 príjemcov  pečeňového transplantátu,  z  ktorých  88 bolo  liečených  liekom  Envarsus.  V  štúdii  skúmajúcej  pacientov  s pečeňovým transplantátom de novo bolo 29 subjektov liečených liekom Envarsus. Miera udalostí akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v období štúdie trvajúcej 360 dní v skupine užívajúcej liek Envarsus  a  v skupine  užívajúcej  takrolimus  s  okamžitým uvoľňovaním sa  výrazne  neodlišovala. Celkový výskyt smrteľných nežiaducich udalostí počas liečby v kombinovanej skupine pacientov s pečeňovým  transplantátom  de  novo  a stabilizovaných  pacientov  s  pečeňovým  transplantátom  v skupine užívajúcej liek Envarsus a v skupine užívajúcej takrolimus s okamžitým uvoľňovaním sa výrazne neodlišoval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Perorálna  biologická  dostupnosť  lieku  Envarsus  sa  znížila,  keď  sa  liek podával  po jedle;  miera
absorpcie sa znížila o 55 % a maximálna plazmatická koncentrácia sa znížila o 22 %, keď sa liek podával ihneď po jedle s vysokým obsahom tuku. Liek Envarsus sa má preto užívať zvyčajne nalačno,
aby sa dosiahla maximálna absorpcia. Preukázalo sa, že takrolimus sa u človeka môže absorbovať cez
gastrointestinálny  trakt.  Dostupný  takrolimus  sa  zvyčajne  rýchlo  absorbuje.  Envarsus  je  forma takrolimu  s  predĺženým  uvoľňovaním,  čo  vedie  k  rozšírenému  profilu  perorálnej  absorpcie  s
priemerným časom do maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax ) v rovnovážnom stave približne 6 hodín
(tmax ).

Absorpcia  je  variabilná  a  priemerná  perorálna  biologická  dostupnosť  takrolimu  je  v  rozsahu
20 %  -  25 %  (individuálny  rozsah  u  dospelých  pacientov  je  6 %  -  43 %).  Perorálna  biologická
dostupnosť je u pacientov s transplantátom obličky približne o 40 % vyššia v prípade Envarsusu v
porovnaní s rovnakou dávkou formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf).

V  prípade  Envarsusu  sa  pozorovali  vyššie  hodnoty  Cpriem.  (~50 %),  znížený  výkyv  maximum  - minimum (Cmax /Cmin ) a dlhší čas T max  v porovnaní s formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) a takrolimom podávaným raz denne (Advagraf). Priemerné hodnoty Cmax , percentuálny stupeň výkyvov a percentuálny stupeň kolísania boli významne nižšie pri podávaní tabliet Envarsusu.

Medzi  AUC  a  minimálnymi  hladinami  v celej  krvi  v rovnovážnom stave  pre  Envarsus  je  silná korelácia.  Sledovanie  minimálnych  hladín  v  celej  krvi  preto  poskytuje  dobrý  odhad  systémovej expozície.

Z výsledkov testu in vitro vyplýva, že in vivo sa nepozoruje riziko dávkového dumpingu v súvislosti s príjmom alkoholu.

Distribúcia
Distribúcia takrolimu u človeka po intravenóznej infúzii sa môže opísať ako dvojfázová.

V systémovom obehu sa takrolimus silno viaže na erytrocyty, čo vedie k približnému distribučnému
pomeru celej krvi/plazmatických koncentrácií 20:1. V plazme sa takrolimus viaže vo veľkej miere (>
98,8 %) na plazmatické proteíny, najmä na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus  sa extenzívne distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave  na  základe plazmatických  koncentrácií  je  približne  1 300 l  (u zdravých  subjektov).  Zodpovedajúce  údaje  na
základe celej krvi boli v priemere 47,6 l.

Biotransformácia
Takrolimus sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, najmä prostredníctvom cytochrómu P450-3A4.
Takrolimus  je  vo  veľkej  miere  metabolizovaný  tiež  v črevnej  stene.  Identifikovalo  sa  niekoľko
metabolitov. Preukázalo sa, že len jeden z nich má imunosupresívny účinok in vitro podobný účinku takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabý alebo žiadny imunosupresívny účinok. V systémovom obehu  je  prítomný  len  jeden  z neaktívnych  metabolitov  v nízkej  koncentrácii.  Metabolity  preto neprispievajú k farmakologickému účinku takrolimu.

Eliminácia
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých subjektov bol priemerný celkový telesný klírens odhadnutý z koncentrácií v celej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantátom obličky, pečene a srdca sa pozorovali hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h. Predpokladá sa, že za vyššiu mieru klírensu pozorovanú po transplantácii sú zodpovedné také faktory, ako je napríklad nízky hematokrit a hladina proteínov,  čo  vedie  k zvýšeniu  nenaviazanej  frakcie  takrolimu  alebo  zvýšenému  metabolizmu indukovanému kortikosteroidmi.
Polčas takrolimu je dlhý a variabilný. U zdravých subjektov je priemerný polčas v celej krvi približne
30 hodín.
Po intravenóznom a perorálnom podaní takrolimu označeného rádioaktívnym uhlíkom 14C sa väčšina rádioaktivity  vylúčila  v  stolici.  Približne  2 %  rádioaktivity  sa  vylúčilo  v  moči.  Menej  ako  1 %
nezmeneného takrolimu sa zistilo v moči a stolici, z čoho vyplýva, že takrolimus sa pred vylúčením
takmer úplne metabolizuje: hlavnou cestou eliminácie je žlč.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Hlavné postihnuté orgány v štúdiách toxicity na potkanoch a paviánoch boli obličky a pankreas. U potkanov takrolimus zapríčinil toxický účinok na nervový systém a oči. U králikov sa pozoroval reverzibilný kardiotoxický účinok po intravenóznom podaní takrolimu.
U potkanov a králikov sa pozorovala  embryofetálna toxicita, ktorá  sa  obmedzila  na  dávky, ktoré
zapríčinili výraznú toxicitu u matiek. U potkanov sa pri použití toxických dávok pozorovala porucha reprodukčnej funkcie u samíc vrátane pôrodu a u potomstva sa pozorovala znížená pôrodná hmotnosť, životaschopnosť a rast.
U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hypromelóza Monohydrát laktózy Makrogol 6000
Poloxamér 188
Stearan horečnatý
Kyselina tartarová (E334) Butylovaný hydroxytoluén (E321)
Dimetikón 350

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po otvorení obalu z hliníkovej fólie: 45 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale z hliníkovej fólie na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC blistre obsahujúce 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. 3 blistre sú zabalené spolu v obale z hliníkovej fólie obsahujúcom vysušovadlo.

Veľkosti balenia: 30, 60 a 90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/935/001
EU/1/14/935/002
EU/1/14/935/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné  informácie  o tomto  lieku  sú  dostupné  na  internetovej  stránke  Európskej  agentúry  pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti.  Od  zdravotníckych  pracovníkov  sa  vyžaduje,  aby  hlásili  akékoľvek  podozrenia  na
nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Envarsus 1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1 mg takrolimu (ako monohydrát).



Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá tableta obsahuje 41,7 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.
1 mg:
Oválna biela až takmer biela neobalená tableta s vyrazeným nápisom „1“ na jednej strane a „TCS“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov alogénneho štepu obličky alebo pečene.

Liečba  rejekcie  alogénneho  štepu  rezistentnej  voči  liečbe  inými  imunosupresívnymi  liekmi
u dospelých pacientov.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Envarsus je perorálna forma takrolimu, ktorá sa podáva raz denne. Liečba Envarsusom si vyžaduje starostlivé  sledovanie  primerane  kvalifikovaným  a  vybaveným  personálom.  Výdaj  tohto  lieku  je viazaný na lekársky predpis a zmeny v imunosupresívnej liečbe majú iniciovať lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou terapiou a manažmentom pacientov s transplantátom.

Nevedomý, neúmyselný  alebo  nekontrolovaný  prechod  z foriem  takrolimu  s okamžitým  alebo predĺženým uvoľňovaním nie je bezpečný. Môže to viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich  reakcií  vrátane  nedostatočnej  alebo  nadmernej  imunosupresie  v  dôsledku  klinicky významných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti majú dostávať na udržiavaciu liečbu jednu formu takrolimu so zodpovedajúcim denným dávkovacím režimom; zmeny formy alebo režimu sa majú uskutočniť len pod starostlivým dohľadom špecialistu na transplantácie (pozri časť 4.4 a 4.8). Po prechode na akúkoľvek inú formu sa musí vykonávať terapeutické sledovanie lieku, ako aj úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie systémovej expozície takrolimu.

D ávkovanie
Odporúčané počiatočné dávky, ktoré sú uvedené ďalej, slúžia len na usmernenie. Envarsus sa bežne podáva spolu s ďalšími imunosupresívnymi liekmi v počiatočnom období po operácii. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Dávkovanie Envarsusu má byť založené najmä na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne spolu so sledovaním hladiny lieku v krvi (pozri ďalej Terapeutické sledovanie lieku). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, treba zvážiť zmenu imunosupresívneho režimu.

Keďže takrolimus je látka s nízkym klírensom, úprava dávkového režimu Envarsusu môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Na supresiu rejekcie štepu sa musí zachovať imunosupresia; preto sa nemôže poskytnúť žiadny limit pre trvanie perorálnej liečby.

Dávky  Envarsusu  v  období  po  transplantácii  sú  zvyčajne  znížené.  Zmeny  v  stave  pacienta  po transplantácii môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môžu si vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

Zabudnutá dávka sa má užiť čo najskôr v ten istý deň. Na ďalší deň sa nemá užívať dvojnásobná
dávka.

Prevenciarejekcieobličkovéhotransplantátu
Liečba Envarsusom sa má začať dávkou 0,17 mg/kg/deň podávanou raz denne ráno. Podávanie lieku
sa má začať do 24 hodín po skončení operácie.

Prevenciarejekciepečeňovéhotransplantátu
Liečba Envarsusom sa má začať dávkou 0,11 - 0,13 mg/kg/deň podávanou raz denne ráno. Podávanie lieku sa má začať do 24 hodín po skončení operácie.

Prechod pacientov liečených Prografom alebo Advagrafom na  Envarsus – pacienti s alogénnymtransplantátom
Pacienti s alogénnym transplantátom, ktorí dostávali na udržiavaciu liečbu Prograf (s okamžitým uvoľňovaním) v dávkovaní dvakrát denne alebo Advagraf (raz denne), ktorí musia prejsť na Envarsus
podávaný raz denne, majú prejsť na celkovú dennú dávku v pomere 1:0,7 (mg:mg) a udržiavacia dávka Envarsusu má byť preto o 30 % nižšia ako dávka Prografu alebo Advagrafu. Envarsus sa má podávať ráno.

Prechod  pacientov  liečených  liekmi  obsahujúcimi  takrolimus  sokamžitým  uvoľňovaním  na  liek
Envarsus – pacienti s alogénnym transplantátom
U stabilizovaných pacientov, ktorí prešli z liekov obsahujúcich takrolimus s okamžitým uvoľňovaním (dvakrát  denne)  na  Envarsus  (raz  denne)  s  celkovou  dennou  dávkou  v pomere  1:0,7  (mg:mg), priemerná  systémová  expozícia  takrolimu  (AUC0-24 )  bola  podobná  ako  v  prípade  takrolimu  s okamžitým  uvoľňovaním.  Vzťah  medzi  minimálnou  hladinou  takrolimu  (C24 )  a  systémovou expozíciou (AUC0-24 ) pre Envarsus je podobný ako v prípade takrolimu s okamžitým uvoľňovaním. Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce prechod pacientov z lieku Advagraf na liek Envarsus; údaje od zdravých dobrovoľníkov by však mohli naznačovať, že je aplikovateľná rovnaká miera prechodu ako pri prechode z lieku Prograf na liek Envarsus.
Pri prechode z liekov s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich takrolimus (napr. Prograf kapsuly) alebo z lieku Advagraf kapsuly s predĺženým uvoľňovaním na liek Envarsus je potrebné zmerať minimálnu hladinu pred prechodom a do dvoch týždňov po prechode. Je potrebná úprava dávky, aby sa zabezpečilo, že po prechode sa zachová podobná systémová expozícia. Treba poznamenať, že pacienti  čiernej  rasy  budú  možno  potrebovať  vyššiu  dávku  na  dosiahnutie  cieľovej  minimálnej hladiny.

Prechod z cyklosporínu na takrolimus
Pri  prechode  pacientov  z  liečby  na  báze  cyklosporínu  na  liečbu  na  báze  takrolimu  je  potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4 a 4.5). Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba Envarsusom sa má začať po posúdení koncentrácie cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Ak je hladina cyklosporínu v krvi zvýšená, dávkovanie treba oddialiť. V praxi sa liečba na báze takrolimu začína 12 až 24 hodín po vysadení cyklosporínu. Sledovanie hladiny cyklosporínu v krvi má po prechode pokračovať, keďže klírens cyklosporínu by mohol byť ovplyvnený.

Liečbarejekciealogénnehoštepu
Na kontrolu epizód rejekcie boli použité zvýšené dávky takrolimu, doplňujúca liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkych kúr zahŕňajúcich mono/polyklonálne protilátky. Ak sa zaznamenajú príznaky
toxicity, napríklad závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8), možno bude potrebné znížiť dávku
Envarsusu.

Liečbarejekciealogénnehoštepupotransplantáciiobličkyalebopečene
Pokiaľ ide o prechod z iných imunosupresív na Envarsus podávaný raz denne, liečba sa má začať počiatočnou  perorálnou  dávkou,  ktorá  sa  odporúča  po  transplantácii  obličky  a pečene  alebo  na prevenciu rejekcie transplantátu.

Terapeutické sledovanie lieku
Dávkovanie  má  byť  založené  najmä  na  klinickom  posúdení  rejekcie  a  znášanlivosti  u  každého
pacienta individuálne spolu so sledovaním minimálnej hladiny takrolimu v celej krvi.

Ako  pomôcka  na  optimalizáciu  dávkovania  je  k  dispozícii  niekoľko  imunologických  testov  na stanovenie koncentrácií takrolimu v celej krvi. Porovnania koncentrácií z publikovanej literatúry s jednotlivými hodnotami v klinickej praxi sa majú vykonávať starostlivo, pričom sú potrebné poznatky o použitých testovacích metódach. V súčasnej  klinickej  praxi sa  sledujú celkové hladiny v krvi pomocou  imunologických  metód.  Vzťah  medzi  minimálnou  hladinou  takrolimu  a  systémovou expozíciou (AUC0-24 ) dobre koreluje a je podobný ako medzi formou s okamžitým uvoľňovaním a Envarsusom.

V období po transplantácii sa majú sledovať minimálne hladiny takrolimu v krvi. Minimálne hladiny takrolimu v krvi sa majú stanoviť približne 24 hodín po podaní dávky Envarsusu, tesne pred podaním ďalšej dávky. Po prechode z liekov obsahujúcich takrolimus sa majú pozorne sledovať tiež minimálne hladiny takrolimu v krvi, ako aj úpravy dávky, zmeny imunosupresívneho režimu alebo súbežné podávanie látok, ktoré môžu zmeniť koncentráciu takrolimu v celej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia sledovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Keďže takrolimus je látka s nízkym klírensom, nasledujúca úprava dávkového režimu pre Envarsus môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne cieľový rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšina pacientov môže byť úspešne manažovaná, ak sa minimálna hladina takrolimu v krvi udrží na hodnote nižšej ako 20 ng/ml. Pri interpretácii celkových hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi sú minimálne celkové hladiny v krvi u pacientov s obličkovým transplantátom v období krátko po transplantácii zvyčajne v rozsahu 5-20 ng/ml a 5-15 ng/ml počas následnej udržiavacej liečby.

Špeciálne populácie

Porucha funkcie pečene
U  pacientov  so  závažnou  poruchou  funkcie  pečene  bude  možno  potrebné  znížiť  dávku,  aby  sa zachovala minimálna hladina takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozsahu.

Porucha funkcie obličiek
Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nie je potrebná
úprava dávky. Vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu sa však odporúča pozorné sledovanie funkcie  obličiek (vrátane sériových koncentrácií  kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a
sledovania množstva vylúčeného moču).

Rasa
Pacienti čiernej rasy môžu v porovnaní s belochmi potrebovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie
podobných minimálnych hladín. V klinických štúdiách pacienti prešli z Prografu podávaného dvakrát denne na Envarsus s pomerom 0,85:1 mg.

Pohlavie
Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že ženy potrebujú na dosiahnutie podobnej minimálnej hladiny iné dávky ako muži.

Starší pacienti (> 65 rokov)
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, z ktorých by vyplývalo, že dávka u starších pacientov sa
má upraviť.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Envarsusu u detí vo veku mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Envarsus je perorálna forma takrolimu podávaná raz denne. Odporúča sa, aby sa perorálna denná
dávka Envarsusu podávala raz denne.
Pacientov treba poučiť, aby neprehltli vysušovadlo. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť tekutinou
(najlepšie vodou) ihneď po vybratí z blistra. Envarsus sa má zvyčajne užívať nalačno, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2).
Envarsus nie  je zameniteľný s inými existujúcimi liekmi obsahujúcimi takrolimus (s okamžitým
uvoľňovaním alebo s predĺženým uvoľňovaním) na základe rovnakej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri  užití  takrolimu  sa  vyskytli  chyby  v medikácii  vrátane  nevedomého,  neúmyselného  alebo nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Viedlo to k závažným nežiaducim reakciám vrátane rejekcie štepu alebo iných nežiaducich reakcií, čo mohlo byť zapríčinené buď nedostatočnou alebo nadmernou expozíciou takrolimu. Pacienti majú dostávať na udržiavaciu liečbu jednu formu takrolimu so zodpovedajúcim denným dávkovým režimom; zmeny formy alebo režimu sa majú uskutočniť iba pod pozorným dohľadom špecialistu na transplantácie (pozri časť 4.4 a 4.8).

Envarsus sa neodporúča používať u detí vo veku mladších ako 18 rokov, vzhľadom na obmedzené
údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

Pokiaľ ide o liečbu rejekcie alogénneho štepu rezistentnú voči liečbe inými imunosupresívnymi liekmi
u dospelých pacientov, doteraz nie sú k dispozícii klinické štúdie skúmajúce formu Envarsusu
s predĺženým uvoľňovaním.

Pokiaľ ide o prevenciu rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov alogénneho štepu srdca, pľúc, pankreasu alebo čreva, doteraz nie sú k dispozícii klinické údaje pre Envarsus.

Počas obdobia krátko po transplantácii sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny stav, hladina glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (najmä draslík), testy na sledovanie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, koagulačné hodnoty a hladina proteínov v plazme. Ak sa pozorujú klinicky relevantné zmeny, treba zvážiť úpravu imunosupresívneho režimu.

Keď sa s takrolimom kombinujú látky, ktoré môžu vytvárať interakcie (pozri časť 4.5), najmä silné inhibítory CYP3A4 (napríklad telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (napríklad rifampicín alebo rifabutín), je potrebné  sledovať  hladinu  takrolimu  v krvi,  aby  sa  podľa  potreby  upravila  dávka  takrolimu  na zachovanie podobnej expozície takrolimu.

Pri  užívaní  Envarsusu  sa  treba  vyhnúť  užívaniu  rastlinných  prípravkov  obsahujúcich  ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko interakcií, ktoré vedú k zníženiu koncentrácie lieku v krvi, ako aj terapeutického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Kombinovanému podávaniu cyklosporínu s takrolimom sa  treba  vyhnúť a pri podávaní takrolimu
pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2 a 4.5).

Treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretikám šetriacim draslík (pozri časť 4.5).

Určité kombinácie takrolimu s látkami, o ktorých je známe, že majú nefrotoxický alebo neurotoxický
účinok, môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín.




Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Keďže gastrointestinálna perforácia je z lekárskeho hľadiska dôležitá udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému stavu, ihneď ako sa vyskytnú podozrivé symptómy alebo príznaky, treba zvážiť primeranú
liečbu.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
U pacientov liečených takrolimom sa v zriedkavých prípadoch pozorovala ventrikulárna hypertrofia
alebo hypertrofia septa, čo bolo hlásené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli tieto udalosti reverzibilné a minimálna koncentrácia takrolimu v krvi bola oveľa vyššia ako odporúčaná maximálna hladina. K ďalším faktorom, ktoré zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patrí existujúce ochorenie srdca,  používanie  kortikosteroidov,  hypertenzia,  dysfunkcia  obličiek  alebo  pečene,  infekcie, hromadenie tekutiny a edém. Vysokorizikoví pacienti užívajúci silné imunosupresíva musia byť preto sledovaní pomocou takých postupov ako je echokardiografia alebo EKG pred transplantáciou a po transplantácii  (napr.  na  začiatku  po  3  mesiacoch  a potom  po  9-12  mesiacoch).  Ak  vzniknú abnormality, treba zvážiť zníženie dávky Envarsusu alebo zameniť liek za iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť interval QT, ale v súčasnosti nie sú k dispozícii jasné dôkazy, že liek spôsobuje  torsades  de  pointes.  Opatrnosť  je  potrebná  u pacientov  s diagnostikovaným  vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT alebo s podozrením na tento syndróm.

Lymfoproliferatívne poruchy a malignity
Bolo hlásené, že u pacientov liečených takrolimom vznikajú lymfoproliferatívne poruchy súvisiace
s vírusom EBV (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, napríklad antilymfocytových protilátok
(napr. basiliximab, daklizumab) podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV. Bolo hlásené, že zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch majú pacienti s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA). Pred začatím liečby Envarsusom sa  má  preto v tejto  skupine  pacientov overiť  EBV-VCA  sérológia.  Počas  liečby sa odporúča  pozorné  sledovanie  spolu  s EBV-PCR.  Pozitívny  výsledok  EBV-PCR  môže  pretrvávať mesiace a sám osebe nenaznačuje lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm.

Riziko sekundárnej rakoviny nie je známe, podobne ako v prípade iných silných imunosupresívnych
zlúčenín (pozri časť 4.8).

Vzhľadom na potenciálne riziko malígnych kožných zmien sa má obmedziť expozícia slnečnému svetlu  a UV  svetlu  nosením  ochranného  odevu  a používaním  opaľovacieho  krému  s vysokým ochranným faktorom, podobne ako v prípade iných imunosupresívnych liekov.

Pacienti  liečení  imunosupresívami  vrátane  Envarsusu  majú  zvýšené  riziko  oportúnnych  infekcií (zapríčinených baktériami, plesňami, vírusmi a prvokmi). K týmto stavom patrí nefropatia súvisiaca s vírusom BK  a  progresívna  multifokálna  leukoencefalopatia  (PML) súvisiaca s vírusom JC. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo smrteľným stavom, čo lekári majú vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s imunosupresiou a zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými symptómami.

Bolo hlásené, že u pacientov liečených takrolimom vzniká syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich takrolimus vyskytnú symptómy naznačujúce syndróm PRES, ako je napríklad bolesť hlavy, zmena duševného stavu, záchvaty a poruchy zraku, treba vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak je diagnostikovaný syndróm PRES, odporúča sa primeraná kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité vysadenie systémového takrolimu. Väčšina pacientov sa po zavedení príslušných opatrení úplne uzdraví.

Čistáapláziačervenýchkrviniek
U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci  pacienti  udávali  rizikové  faktory  pre  PRCA,  ako  je  napríklad  infekcia  zapríčinená parvovírusom B19, základné ochorenie alebo súbežná liečba liekom súvisiacim s PRCA.

Špeciálne skupiny pacientov
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti u pacientov inej ako bielej rasy a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. po opakovanej transplantácii, s dôkazom reaktivovaných protilátok na
paneli, PRA).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene bude možno potrebné znížiť dávku (pozri časť 4.2).

Pomocné látky
Envarsus obsahuje laktózu. Tento liek nemajú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
s intoleranciou galaktózy, laponskym deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. K dispozícii sú tiež dôkazy o gastrointestinálnom metabolizme prostredníctvom CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie  látok,  o ktorých  je  známe,  že  inhibujú  alebo  indukujú  CYP3A4,  môže  ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak zvýšiť alebo znížiť hladinu takrolimu v krvi.
Dôrazne sa odporúča pozorne sledovať hladinu takrolimu v krvi, ako aj funkciu obličiek a ďalšie vedľajšie účinky, ak sa súbežne užívajú látky, ktoré môžu zmeniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak
ovplyvniť hladinu takrolimu v krvi, a podľa potreby vysadiť takrolimus alebo upraviť dávku, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory CYP3A4 potenciálne spôsobujú zvýšenú hladinu takrolimu v krvi
Klinicky sa preukázalo, že hladinu takrolimu v krvi zvyšujú nasledujúce látky:
Pozorovali sa silné interakcie s protiplesňovými liekmi, ako je napríklad ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol a vorikonazol; s makrolidovým antibiotikom erytromycínom; s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sachinavir) alebo s inhibítormi proteázy vírusu hepatitídy C (HCV) (napr. telaprevir, boceprevir). Pri súbežnom užití týchto látok bude možno potrebné znížiť dávku takrolimu takmer u všetkých pacientov.
.
Z farmakokinetických  štúdií  vyplýva,  že  zvýšenie  hladiny  v krvi  je  hlavne  výsledkom  zvýšenia perorálnej biologickej dostupnosti takrolimu v dôsledku inhibície gastrointestinálneho metabolizmu.
Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie sa pozorovali pri podávaní klotrimazolu, klaritromycínu, josamycínu, nifedipínu, nikardipínu, diltiazemu, verapamilu, amiodarónu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu a nefazodónu.
Preukázalo sa, že potenciálnymi inhibítormi metabolizmu takrolimu in vitro sú nasledujúce látky:
brómkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindrón, chinidín, tamoxifén a (triacetyl)oleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitový džús zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa mu treba vyhnúť.
Lansoprazol  a  cyklosporín  môžu  potenciálne  inhibovať  metabolizmus  takrolimu  sprostredkovaný
enzýmom CYP3A4, a tým zvýšiť koncentráciu takrolimu v celej krvi.

Ďalšie interakcie, ktoré potenciálne spôsobujú zvýšenie hladiny takrolimu v krvi
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny. Treba vziať do úvahy možné interakcie s ďalšími účinnými látkami, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu k plazmatickým proteínom
(napr. NSAID, perorálne antikoagulanty alebo perorálne antidiabetiká).
K ďalším  potenciálnym  interakciám,  ktoré  môžu  zvýšiť  systémovú  expozíciu  takrolimu,  patria
prokinetické lieky (napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

Induktory CYP3A4 potenciálne spôsobujú zníženú hladinu takrolimu v krvi
Klinicky sa preukázalo, že hladinu takrolimu v krvi znižujú nasledujúce látky:
Pozorovali  sa  interakcie  s  rifampicínom,  fenytoínom  a ľubovníkom  bodkovaným  (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie dávky takrolimu takmer u všetkých pacientov. Pozorovali sa  tiež  klinicky  významné  interakcie  s  fenobarbitalom.  Preukázalo  sa,  že  udržiavacie  dávky kortikosteroidov znižujú hladinu takrolimu v krvi.

Vysoká dávka prednizolónu alebo metylprednizolónu podávaných na liečbu akútnej rejekcie môže zvýšiť alebo znížiť hladinu takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid môžu znížiť koncentrácie takrolimu. Účinoktakrolimunametabolizmusinýchliekov
Takrolimus je známy inhibítor enzýmu CYP3A4; súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je
známe, že sú metabolizované enzýmom CYP3A4, môže preto ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas  cyklosporínu  je  pri  súbežnom  podávaní  takrolimu  predĺžený.  Môže  sa  tiež  vyskytnúť synergický/aditívny nefrotoxický účinok. Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa preto neodporúča  a pri  podávaní  takrolimu  pacientom,  ktorí  predtým  užívali  cyklosporín,  je  potrebná obozretnosť (pozri časť 4.2 a 4.4).
Preukázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Keďže takrolimus môže znížiť klírens antikoncepcie na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, pri rozhodovaní o antikoncepčných opatreniach je potrebná mimoriadna obozretnosť.
K dispozícii sú obmedzené poznatky o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Z klinických údajov
vyplýva, že pri súbežnom podávaní takrolimu je farmakokinetika statínov zvyčajne nezmenená.
Údaje na zvieratách preukázali, že takrolimus by potenciálne mohol znížiť klírens a zvýšiť polčas
pentobarbitalu a antipyrínu.

Ďalšieinterakcie,ktorévedúkuklinickyškodlivýmúčinkom
Súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxický alebo neurotoxický
účinok,  môže  zvýšiť  tieto  účinky  (napr.  aminoglykozidy,  inhibítory  gyrázy,  vankomycín, kotrimoxazol, NSAID, gancyklovir alebo acyklovir).
Po podávaní amfotericínu B a ibuprofenu spolu s takrolimom sa pozorovala zvýšená nefrotoxicita.
Keďže  liečba  takrolimom  môže  byť  spojená  s hyperkaliémiou  alebo  môže  zvýšiť  existujúcu
hyperkaliémiu, treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretikám šetriacim draslík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže
byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje o príjemcoch orgánových  transplantátov  nepreukazujú  dôkaz  zvýšeného  rizika  nežiaducich  udalostí  v priebehu gravidity a po nej pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli však hlásené prípady spontánneho abortu.
Doteraz nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné epidemiologické údaje. Liečba takrolimom môže prísť do úvahy u gravidných žien, ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a keď vnímaný prínos
odôvodňuje  potenciálne  riziko  pre  plod.  V prípade  expozície  in  utero  sa  odporúča  sledovanie novorodenca na potenciálne nežiaduce udalosti súvisiace s takrolimom (najmä účinok na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov) (výskyt 66 zo 123 pôrodov, t. j. 53,7 %; údaje však
preukázali, že väčšina novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), ako aj hyperkaliémie u novorodenca (výskyt  8 zo 111 novorodencov, t. j. 7,2 %), ktorá sa však spontánne normalizuje).  U potkanov  a králikov  takrolimus  zapríčinil  embryofetálnu  toxicitu  v dávkach,  pri
ktorých sa prejavuje toxicita u matiek (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nemôžu vylúčiť, ženy by počas liečby Envarsusom nemali dojčiť.

Fertilita
U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Envarsus má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Takrolimus môže zapríčiniť poruchy zraku a neurologické poruchy. Tento účinok môže byť zvýšený, ak sa Envarsus podáva spolu s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (liek Envarsus) na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stoje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich reakcií súvisiacich s imunosupresívnymi liekmi je často ťažké stanoviť vzhľadom na základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie takrolimu (vyskytujúce sa u >10 % pacientov) sú tremor, porucha funkcie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v
poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Pacienti užívajúci takrolimus majú často zvýšené riziko infekcií (zapríčinených vírusmi, baktériami, plesňami a prvokmi), čo je dobre známe aj v prípade iných silných imunosupresívnych liekov. Priebeh
existujúcich infekcií môže byť zhoršený. Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s  vírusom  BK,  ako  aj  prípady  progresívnej  multifokálnej  leukoencefalopatie  (PML)  súvisiacej  s
vírusom JC.

Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Pacienti  užívajúci  imunosupresíva  majú  zvýšené  riziko  vzniku  malignít.  V  súvislosti  s  liečbou takrolimom boli hlásené benígne, ako aj malígne novotvary vrátane lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV a kožné malignity.

Poruchy imunitného systému
U pacientov užívajúcich takrolimus sa pozorovali alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy  krvi  a lymfatickéhosystému		anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza	koagulo- patie, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky testov koagulácie  a krvácania	Trombocyto- penická purpura, hypoprotrom- binémia		čistá  aplázia červených krviniek, agranulo- cytóza, hemolytická anémia
Poruchy endokrinnéhosystému				hirzutizmus
Poruchy metabolizmu avýživy	diabetes mellitus, hyperglyke- mické stavy, hyper- kaliémia	anorexia, metabolické acidózy, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, hromadenie tekutiny, hyperurikémia, hypomagneziémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená  chuť  do jedla, hypercholesterolé- mia, hyperlipidémia, hypertriglyceri- démia, hypofos- fatémia	dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteiné- mia,  hyperfos- fatémia
Psychické poruchy	insomnia	zmätenosť a dezorientácia, depresia, symptómy úzkosti, halucinácie, duševné  poruchy, depresívna nálada, poruchy nálady, nočné mory	psychotická porucha

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy n ervového s ys tému	bolesť hlavy, tremor	záchvaty,  poruchy vedomia, periférne neuropatie, závraty, parestézie a dyzestézie, porucha písania	encefalopatia, hemorágie centrálneho nervového systému a cerebrovas- kulárne príhody, kóma, abnormality v reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia	hypertónia	myasténia
P or u chy oka		poruchy oka, zahmlené  videnie, fotofóbia	katarakta	slepota
P or u chy  ucha  a labyrintu		tinnitus	hypoakúzia	neurosenzori- cká hluchota	porucha sluchu
P or u chy  srdca  a s rd covej činnosti		ischemické poruchy koronárnych artérií, tachykardia	zlyhávanie srdca, ventrikulárne arytmie a zástava srdca, supraventriku lárne arytmie, kardiomyopa- tie, abnormálne výsledky EKG vyšetrenia, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie, abnormálne výsledky tepovej frekvencie a pulzu	perikardiálna efúzia	abnormálny echokardio- gram
P or u chy ciev	hypertenzia	tromboembolické a ischemické udalosti, cievne hypotenzívne poruchy, hemorágia, poruchy periférnych ciev	trombóza hlbokých žíl v končatine, šok, infarkt

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy dýchacej s ú s tavy, hrudníka a mediastína		poruchy  pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, nazálna  kongescia a zápaly	zlyhávanie dýchania, poruchy dýchacieho traktu, astma	syndróm akútnej respiračnej tiesne
P or u chy g astrointestinálne ho traktu	hnačka, nauzea	gastrointestinálne príznaky a symptómy, vracanie, gastrointestinálna a abdominálna bolesť, gastrointestinálne zápalové stavy, gastrointestinálne hemorágie, gastrointestinálna ulcerácia a perforácia, ascites, stomatitída a ulcerácia, konstipácia, dyspeptické príznaky a symptómy, flatulencia, nadúvanie a distenzia, riedka stolica	akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, paralytický ileus, choroba gastroezofá- gového refluxu, porucha vyprázdňova- nia žalúdka	pankreatická pseudocysta, subileus
P or u chy  pečene a žlčových ciest	abnormálne testy na funkciu pečene	poruchy žlčovodov, hepatocelulárne poškodenie a hepatitída, cholestáza a žltačka		venookluzí- vne ochorenie pečene, trombóza pečeňových artérií	zlyhávanie pečene
P or u chy kože a podkožného tkaniva		vyrážka,  pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie	dermatitída, fotosenzitivita	toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)	Stevensov- Johnsonov syndróm
P or u chy k o s trovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia, bolesť chrbta, svalové kŕče, bolesť v končatine	poruchy kĺbov

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy obličiek a močových ciest	porucha funkcie obličiek	zlyhávanie obličiek, akútne zlyhávanie obličiek, toxická nefropatia, renálna tubulárna nekróza, urinárne abnormality, oligúria, symptómy močového mechúra a močovodov	hemolytický uremický syndróm, anúria		nefropatia, hemoragická cystitída
P or u chy r eprodukčného s ys tému a prsníkov			dysmenorea a uterinné krvácanie
C elkové  poruchy a reakcie v mieste podania		febrilné poruchy, bolesť a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha vnímania  telesnej teploty, zvýšená hladina  alkalickej fosfatázy  v  krvi, zvýšenie hmotnosti	zníženie hmotnosti, ochorenie podobné chrípke, zvýšená hladina laktátdehy- drogenázy v krvi, nervozita, abnormálne pocity, zlyhávanie viacerých orgánov, pocit  tlaku  v hrudníku, teplotná neznášanli- vosť	pád, vred, tieseň v hrudníku, znížená pohyblivosť, smäd	zvýšené množstvo tukového tkaniva
Úrazy,  otravy  a k o m p likácie liečebného postupu		primárna dysfunkcia štepu

Pri použití takrolimu sa pozorovali chyby v medikácii vrátane nevedomého, neúmyselného alebo
nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Bolo hlásených niekoľko súvisiacich prípadov rejekcie transplantátu.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou obličky  užívajúci Envarsus, najčastejšie nežiaduce reakcie (pozorovali sa najmenej u 2 % pacientov) boli tremor, diabetes mellitus, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia močových ciest, hypertenzia, infekcia zapríčinená vírusom BK, porucha funkcie obličiek, hnačka, toxicita rôznych látok a toxická nefropatia, pričom je známe, že všetky  tieto  reakcie  sa  vyskytujú  v  príslušnej  populácii  pacientov  pri  imunosupresívnej  liečbe. Celkovo sa zdá, že nie je významný rozdiel medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf), pokiaľ ide o vzorec nežiaducich udalostí, v prípade ktorých je podozrenie, že sú zapríčinené skúmaným liekom.

K najčastejším nežiaducim reakciám (vyskytujú sa najmenej u 2 % pacientov) v klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou pečene užívajúci Envarsus, patril tremor, bolesť hlavy, únava, hyperkaliémia, hypertenzia, zlyhávanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, závraty, hepatitída C, svalové spazmy, infekcia tinea, leukopénia, sínusitída a URTI, pričom je známe, že všetky tieto reakcie sa vyskytujú v príslušnej populácii pacientov liečených imunosupresívom. Pokiaľ ide o vzorec podozrivých nežiaducich reakcií lieku, zdá sa, že medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) nie je významný rozdiel, podobne ako v prípade príjemcov obličkového transplantátu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Pri užívaní takrolimu bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania. K symptómom patril tremor, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, urtikária,  letargia  a zvýšená  hladina  dusíka  z  močoviny  v  krvi,  sérového  kreatinínu  a hladiny alanínaminotransferázy.
K dispozícii nie je žiadne konkrétne antidotum pre liečbu takrolimom. V prípade predávkovania sa
majú zaviesť celkové podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na  základe  vysokej  molekulovej  hmotnosti,  slabej  rozpustnosti  vo  vode  a rozsiahlej  väzby  na erytrocyty a plazmatické proteíny sa predpokladá, že takrolimus sa neodstráni dialýzou. U niektorých
pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou bola pri znížení toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (napríklad aktívneho uhlia), ak sa použijú krátko po príjme lieku.
Treba však poznamenať, že pokiaľ ide o predávkovanie Envarsusu, k dispozícii nie sú žiadne priame skúsenosti.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, kalcineurínové inhibítory, ATC kód: L04AD02

Mechanizmusúčinku
Zdá sa, že účinky takrolimu sú na molekulárnej úrovni sprostredkované väzbou na cytozólový proteín
(FKBP12),  ktorý  je  zodpovedný  za  vnútrobunkovú  akumuláciu  zlúčeniny.  Komplex  FKBP12-
takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín, ktorý inhibuje, čo vedie k inhibícii dráh transdukcie  signálu  pre  bunky T  závislej  od  vápnika,  čo  bráni  transkripcii  samostatného  súboru cytokínových génov.
Takrolimus je veľmi silný imunosupresívny liek s preukázaným účinkom v experimentoch in vitro aj
in vivo.
Takrolimus inhibuje najmä vytváranie cytotoxických lymfocytov, ktoré sú väčšinou zodpovedné za
rejekciu  štepu.  Takrolimus  suprimuje  aktiváciu  buniek  T  a  proliferáciu  buniek  B  závislých  od pomocných buniek T, ako aj vytváranie lymfokínov (napríklad interleukínov-2, -3 a γ-interferónu) a expresiu receptora pre interleukín-2.

Výsledky z klinických skúšaní s Envarsusom, takrolimom podávaným raz denne

Transplantácia obličky
Účinnosť a bezpečnosť liekov Envarsus a Prograf v kombinácii s mykofenolátom mofetilom (MMF), kortikosteroidmi a antagonistom receptora IL-2, čo je štandardná starostlivosť, sa porovnávali v jednej

randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s dvomi skupinami užívajúcimi placebo u 543 príjemcov
obličkového transplantátu de novo.
Percento pacientov, ktorí mali jednu alebo viac epizód klinicky podozrivej a liečenej rejekcie počas
štúdie trvajúcej 360 dní, bolo 13,8 % pre skupinu užívajúcu liek Envarsus (N=268) a 15,6 % pre
skupinu užívajúcu liek Prograf (N=275). Miera udalostí centrálne čítanej akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR) počas štúdie trvajúcej 360 dní bola 13,1 % v skupine užívajúcej liek Envarsus (N=268) a 13,5 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=275). Miera zlyhania účinnosti na základe zloženého parametra úmrtia, straty štepu, centrálne čítanej BPAR a straty do sledovania bola 18,3 % v skupine  užívajúcej  liek  Envarsus  a  19,6 %  v  skupine  užívajúcej  liek  Prograf.  Rozdiel  v  liečbe (Envarsus-Prograf) bol -1,35 % (95 % interval spoľahlivosti [-7,94 %, 5,27 %]). Smrteľné nežiaduce udalosti počas liečby sa vyskytli u 1,8 % pacientov užívajúcich liek Envarsus a u 2,5 % pacientov užívajúcich liek Prograf.

Účinnosť a bezpečnosť liekov Envarsus a Prograf, ktoré sa podávali v kombinácii s mykofenolátom mofetilom  (MMF)  alebo  mykofenolátom  sodným  (MPS)  a  kortikosteroidmi,  sa  porovnávali  u
324 stabilných  príjemcov transplantátu obličky.  Miera  udalostí  pre  lokálne  interpretovanú  akútnu
rejekciu  potvrdenú  biopsiou  (BPAR)  počas  štúdie,  ktorá  trvala  360 dní,  bola  1,2 %  v  skupine užívajúcej  Envarsus  (N=162)  po  prechode  z  Prografu  v  dávkovom  pomere  0,7:1 mg  a  1,2 %  v skupine, ktorá dostávala udržiavaciu liečbu Prografom (N=162). Miera zlyhania účinnosti zistená na základe zloženého parametra úmrtia, straty štepu, lokálne interpretovanej BPAR a straty do sledovania bola 2,5 % v skupine užívajúcej Envarsus aj v skupine užívajúcej Prograf. Rozdiel v liečbe (Envarsus - Prograf)  bol  0 %  (95 %  interval  spoľahlivosti  [-4,21 %,  4,21 %]).  Miera  neúspešnosti  liečby  na základe rovnakého zloženého parametra s centrálne interpretovanou BPAR bola 1,9 % v skupine užívajúcej Envarsus a 3,7 % v skupine užívajúcej Prograf (95 % interval spoľahlivosti
[-6,51 %, 2,31 %]). Smrteľné nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali počas liečby, sa vyskytli u 1,2 %
pacientov užívajúcich Envarsus a u 0,6 % pacientov užívajúcich Prograf.

Transplantácia pečene
Farmakokinetika,  účinnosť  a  bezpečnosť  lieku  Envarsus  a takrolimu,  kapsuly  s  okamžitým uvoľňovaním,  v  kombinácii  s  kortikosteroidmi  sa  porovnávali  u  117 príjemcov  pečeňového transplantátu,  z  ktorých  88 bolo  liečených  liekom  Envarsus.  V  štúdii  skúmajúcej  pacientov  s pečeňovým transplantátom de novo bolo 29 subjektov liečených liekom Envarsus. Miera udalostí akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v období štúdie trvajúcej 360 dní v skupine užívajúcej liek Envarsus  a  v skupine  užívajúcej  takrolimus  s  okamžitým uvoľňovaním sa  výrazne  neodlišovala. Celkový výskyt smrteľných nežiaducich udalostí počas liečby v kombinovanej skupine pacientov s pečeňovým  transplantátom  de  novo  a stabilizovaných  pacientov  s  pečeňovým  transplantátom  v skupine užívajúcej liek Envarsus a v skupine užívajúcej takrolimus s okamžitým uvoľňovaním sa výrazne neodlišoval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Perorálna  biologická  dostupnosť  lieku  Envarsus  sa  znížila,  keď  sa  liek podával  po jedle;  miera
absorpcie sa znížila o 55 % a maximálna plazmatická koncentrácia sa znížila o 22 %, keď sa liek podával ihneď po jedle s vysokým obsahom tuku. Liek Envarsus sa má preto užívať zvyčajne nalačno,
aby sa dosiahla maximálna absorpcia. Preukázalo sa, že takrolimus sa u človeka môže absorbovať cez
gastrointestinálny  trakt.  Dostupný  takrolimus  sa  zvyčajne  rýchlo  absorbuje.  Envarsus  je  forma takrolimu  s  predĺženým  uvoľňovaním,  čo  vedie  k  rozšírenému  profilu  perorálnej  absorpcie  s
priemerným časom do maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax ) v rovnovážnom stave približne 6 hodín
(tmax ).

Absorpcia  je  variabilná  a  priemerná  perorálna  biologická  dostupnosť  takrolimu  je  v  rozsahu
20 %  -  25 %  (individuálny  rozsah  u  dospelých  pacientov  je  6 %  -  43 %).  Perorálna  biologická
dostupnosť je u pacientov s transplantátom obličky približne o 40 % vyššia v prípade Envarsusu v
porovnaní s rovnakou dávkou formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf).

V  prípade  Envarsusu  sa  pozorovali  vyššie  hodnoty  Cpriem.  (~50 %),  znížený  výkyv  maximum  - minimum (Cmax /Cmin ) a dlhší čas T max  v porovnaní s formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) a takrolimom podávaným raz denne (Advagraf). Priemerné hodnoty Cmax , percentuálny stupeň výkyvov a percentuálny stupeň kolísania boli významne nižšie pri podávaní tabliet Envarsusu.

Medzi  AUC  a  minimálnymi  hladinami  v celej  krvi  v rovnovážnom stave  pre  Envarsus  je  silná korelácia.  Sledovanie  minimálnych  hladín  v  celej  krvi  preto  poskytuje  dobrý  odhad  systémovej expozície.

Z výsledkov testu in vitro vyplýva, že in vivo sa nepozoruje riziko dávkového dumpingu v súvislosti s príjmom alkoholu.

Distribúcia
Distribúcia takrolimu u človeka po intravenóznej infúzii sa môže opísať ako dvojfázová.

V systémovom obehu sa takrolimus silno viaže na erytrocyty, čo vedie k približnému distribučnému
pomeru celej krvi/plazmatických koncentrácií 20:1. V plazme sa takrolimus viaže vo veľkej miere (>
98,8 %) na plazmatické proteíny, najmä na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus  sa extenzívne distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave  na  základe plazmatických  koncentrácií  je  približne  1 300 l  (u zdravých  subjektov).  Zodpovedajúce  údaje  na
základe celej krvi boli v priemere 47,6 l.

Biotransformácia
Takrolimus sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, najmä prostredníctvom cytochrómu P450-3A4.
Takrolimus  je  vo  veľkej  miere  metabolizovaný  tiež  v črevnej  stene.  Identifikovalo  sa  niekoľko
metabolitov. Preukázalo sa, že len jeden z nich má imunosupresívny účinok in vitro podobný účinku takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabý alebo žiadny imunosupresívny účinok. V systémovom obehu  je  prítomný  len  jeden  z neaktívnych  metabolitov  v nízkej  koncentrácii.  Metabolity  preto neprispievajú k farmakologickému účinku takrolimu.

Eliminácia
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých subjektov bol priemerný celkový telesný klírens odhadnutý z koncentrácií v celej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantátom obličky, pečene a srdca sa pozorovali hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h. Predpokladá sa, že za vyššiu mieru klírensu pozorovanú po transplantácii sú zodpovedné také faktory, ako je napríklad nízky hematokrit a hladina proteínov,  čo  vedie  k zvýšeniu  nenaviazanej  frakcie  takrolimu  alebo  zvýšenému  metabolizmu indukovanému kortikosteroidmi.
Polčas takrolimu je dlhý a variabilný. U zdravých subjektov je priemerný polčas v celej krvi približne
30 hodín.
Po intravenóznom a perorálnom podaní takrolimu označeného rádioaktívnym uhlíkom 14C sa väčšina rádioaktivity  vylúčila  v  stolici.  Približne  2 %  rádioaktivity  sa  vylúčilo  v  moči.  Menej  ako  1 %
nezmeneného takrolimu sa zistilo v moči a stolici, z čoho vyplýva, že takrolimus sa pred vylúčením
takmer úplne metabolizuje: hlavnou cestou eliminácie je žlč.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Hlavné postihnuté orgány v štúdiách toxicity na potkanoch a paviánoch boli obličky a pankreas. U potkanov takrolimus zapríčinil toxický účinok na nervový systém a oči. U králikov sa pozoroval reverzibilný kardiotoxický účinok po intravenóznom podaní takrolimu.
U potkanov a králikov sa pozorovala  embryofetálna toxicita, ktorá  sa  obmedzila  na  dávky, ktoré
zapríčinili výraznú toxicitu u matiek. U potkanov sa pri použití toxických dávok pozorovala porucha reprodukčnej funkcie u samíc vrátane pôrodu a u potomstva sa pozorovala znížená pôrodná hmotnosť, životaschopnosť a rast.
U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hypromelóza Monohydrát laktózy Makrogol 6000
Poloxamér 188
Stearan horečnatý
Kyselina tartarová (E334) Butylovaný hydroxytoluén (E321)
Dimetikón 350

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po otvorení obalu z hliníkovej fólie: 45 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale z hliníkovej fólie na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC blistre obsahujúce 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. 3 blistre sú zabalené spolu v obale z hliníkovej fólie obsahujúcom vysušovadlo.

Veľkosti balenia: 30, 60 a 90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/935/004
EU/1/14/935/005
EU/1/14/935/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné  informácie  o tomto  lieku  sú  dostupné  na  internetovej  stránke  Európskej  agentúry  pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti.  Od  zdravotníckych  pracovníkov  sa  vyžaduje,  aby  hlásili  akékoľvek  podozrenia  na
nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Envarsus 4 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 4 mg takrolimu (ako monohydrát). Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá tableta obsahuje 104 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.
4 mg:
Oválna biela až takmer biela neobalená tableta s vyrazeným nápisom „4“ na jednej strane a „TCS“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov alogénneho štepu obličky alebo pečene.

Liečba  rejekcie  alogénneho  štepu  rezistentnej  voči  liečbe  inými  imunosupresívnymi  liekmi
u dospelých pacientov.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Envarsus je perorálna forma takrolimu, ktorá sa podáva raz denne. Liečba Envarsusom si vyžaduje starostlivé  sledovanie  primerane  kvalifikovaným  a  vybaveným  personálom.  Výdaj  tohto  lieku  je viazaný na lekársky predpis a zmeny v imunosupresívnej liečbe majú iniciovať lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou terapiou a manažmentom pacientov s transplantátom.

Nevedomý, neúmyselný  alebo  nekontrolovaný  prechod  z foriem  takrolimu  s okamžitým  alebo predĺženým uvoľňovaním nie je bezpečný. Môže to viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich  reakcií  vrátane  nedostatočnej  alebo  nadmernej  imunosupresie  v  dôsledku  klinicky významných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti majú dostávať na udržiavaciu liečbu jednu formu takrolimu so zodpovedajúcim denným dávkovacím režimom; zmeny formy alebo režimu sa majú uskutočniť len pod starostlivým dohľadom špecialistu na transplantácie (pozri časť 4.4 a 4.8). Po prechode na akúkoľvek inú formu sa musí vykonávať terapeutické sledovanie lieku, ako aj úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie systémovej expozície takrolimu.

D ávkovanie
Odporúčané počiatočné dávky, ktoré sú uvedené ďalej, slúžia len na usmernenie. Envarsus sa bežne podáva spolu s ďalšími imunosupresívnymi liekmi v počiatočnom období po operácii. Dávka sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Dávkovanie Envarsusu má byť založené najmä na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne spolu so sledovaním hladiny lieku v krvi (pozri ďalej Terapeutické sledovanie lieku). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, treba zvážiť zmenu imunosupresívneho režimu.

Keďže takrolimus je látka s nízkym klírensom, úprava dávkového režimu Envarsusu môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.

Na supresiu rejekcie štepu sa musí zachovať imunosupresia; preto sa nemôže poskytnúť žiadny limit pre trvanie perorálnej liečby.

Dávky  Envarsusu  v  období  po  transplantácii  sú  zvyčajne  znížené.  Zmeny  v  stave  pacienta  po transplantácii môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môžu si vyžadovať ďalšie úpravy dávky.

Zabudnutá dávka sa má užiť čo najskôr v ten istý deň. Na ďalší deň sa nemá užívať dvojnásobná
dávka.

Prevenciarejekcieobličkovéhotransplantátu
Liečba Envarsusom sa má začať dávkou 0,17 mg/kg/deň podávanou raz denne ráno. Podávanie lieku
sa má začať do 24 hodín po skončení operácie.

Prevenciarejekciepečeňovéhotransplantátu
Liečba Envarsusom sa má začať dávkou 0,11 - 0,13 mg/kg/deň podávanou raz denne ráno. Podávanie lieku sa má začať do 24 hodín po skončení operácie.

Prechod pacientov liečených Prografom alebo Advagrafom na  Envarsus – pacienti s alogénnymtransplantátom
Pacienti s alogénnym transplantátom, ktorí dostávali na udržiavaciu liečbu Prograf (s okamžitým uvoľňovaním) v dávkovaní dvakrát denne alebo Advagraf (raz denne), ktorí musia prejsť na Envarsus
podávaný raz denne, majú prejsť na celkovú dennú dávku v pomere 1:0,7 (mg:mg) a udržiavacia dávka Envarsusu má byť preto o 30 % nižšia ako dávka Prografu alebo Advagrafu. Envarsus sa má podávať ráno.

Prechod  pacientov  liečených  liekmi  obsahujúcimi  takrolimus  sokamžitým  uvoľňovaním  na  liek
Envarsus – pacienti s alogénnym transplantátom
U stabilizovaných pacientov, ktorí prešli z liekov obsahujúcich takrolimus s okamžitým uvoľňovaním (dvakrát  denne)  na  Envarsus  (raz  denne)  s  celkovou  dennou  dávkou  v pomere  1:0,7  (mg:mg), priemerná  systémová  expozícia  takrolimu  (AUC0-24 )  bola  podobná  ako  v  prípade  takrolimu  s okamžitým  uvoľňovaním.  Vzťah  medzi  minimálnou  hladinou  takrolimu  (C24 )  a  systémovou expozíciou (AUC0-24 ) pre Envarsus je podobný ako v prípade takrolimu s okamžitým uvoľňovaním. Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce prechod pacientov z lieku Advagraf na liek Envarsus; údaje od zdravých dobrovoľníkov by však mohli naznačovať, že je aplikovateľná rovnaká miera prechodu ako pri prechode z lieku Prograf na liek Envarsus.
Pri prechode z liekov s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich takrolimus (napr. Prograf kapsuly) alebo z lieku Advagraf kapsuly s predĺženým uvoľňovaním na liek Envarsus je potrebné zmerať minimálnu hladinu pred prechodom a do dvoch týždňov po prechode. Je potrebná úprava dávky, aby sa zabezpečilo, že po prechode sa zachová podobná systémová expozícia. Treba poznamenať, že pacienti  čiernej  rasy  budú  možno  potrebovať  vyššiu  dávku  na  dosiahnutie  cieľovej  minimálnej hladiny.'

Prechod z cyklosporínu na takrolimus

Pri  prechode  pacientov  z  liečby  na  báze  cyklosporínu  na  liečbu  na  báze  takrolimu  je  potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4 a 4.5). Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba Envarsusom sa má začať po posúdení koncentrácie cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Ak je hladina cyklosporínu v krvi zvýšená, dávkovanie treba oddialiť. V praxi sa liečba na báze takrolimu začína 12 až 24 hodín po vysadení cyklosporínu. Sledovanie hladiny cyklosporínu v krvi má po prechode pokračovať, keďže klírens cyklosporínu by mohol byť ovplyvnený.

Liečbarejekciealogénnehoštepu
Na kontrolu epizód rejekcie boli použité zvýšené dávky takrolimu, doplňujúca liečba kortikosteroidmi
a zavedenie krátkych kúr zahŕňajúcich mono/polyklonálne protilátky. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity, napríklad závažné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8), možno bude potrebné znížiť dávku
Envarsusu.

Liečbarejekciealogénnehoštepupotransplantáciiobličkyalebopečene
Pokiaľ ide o prechod z iných imunosupresív na Envarsus podávaný raz denne, liečba sa má začať počiatočnou  perorálnou  dávkou,  ktorá  sa  odporúča  po  transplantácii  obličky  a pečene  alebo  na
prevenciu rejekcie transplantátu.

Terapeutické sledovanie lieku
Dávkovanie  má  byť  založené  najmä  na  klinickom  posúdení  rejekcie  a  znášanlivosti  u  každého
pacienta individuálne spolu so sledovaním minimálnej hladiny takrolimu v celej krvi.

Ako  pomôcka  na  optimalizáciu  dávkovania  je  k  dispozícii  niekoľko  imunologických  testov  na stanovenie koncentrácií takrolimu v celej krvi. Porovnania koncentrácií z publikovanej literatúry s jednotlivými hodnotami v klinickej praxi sa majú vykonávať starostlivo, pričom sú potrebné poznatky o použitých testovacích metódach. V súčasnej  klinickej  praxi sa  sledujú celkové hladiny v krvi pomocou  imunologických  metód.  Vzťah  medzi  minimálnou  hladinou  takrolimu  a  systémovou expozíciou (AUC0-24 ) dobre koreluje a je podobný ako medzi formou s okamžitým uvoľňovaním a Envarsusom.

V období po transplantácii sa majú sledovať minimálne hladiny takrolimu v krvi. Minimálne hladiny takrolimu v krvi sa majú stanoviť približne 24 hodín po podaní dávky Envarsusu, tesne pred podaním ďalšej dávky. Po prechode z liekov obsahujúcich takrolimus sa majú pozorne sledovať tiež minimálne hladiny takrolimu v krvi, ako aj úpravy dávky, zmeny imunosupresívneho režimu alebo súbežné podávanie látok, ktoré môžu zmeniť koncentráciu takrolimu v celej krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia sledovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Keďže takrolimus je látka s nízkym klírensom, nasledujúca úprava dávkového režimu pre Envarsus môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne cieľový rovnovážny stav.

Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšina pacientov môže byť úspešne manažovaná, ak sa minimálna hladina takrolimu v krvi udrží na hodnote nižšej ako 20 ng/ml. Pri interpretácii celkových hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi sú minimálne celkové hladiny v krvi u pacientov s obličkovým transplantátom v období krátko po transplantácii zvyčajne v rozsahu 5-20 ng/ml a 5-15 ng/ml počas následnej udržiavacej liečby.

Špeciálne populácie

Porucha funkcie pečene
U  pacientov  so  závažnou  poruchou  funkcie  pečene  bude  možno  potrebné  znížiť  dávku,  aby  sa zachovala minimálna hladina takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozsahu.

Porucha funkcie obličiek
Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu sa však odporúča pozorné sledovanie funkcie  obličiek (vrátane sériových koncentrácií  kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva vylúčeného moču).

Rasa
Pacienti čiernej rasy môžu v porovnaní s belochmi potrebovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie podobných minimálnych hladín. V klinických štúdiách pacienti prešli z Prografu podávaného dvakrát denne na Envarsus s pomerom 0,85:1 mg.

Pohlavie
Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že ženy potrebujú na dosiahnutie podobnej minimálnej hladiny iné dávky ako muži.

Starší pacienti (> 65 rokov)
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje, z ktorých by vyplývalo, že dávka u starších pacientov sa
má upraviť.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Envarsusu u detí vo veku mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Envarsus je perorálna forma takrolimu podávaná raz denne. Odporúča sa, aby sa perorálna denná
dávka Envarsusu podávala raz denne.
Pacientov treba poučiť, aby neprehltli vysušovadlo. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť tekutinou
(najlepšie vodou) ihneď po vybratí z blistra. Envarsus sa má zvyčajne užívať nalačno, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2).
Envarsus nie  je zameniteľný s inými existujúcimi liekmi obsahujúcimi takrolimus (s okamžitým
uvoľňovaním alebo s predĺženým uvoľňovaním) na základe rovnakej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri  užití  takrolimu  sa  vyskytli  chyby  v medikácii  vrátane  nevedomého,  neúmyselného  alebo nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Viedlo to k závažným nežiaducim reakciám vrátane rejekcie štepu alebo iných nežiaducich reakcií, čo mohlo byť zapríčinené buď nedostatočnou alebo nadmernou expozíciou takrolimu. Pacienti majú dostávať na udržiavaciu liečbu jednu formu takrolimu so zodpovedajúcim denným dávkovým režimom; zmeny formy alebo režimu sa majú uskutočniť iba pod pozorným dohľadom špecialistu na transplantácie (pozri časť 4.4 a 4.8).

Envarsus sa neodporúča používať u detí vo veku mladších ako 18 rokov, vzhľadom na obmedzené
údaje o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

Pokiaľ ide o liečbu rejekcie alogénneho štepu rezistentnú voči liečbe inými imunosupresívnymi liekmi
u dospelých pacientov, doteraz nie sú k dispozícii klinické štúdie skúmajúce formu Envarsusu
s predĺženým uvoľňovaním.

Pokiaľ ide o prevenciu rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov alogénneho štepu srdca, pľúc, pankreasu alebo čreva, doteraz nie sú k dispozícii klinické údaje pre Envarsus.

Počas obdobia krátko po transplantácii sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny stav, hladina glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (najmä draslík), testy na sledovanie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, koagulačné hodnoty a hladina proteínov v plazme. Ak sa pozorujú klinicky relevantné zmeny, treba zvážiť úpravu imunosupresívneho režimu.

Keď sa s takrolimom kombinujú látky, ktoré môžu vytvárať interakcie (pozri časť 4.5), najmä silné inhibítory CYP3A4 (napríklad telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (napríklad rifampicín alebo rifabutín), je potrebné  sledovať  hladinu  takrolimu  v krvi,  aby  sa  podľa  potreby  upravila  dávka  takrolimu  na zachovanie podobnej expozície takrolimu.

Pri  užívaní  Envarsusu  sa  treba  vyhnúť  užívaniu  rastlinných  prípravkov  obsahujúcich  ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko interakcií, ktoré vedú k zníženiu koncentrácie lieku v krvi, ako aj terapeutického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Kombinovanému podávaniu cyklosporínu s takrolimom sa  treba  vyhnúť a pri podávaní takrolimu
pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2 a 4.5).

Treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretikám šetriacim draslík (pozri časť 4.5).

Určité kombinácie takrolimu s látkami, o ktorých je známe, že majú nefrotoxický alebo neurotoxický
účinok, môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín.




Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Keďže gastrointestinálna perforácia je z lekárskeho hľadiska dôležitá udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo
závažnému stavu, ihneď ako sa vyskytnú podozrivé symptómy alebo príznaky, treba zvážiť primeranú liečbu.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
U pacientov liečených takrolimom sa v zriedkavých prípadoch pozorovala ventrikulárna hypertrofia
alebo hypertrofia septa, čo bolo hlásené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli tieto udalosti
reverzibilné a minimálna koncentrácia takrolimu v krvi bola oveľa vyššia ako odporúčaná maximálna hladina. K ďalším faktorom, ktoré zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patrí existujúce ochorenie srdca,  používanie  kortikosteroidov,  hypertenzia,  dysfunkcia  obličiek  alebo  pečene,  infekcie, hromadenie tekutiny a edém. Vysokorizikoví pacienti užívajúci silné imunosupresíva musia byť preto sledovaní pomocou takých postupov ako je echokardiografia alebo EKG pred transplantáciou a po transplantácii  (napr.  na  začiatku  po  3  mesiacoch  a potom  po  9-12  mesiacoch).  Ak  vzniknú abnormality, treba zvážiť zníženie dávky Envarsusu alebo zameniť liek za iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť interval QT, ale v súčasnosti nie sú k dispozícii jasné dôkazy, že liek spôsobuje  torsades  de  pointes.  Opatrnosť  je  potrebná  u pacientov  s diagnostikovaným  vrodeným syndrómom dlhého intervalu QT alebo s podozrením na tento syndróm.

Lymfoproliferatívne poruchy a malignity
Bolo hlásené, že u pacientov liečených takrolimom vznikajú lymfoproliferatívne poruchy súvisiace s vírusom EBV (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, napríklad antilymfocytových protilátok (napr. basiliximab, daklizumab) podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV. Bolo hlásené, že zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch majú pacienti s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA). Pred začatím liečby Envarsusom sa  má  preto v tejto  skupine  pacientov overiť  EBV-VCA  sérológia.  Počas  liečby sa odporúča  pozorné  sledovanie  spolu  s EBV-PCR.  Pozitívny  výsledok  EBV-PCR  môže  pretrvávať mesiace a sám osebe nenaznačuje lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm.

Riziko sekundárnej rakoviny nie je známe, podobne ako v prípade iných silných imunosupresívnych
zlúčenín (pozri časť 4.8).

Vzhľadom na potenciálne riziko malígnych kožných zmien sa má obmedziť expozícia slnečnému svetlu  a UV  svetlu  nosením  ochranného  odevu  a používaním  opaľovacieho  krému  s vysokým ochranným faktorom, podobne ako v prípade iných imunosupresívnych liekov.

Pacienti  liečení  imunosupresívami  vrátane  Envarsusu  majú  zvýšené  riziko  oportúnnych  infekcií (zapríčinených baktériami, plesňami, vírusmi a prvokmi). K týmto stavom patrí nefropatia súvisiaca s vírusom BK  a  progresívna  multifokálna  leukoencefalopatia  (PML) súvisiaca s vírusom JC. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným alebo smrteľným stavom, čo lekári majú vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s imunosupresiou a zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými symptómami.

Bolo hlásené, že u pacientov liečených takrolimom vzniká syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich takrolimus vyskytnú symptómy naznačujúce syndróm PRES, ako je napríklad bolesť hlavy, zmena duševného stavu, záchvaty a poruchy zraku, treba vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak je diagnostikovaný syndróm PRES, odporúča sa primeraná kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité vysadenie systémového takrolimu. Väčšina pacientov sa po zavedení príslušných opatrení úplne uzdraví.

Čistáapláziačervenýchkrviniek
U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci  pacienti  udávali  rizikové  faktory  pre  PRCA,  ako  je  napríklad  infekcia  zapríčinená parvovírusom B19, základné ochorenie alebo súbežná liečba liekom súvisiacim s PRCA.

Špeciálne skupiny pacientov
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti u pacientov inej ako bielej rasy a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. po opakovanej transplantácii, s dôkazom reaktivovaných protilátok na
paneli, PRA).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene bude možno potrebné znížiť dávku (pozri časť 4.2).

Pomocné látky
Envarsus obsahuje laktózu. Tento liek nemajú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
s intoleranciou galaktózy, laponskym deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. K dispozícii sú tiež dôkazy o gastrointestinálnom metabolizme prostredníctvom CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie  látok,  o ktorých  je  známe,  že  inhibujú  alebo  indukujú  CYP3A4,  môže  ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak zvýšiť alebo znížiť hladinu takrolimu v krvi.
Dôrazne sa odporúča pozorne sledovať hladinu takrolimu v krvi, ako aj funkciu obličiek a ďalšie vedľajšie účinky, ak sa súbežne užívajú látky, ktoré môžu zmeniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak
ovplyvniť hladinu takrolimu v krvi, a podľa potreby vysadiť takrolimus alebo upraviť dávku, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory CYP3A4 potenciálne spôsobujú zvýšenú hladinu takrolimu v krvi
Klinicky sa preukázalo, že hladinu takrolimu v krvi zvyšujú nasledujúce látky:
Pozorovali sa silné interakcie s protiplesňovými liekmi, ako je napríklad ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol a vorikonazol; s makrolidovým antibiotikom erytromycínom; s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sachinavir) alebo s inhibítormi proteázy vírusu hepatitídy C (HCV) (napr. telaprevir, boceprevir). Pri súbežnom užití týchto látok bude možno potrebné znížiť dávku takrolimu takmer u všetkých pacientov.
.
Z farmakokinetických  štúdií  vyplýva,  že  zvýšenie  hladiny  v krvi  je  hlavne  výsledkom  zvýšenia perorálnej biologickej dostupnosti takrolimu v dôsledku inhibície gastrointestinálneho metabolizmu.
Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie sa pozorovali pri podávaní klotrimazolu, klaritromycínu, josamycínu, nifedipínu, nikardipínu, diltiazemu, verapamilu, amiodarónu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu a nefazodónu.
Preukázalo sa, že potenciálnymi inhibítormi metabolizmu takrolimu in vitro sú nasledujúce látky:
brómkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindrón, chinidín, tamoxifén a (triacetyl)oleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitový džús zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa mu treba vyhnúť.
Lansoprazol  a  cyklosporín  môžu  potenciálne  inhibovať  metabolizmus  takrolimu  sprostredkovaný enzýmom CYP3A4, a tým zvýšiť koncentráciu takrolimu v celej krvi.

Ďalšie interakcie, ktoré potenciálne spôsobujú zvýšenie hladiny takrolimu v krvi
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny. Treba vziať do úvahy možné interakcie
s ďalšími účinnými látkami, o ktorých je známe, že majú vysokú afinitu k plazmatickým proteínom
(napr. NSAID, perorálne antikoagulanty alebo perorálne antidiabetiká).
K ďalším  potenciálnym  interakciám,  ktoré  môžu  zvýšiť  systémovú  expozíciu  takrolimu,  patria prokinetické lieky (napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

Induktory CYP3A4 potenciálne spôsobujú zníženú hladinu takrolimu v krvi
Klinicky sa preukázalo, že hladinu takrolimu v krvi znižujú nasledujúce látky:
Pozorovali  sa  interakcie  s  rifampicínom,  fenytoínom  a ľubovníkom  bodkovaným  (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie dávky takrolimu takmer u všetkých pacientov. Pozorovali sa  tiež  klinicky  významné  interakcie  s  fenobarbitalom.  Preukázalo  sa,  že  udržiavacie  dávky kortikosteroidov znižujú hladinu takrolimu v krvi.

Vysoká dávka prednizolónu alebo metylprednizolónu podávaných na liečbu akútnej rejekcie môže zvýšiť alebo znížiť hladinu takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid môžu znížiť koncentrácie takrolimu. Účinoktakrolimunametabolizmusinýchliekov
Takrolimus je známy inhibítor enzýmu CYP3A4; súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je
známe, že sú metabolizované enzýmom CYP3A4, môže preto ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas  cyklosporínu  je  pri  súbežnom  podávaní  takrolimu  predĺžený.  Môže  sa  tiež  vyskytnúť synergický/aditívny nefrotoxický účinok. Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa preto neodporúča  a pri  podávaní  takrolimu  pacientom,  ktorí  predtým  užívali  cyklosporín,  je  potrebná obozretnosť (pozri časť 4.2 a 4.4).
Preukázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Keďže takrolimus môže znížiť klírens antikoncepcie na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, pri rozhodovaní o antikoncepčných opatreniach je potrebná mimoriadna obozretnosť.
K dispozícii sú obmedzené poznatky o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Z klinických údajov
vyplýva, že pri súbežnom podávaní takrolimu je farmakokinetika statínov zvyčajne nezmenená.
Údaje na zvieratách preukázali, že takrolimus by potenciálne mohol znížiť klírens a zvýšiť polčas
pentobarbitalu a antipyrínu.

Ďalšieinterakcie,ktorévedúkuklinickyškodlivýmúčinkom
Súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxický alebo neurotoxický
účinok,  môže  zvýšiť  tieto  účinky  (napr.  aminoglykozidy,  inhibítory  gyrázy,  vankomycín,
kotrimoxazol, NSAID, gancyklovir alebo acyklovir).
Po podávaní amfotericínu B a ibuprofenu spolu s takrolimom sa pozorovala zvýšená nefrotoxicita.
Keďže  liečba  takrolimom  môže  byť  spojená  s hyperkaliémiou  alebo  môže  zvýšiť  existujúcu
hyperkaliémiu, treba sa vyhnúť vysokému príjmu draslíka alebo diuretikám šetriacim draslík (napr.
amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na vakcináciu a vakcinácia počas liečby takrolimom môže byť menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých oslabených vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje o príjemcoch orgánových  transplantátov  nepreukazujú  dôkaz  zvýšeného  rizika  nežiaducich  udalostí  v priebehu
gravidity a po nej pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli však
hlásené prípady spontánneho abortu.
Doteraz nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné epidemiologické údaje. Liečba takrolimom môže prísť do úvahy u gravidných žien, ak nie je k dispozícii bezpečnejšia alternatíva a keď vnímaný prínos odôvodňuje  potenciálne  riziko  pre  plod.  V prípade  expozície  in  utero  sa  odporúča  sledovanie novorodenca na potenciálne nežiaduce udalosti súvisiace s takrolimom (najmä účinok na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov) (výskyt 66 zo 123 pôrodov, t. j. 53,7 %; údaje však preukázali, že väčšina novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), ako aj hyperkaliémie u novorodenca (výskyt  8 zo 111 novorodencov, t. j. 7,2 %), ktorá sa však spontánne normalizuje).  U potkanov  a králikov  takrolimus  zapríčinil  embryofetálnu  toxicitu  v dávkach,  pri ktorých sa prejavuje toxicita u matiek (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje o ľuďoch preukazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky
na novorodenca sa nemôžu vylúčiť, ženy by počas liečby Envarsusom nemali dojčiť.

Fertilita
U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Envarsus má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Takrolimus môže zapríčiniť poruchy zraku a neurologické poruchy. Tento účinok môže byť zvýšený, ak sa Envarsus podáva spolu s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu (liek Envarsus) na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stoje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Profil nežiaducich reakcií súvisiacich s imunosupresívnymi liekmi je často ťažké stanoviť vzhľadom
na základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie
takrolimu (vyskytujúce sa u >10 % pacientov) sú tremor, porucha funkcie obličiek, hyperglykemické
stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.

Zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v
poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Pacienti užívajúci takrolimus majú často zvýšené riziko infekcií (zapríčinených vírusmi, baktériami, plesňami a prvokmi), čo je dobre známe aj v prípade iných silných imunosupresívnych liekov. Priebeh existujúcich infekcií môže byť zhoršený. Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane takrolimu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s  vírusom  BK,  ako  aj  prípady  progresívnej  multifokálnej  leukoencefalopatie  (PML)  súvisiacej  s vírusom JC.

Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Pacienti  užívajúci  imunosupresíva  majú  zvýšené  riziko  vzniku  malignít.  V  súvislosti  s  liečbou takrolimom boli hlásené benígne, ako aj malígne novotvary vrátane lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s vírusom EBV a kožné malignity.

Poruchy imunitného systému
U pacientov užívajúcich takrolimus sa pozorovali alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy  krvi  a lymfatickéhosystému		anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza	koagulo- patie, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky testov koagulácie  a krvácania	Trombocyto- penická purpura, hypoprotrom- binémia		čistá  aplázia červených krviniek, agranulo- cytóza, hemolytická anémia
Poruchy endokrinnéhosystému				hirzutizmus
Poruchy metabolizmu avýživy	diabetes mellitus, hyperglyke- mické stavy, hyper- kaliémia	anorexia, metabolické acidózy, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, hromadenie tekutiny, hyperurikémia, hypomagneziémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená  chuť  do jedla, hypercholesterolé- mia, hyperlipidémia, hypertriglyceri- démia, hypofos- fatémia	dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteiné- mia,  hyperfos- fatémia
Psychické poruchy	insomnia	zmätenosť a dezorientácia, depresia, symptómy úzkosti, halucinácie, duševné  poruchy, depresívna nálada, poruchy nálady, nočné mory	psychotická porucha

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy n ervového s ys tému	bolesť hlavy, tremor	záchvaty,  poruchy vedomia, periférne neuropatie, závraty, parestézie a dyzestézie, porucha písania	encefalopatia, hemorágie centrálneho nervového systému a cerebrovas- kulárne príhody, kóma, abnormality v reči a používaní jazyka, paralýza a paréza, amnézia	hypertónia	myasténia
P or u chy oka		poruchy oka, zahmlené  videnie, fotofóbia	katarakta	slepota
P or u chy  ucha  a labyrintu		tinnitus	hypoakúzia	neurosenzori- cká hluchota	porucha sluchu
P or u chy  srdca  a s rd covej činnosti		ischemické poruchy koronárnych artérií, tachykardia	zlyhávanie srdca, ventrikulárne arytmie a zástava srdca, supraventriku lárne arytmie, kardiomyopa- tie, abnormálne výsledky EKG vyšetrenia, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie, abnormálne výsledky tepovej frekvencie a pulzu	perikardiálna efúzia	abnormálny echokardio- gram
P or u chy ciev	hypertenzia	tromboembolické a ischemické udalosti, cievne hypotenzívne poruchy, hemorágia, poruchy periférnych ciev	trombóza hlbokých žíl v končatine, šok, infarkt

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy dýchacej s ú s tavy, hrudníka a mediastína		poruchy  pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, nazálna  kongescia a zápaly	zlyhávanie dýchania, poruchy dýchacieho traktu, astma	syndróm akútnej respiračnej tiesne
P or u chy g astrointestinálne ho traktu	hnačka, nauzea	gastrointestinálne príznaky a symptómy, vracanie, gastrointestinálna a abdominálna bolesť, gastrointestinálne zápalové stavy, gastrointestinálne hemorágie, gastrointestinálna ulcerácia a perforácia, ascites, stomatitída a ulcerácia, konstipácia, dyspeptické príznaky a symptómy, flatulencia, nadúvanie a distenzia, riedka stolica	akútna a chronická pankreatitída, peritonitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, paralytický ileus, choroba gastroezofá- gového refluxu, porucha vyprázdňova- nia žalúdka	pankreatická pseudocysta, subileus
P or u chy  pečene a žlčových ciest	abnormálne testy na funkciu pečene	poruchy žlčovodov, hepatocelulárne poškodenie a hepatitída, cholestáza a žltačka		venookluzí- vne ochorenie pečene, trombóza pečeňových artérií	zlyhávanie pečene
P or u chy kože a podkožného tkaniva		vyrážka,  pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie	dermatitída, fotosenzitivita	toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)	Stevensov- Johnsonov syndróm
P or u chy k o s trovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia, bolesť chrbta, svalové kŕče, bolesť v končatine	poruchy kĺbov

T rieda orgánových systémov	F rekvencia nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
P or u chy obličiek a močových ciest	porucha funkcie obličiek	zlyhávanie obličiek, akútne zlyhávanie obličiek, toxická nefropatia, renálna tubulárna nekróza, urinárne abnormality, oligúria, symptómy močového mechúra a močovodov	hemolytický uremický syndróm, anúria		nefropatia, hemoragická cystitída
P or u chy r eprodukčného s ys tému a prsníkov			dysmenorea a uterinné krvácanie
C elkové  poruchy a reakcie v mieste podania		febrilné poruchy, bolesť a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha vnímania  telesnej teploty, zvýšená hladina  alkalickej fosfatázy  v  krvi, zvýšenie hmotnosti	zníženie hmotnosti, ochorenie podobné chrípke, zvýšená hladina laktátdehy- drogenázy v krvi, nervozita, abnormálne pocity, zlyhávanie viacerých orgánov, pocit  tlaku  v hrudníku, teplotná neznášanli- vosť	pád, vred, tieseň v hrudníku, znížená pohyblivosť, smäd	zvýšené množstvo tukového tkaniva
Úrazy,  otravy  a k o m p likácie liečebného postupu		primárna dysfunkcia štepu

Pri použití takrolimu sa pozorovali chyby v medikácii vrátane nevedomého, neúmyselného alebo
nekontrolovaného nahradenia foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Bolo
hlásených niekoľko súvisiacich prípadov rejekcie transplantátu.

V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou obličky  užívajúci Envarsus, najčastejšie nežiaduce reakcie (pozorovali sa najmenej u 2 % pacientov) boli tremor, diabetes mellitus, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia močových ciest, hypertenzia, infekcia zapríčinená vírusom BK, porucha funkcie obličiek, hnačka, toxicita rôznych látok a toxická nefropatia, pričom je známe, že všetky  tieto  reakcie  sa  vyskytujú  v  príslušnej  populácii  pacientov  pri  imunosupresívnej  liečbe. Celkovo sa zdá, že nie je významný rozdiel medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf), pokiaľ ide o vzorec nežiaducich udalostí, v prípade ktorých je podozrenie, že sú zapríčinené skúmaným liekom.

K najčastejším nežiaducim reakciám (vyskytujú sa najmenej u 2 % pacientov) v klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili pacienti s transplantáciou pečene užívajúci Envarsus, patril tremor, bolesť hlavy, únava, hyperkaliémia, hypertenzia, zlyhávanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, závraty, hepatitída C, svalové spazmy, infekcia tinea, leukopénia, sínusitída a URTI, pričom je známe, že všetky tieto reakcie sa vyskytujú v príslušnej populácii pacientov liečených imunosupresívom. Pokiaľ ide o vzorec podozrivých nežiaducich reakcií lieku, zdá sa, že medzi Envarsusom podávaným raz denne a kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) nie je významný rozdiel, podobne ako v prípade príjemcov obličkového transplantátu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Pri užívaní takrolimu bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania. K symptómom patril tremor, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, urtikária,  letargia  a zvýšená  hladina  dusíka  z  močoviny  v  krvi,  sérového  kreatinínu  a hladiny alanínaminotransferázy.
K dispozícii nie je žiadne konkrétne antidotum pre liečbu takrolimom. V prípade predávkovania sa
majú zaviesť celkové podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na  základe  vysokej  molekulovej  hmotnosti,  slabej  rozpustnosti  vo  vode  a rozsiahlej  väzby  na erytrocyty a plazmatické proteíny sa predpokladá, že takrolimus sa neodstráni dialýzou. U niektorých
pacientov s veľmi vysokou plazmatickou hladinou bola pri znížení toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (napríklad aktívneho uhlia), ak sa použijú krátko po príjme lieku.
Treba však poznamenať, že pokiaľ ide o predávkovanie Envarsusu, k dispozícii nie sú žiadne priame skúsenosti.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, kalcineurínové inhibítory, ATC kód: L04AD02

Mechanizmusúčinku
Zdá sa, že účinky takrolimu sú na molekulárnej úrovni sprostredkované väzbou na cytozólový proteín
(FKBP12),  ktorý  je  zodpovedný  za  vnútrobunkovú  akumuláciu  zlúčeniny.  Komplex  FKBP12-
takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín, ktorý inhibuje, čo vedie k inhibícii dráh transdukcie  signálu  pre  bunky T  závislej  od  vápnika,  čo  bráni  transkripcii  samostatného  súboru cytokínových génov.
Takrolimus je veľmi silný imunosupresívny liek s preukázaným účinkom v experimentoch in vitro aj
in vivo.
Takrolimus inhibuje najmä vytváranie cytotoxických lymfocytov, ktoré sú väčšinou zodpovedné za
rejekciu  štepu.  Takrolimus  suprimuje  aktiváciu  buniek  T  a  proliferáciu  buniek  B  závislých  od pomocných buniek T, ako aj vytváranie lymfokínov (napríklad interleukínov-2, -3 a γ-interferónu) a expresiu receptora pre interleukín-2.

Výsledky z klinických skúšaní s Envarsusom, takrolimom podávaným raz denne

Transplantácia obličky
Účinnosť a bezpečnosť liekov Envarsus a Prograf v kombinácii s mykofenolátom mofetilom (MMF), kortikosteroidmi a antagonistom receptora IL-2, čo je štandardná starostlivosť, sa porovnávali v jednej

randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s dvomi skupinami užívajúcimi placebo u 543 príjemcov
obličkového transplantátu de novo.
Percento pacientov, ktorí mali jednu alebo viac epizód klinicky podozrivej a liečenej rejekcie počas
štúdie trvajúcej 360 dní, bolo 13,8 % pre skupinu užívajúcu liek Envarsus (N=268) a 15,6 % pre
skupinu užívajúcu liek Prograf (N=275). Miera udalostí centrálne čítanej akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou (BPAR) počas štúdie trvajúcej 360 dní bola 13,1 % v skupine užívajúcej liek Envarsus (N=268) a 13,5 % v skupine užívajúcej liek Prograf (N=275). Miera zlyhania účinnosti na základe zloženého parametra úmrtia, straty štepu, centrálne čítanej BPAR a straty do sledovania bola 18,3 % v skupine  užívajúcej  liek  Envarsus  a  19,6 %  v  skupine  užívajúcej  liek  Prograf.  Rozdiel  v  liečbe (Envarsus-Prograf) bol -1,35 % (95 % interval spoľahlivosti [-7,94 %, 5,27 %]). Smrteľné nežiaduce udalosti počas liečby sa vyskytli u 1,8 % pacientov užívajúcich liek Envarsus a u 2,5 % pacientov užívajúcich liek Prograf.

Účinnosť a bezpečnosť liekov Envarsus a Prograf, ktoré sa podávali v kombinácii s mykofenolátom mofetilom  (MMF)  alebo  mykofenolátom  sodným  (MPS)  a  kortikosteroidmi,  sa  porovnávali  u
324 stabilných  príjemcov transplantátu obličky.  Miera  udalostí  pre  lokálne  interpretovanú  akútnu
rejekciu  potvrdenú  biopsiou  (BPAR)  počas  štúdie,  ktorá  trvala  360 dní,  bola  1,2 %  v  skupine užívajúcej  Envarsus  (N=162)  po  prechode  z  Prografu  v  dávkovom  pomere  0,7:1 mg  a  1,2 %  v skupine, ktorá dostávala udržiavaciu liečbu Prografom (N=162). Miera zlyhania účinnosti zistená na základe zloženého parametra úmrtia, straty štepu, lokálne interpretovanej BPAR a straty do sledovania bola 2,5 % v skupine užívajúcej Envarsus aj v skupine užívajúcej Prograf. Rozdiel v liečbe (Envarsus - Prograf)  bol  0 %  (95 %  interval  spoľahlivosti  [-4,21 %,  4,21 %]).  Miera  neúspešnosti  liečby  na základe rovnakého zloženého parametra s centrálne interpretovanou BPAR bola 1,9 % v skupine užívajúcej Envarsus a 3,7 % v skupine užívajúcej Prograf (95 % interval spoľahlivosti
[-6,51 %, 2,31 %]). Smrteľné nežiaduce udalosti, ktoré sa pozorovali počas liečby, sa vyskytli u 1,2 %
pacientov užívajúcich Envarsus a u 0,6 % pacientov užívajúcich Prograf.

Transplantácia pečene
Farmakokinetika,  účinnosť  a  bezpečnosť  lieku  Envarsus  a takrolimu,  kapsuly  s  okamžitým uvoľňovaním,  v  kombinácii  s  kortikosteroidmi  sa  porovnávali  u  117 príjemcov  pečeňového transplantátu,  z  ktorých  88 bolo  liečených  liekom  Envarsus.  V  štúdii  skúmajúcej  pacientov  s pečeňovým transplantátom de novo bolo 29 subjektov liečených liekom Envarsus. Miera udalostí akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v období štúdie trvajúcej 360 dní v skupine užívajúcej liek Envarsus  a  v skupine  užívajúcej  takrolimus  s  okamžitým uvoľňovaním sa  výrazne  neodlišovala. Celkový výskyt smrteľných nežiaducich udalostí počas liečby v kombinovanej skupine pacientov s pečeňovým  transplantátom  de  novo  a stabilizovaných  pacientov  s  pečeňovým  transplantátom  v skupine užívajúcej liek Envarsus a v skupine užívajúcej takrolimus s okamžitým uvoľňovaním sa výrazne neodlišoval.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Perorálna  biologická  dostupnosť  lieku  Envarsus  sa  znížila,  keď  sa  liek podával  po jedle;  miera
absorpcie sa znížila o 55 % a maximálna plazmatická koncentrácia sa znížila o 22 %, keď sa liek podával ihneď po jedle s vysokým obsahom tuku. Liek Envarsus sa má preto užívať zvyčajne nalačno,
aby sa dosiahla maximálna absorpcia. Preukázalo sa, že takrolimus sa u človeka môže absorbovať cez
gastrointestinálny  trakt.  Dostupný  takrolimus  sa  zvyčajne  rýchlo  absorbuje.  Envarsus  je  forma
takrolimu  s  predĺženým  uvoľňovaním,  čo  vedie  k  rozšírenému  profilu  perorálnej  absorpcie  s priemerným časom do maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax ) v rovnovážnom stave približne 6 hodín (tmax ).

Absorpcia  je  variabilná  a  priemerná  perorálna  biologická  dostupnosť  takrolimu  je  v  rozsahu
20 %  -  25 %  (individuálny  rozsah  u  dospelých  pacientov  je  6 %  -  43 %).  Perorálna  biologická
dostupnosť je u pacientov s transplantátom obličky približne o 40 % vyššia v prípade Envarsusu v porovnaní s rovnakou dávkou formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf).

V  prípade  Envarsusu  sa  pozorovali  vyššie  hodnoty  Cpriem.  (~50 %),  znížený  výkyv  maximum  - minimum (Cmax /Cmin ) a dlhší čas T max  v porovnaní s formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (Prograf) a takrolimom podávaným raz denne (Advagraf). Priemerné hodnoty Cmax , percentuálny stupeň výkyvov a percentuálny stupeň kolísania boli významne nižšie pri podávaní tabliet Envarsusu.

Medzi  AUC  a  minimálnymi  hladinami  v celej  krvi  v rovnovážnom stave  pre  Envarsus  je  silná korelácia.  Sledovanie  minimálnych  hladín  v  celej  krvi  preto  poskytuje  dobrý  odhad  systémovej expozície.

Z výsledkov testu in vitro vyplýva, že in vivo sa nepozoruje riziko dávkového dumpingu v súvislosti s príjmom alkoholu.

Distribúcia
Distribúcia takrolimu u človeka po intravenóznej infúzii sa môže opísať ako dvojfázová.

V systémovom obehu sa takrolimus silno viaže na erytrocyty, čo vedie k približnému distribučnému
pomeru celej krvi/plazmatických koncentrácií 20:1. V plazme sa takrolimus viaže vo veľkej miere (>
98,8 %) na plazmatické proteíny, najmä na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus  sa extenzívne distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave  na  základe plazmatických  koncentrácií  je  približne  1 300 l  (u zdravých  subjektov).  Zodpovedajúce  údaje  na
základe celej krvi boli v priemere 47,6 l.

Biotransformácia
Takrolimus sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, najmä prostredníctvom cytochrómu P450-3A4.
Takrolimus  je  vo  veľkej  miere  metabolizovaný  tiež  v črevnej  stene.  Identifikovalo  sa  niekoľko
metabolitov. Preukázalo sa, že len jeden z nich má imunosupresívny účinok in vitro podobný účinku takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabý alebo žiadny imunosupresívny účinok. V systémovom obehu  je  prítomný  len  jeden  z neaktívnych  metabolitov  v nízkej  koncentrácii.  Metabolity  preto neprispievajú k farmakologickému účinku takrolimu.

Eliminácia
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých subjektov bol priemerný celkový telesný klírens odhadnutý z koncentrácií v celej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantátom obličky, pečene a srdca sa pozorovali hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h. Predpokladá sa, že za vyššiu mieru klírensu pozorovanú po transplantácii sú zodpovedné také faktory, ako je napríklad nízky hematokrit a hladina proteínov,  čo  vedie  k zvýšeniu  nenaviazanej  frakcie  takrolimu  alebo  zvýšenému  metabolizmu indukovanému kortikosteroidmi.
Polčas takrolimu je dlhý a variabilný. U zdravých subjektov je priemerný polčas v celej krvi približne
30 hodín.
Po intravenóznom a perorálnom podaní takrolimu označeného rádioaktívnym uhlíkom 14C sa väčšina rádioaktivity  vylúčila  v  stolici.  Približne  2 %  rádioaktivity  sa  vylúčilo  v  moči.  Menej  ako  1 %
nezmeneného takrolimu sa zistilo v moči a stolici, z čoho vyplýva, že takrolimus sa pred vylúčením
takmer úplne metabolizuje: hlavnou cestou eliminácie je žlč.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Hlavné postihnuté orgány v štúdiách toxicity na potkanoch a paviánoch boli obličky a pankreas. U potkanov takrolimus zapríčinil toxický účinok na nervový systém a oči. U králikov sa pozoroval reverzibilný kardiotoxický účinok po intravenóznom podaní takrolimu.
U potkanov a králikov sa pozorovala  embryofetálna toxicita, ktorá  sa  obmedzila  na  dávky, ktoré
zapríčinili výraznú toxicitu u matiek. U potkanov sa pri použití toxických dávok pozorovala porucha reprodukčnej funkcie u samíc vrátane pôrodu a u potomstva sa pozorovala znížená pôrodná hmotnosť, životaschopnosť a rast.
U potkanov sa pozoroval negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hypromelóza Monohydrát laktózy Makrogol 6000
Poloxamér 188
Stearan horečnatý
Kyselina tartarová (E334) Butylovaný hydroxytoluén (E321)
Dimetikón 350

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po otvorení obalu z hliníkovej fólie: 45 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale z hliníkovej fólie na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC blistre obsahujúce 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. 3 blistre sú zabalené spolu v obale z hliníkovej fólie obsahujúcom vysušovadlo.

Veľkosti balenia: 30, 60 a 90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/935/007
EU/1/14/935/008
EU/1/14/935/009

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné  informácie  o tomto  lieku  sú  dostupné  na  internetovej  stránke  Európskej  agentúry  pre lieky http://www.ema.europa.eu.