vlhčiť prevarenou a následne vychladenou vodou. Liečba sa nesmie prerušiť počas menštruácie.
Poznámka:
Trichomoniázu je nutné liečiť u oboch sexuálnych partnerov súčasne, pretože muži, ako asymptomatickí nositelia, sú častou príčinou opakovanej infekcie žien. Bakteriálna vaginóza spravidla nevyžaduje súbežnú liečbu partnerov.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok alebo ktorýkoľvek iný derivát 5- nitroimidazolu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Opatrnosť sa odporúča u pacientov s:
• vážnym poškodením pečene (čo vedie k spomalenému metabolizmu metronidazolu s následnou akumuláciou lieku a jeho metabolitov v tele).
• epilepsiou alebo inými neurologickými poruchami (boli zaznamenané prípady periférnej neuropatie a záchvatov po systémovom podaní metronidazolu)
• leukopéniou alebo anamnézou leukopénie (metronidazolové vaginálne tablety môžu vyvolať alebo zhoršiť leukopéniu, najmä pri dlhotrvajúcom alebo opakovanom užívaní).
Počas liečby metronidazolom sa môže vyskytnúť vaginálna alebo cervikálna kandidóza, čo môže vyžadovať nasadenie vhodného antimykotika.
Počas liečby metronidazolom a najmenej jeden deň po jej ukončení, nie je vhodné konzumovať
alkoholické nápoje, kvôli možným nepriaznivým účinkom lieku (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie)
4.5 Liekové a iné interakcie
• Pri súčasnej terapii metronidazolom s antikoagulanciami kumarínového typu sa predlžuje protrombínový čas, preto dávku týchto liekov treba vhodne upraviť.
• Aktivátory mikrozomálnych enzýmov, ako napr. fenytoín a fenobarbital, môžu urýchliť vylučovanie metronidazolu, zatiaľ čo látky znižujúce aktivitu mikrozomálnych enzýmov (napr. cimetidín) môžu predĺžiť jeho biologický polčas.
• Metronidazol môže zvýšiť koncentráciu lítia v sére a jeho toxicitu. Pokiaľ je nutné súčasné podávanie, je potrebné monitorovať hladiny lítia a kreatinínu v sére.
• Metronidazol môže potencovať toxický účinok alkoholu. Konzumácia alkoholu počas liečby metronidazolom môže mať za následok vznik nežiaducich účinkov, ako je začervenanie, potenie, bolesť hlavy, nauzea, vracanie a bolesť v hornej časti brucha.
• Súčasné podávanie disulfiramu môže vyvolať akútnu psychózu a zmätenosť. Entizol 500 mg vaginálne tablety sa nesmie podávať skôr ako po 2 týždňoch po ukončení liečby disulfiramom.
• Metronidazol môže ovplyvniť niektoré laboratórne výsledky (AST, ALT, LDH, triglyceridy, hladinu glukózy, leukocyty).
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Neexistujú žiadne adekvátne kontrolované štúdie o užívaní metronidazolu vykonané u gravidných žien.
Metronidazol prechádza placentárnou bariérou.
Počas gravidity sa metronidazol nemá používať, pokiaľ očakávaný prínos pre matku nevyváži akékoľvek možné riziko pre plod.
Laktácia
Metronidazol sa vylučuje do materského mlieka a dosahuje podobné hladiny, ako sú jeho aktuálne hladiny v plazme. Entizol 500 mg vaginálne tablety sa nemá užívať počas laktácie. Ak je liečba nevyhnutná, má sa prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nebol zistený žiadny významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúce nežiaduce účinky sa môžu objaviť pri lokálnej liečbe metronidazolom:
• Vyžadujúce lekársku starostlivosť:
Časté (6-15 %): cervikálna alebo vaginálna kandidóza (svrbenie, bolestivý pohlavný styk, hustý, biely, vaginálny výtok bez zápachu alebo s miernym zápachom).
Menej časté: kŕče alebo bolesti brucha (3,4 %); pálenie alebo podráždenosť partnerovho penisu;
pálenie pri močení alebo časté močenie; vulvitída (svrbivá, pálivá bolesť alebo začervenanie genitálií).
• Vyžadujúce lekársku starostlivosť iba ak pretrvávajú alebo spôsobujú problémy:
Menej časté: poruchy chuti, napr. kovová chuť, poruchy centrálnej nervovej sústavy (závrat, pocit
ľahkej hlavy, bolesti hlavy), sucho v ústach, povlak na jazyku, gastrointestinálne poruchy (hnačka, nevoľnosť alebo zvracanie), strata chuti do jedla.
• Nevyžadujúce si lekársku starostlivosť
Menej časté: tmavý moč.
• Vyžadujúce lekársku starostlivosť ak sa objavia po ukončení liečby:
Vaginálna kandidóza (svrbenie vo vagíne alebo vonkajších genitáliách, bolestivý pohlavný styk, hustý, biely, vaginálny výtok bez zápachu alebo s miernym zápachom).
Zriedkavo sa pri systémovom podaní metronidazolu objavili kožné vyrážky, žihľavka, multiformný erytém, anginoedém, kŕče, periférna neuropatia prejavujúca sa ako znecitlivenie a brnenie v končatinách, alebo ataxia, môžu sa však objaviť aj pri vaginálnom podávaní. Pri rozvinutí neurologických príznakov sa má okamžite ukončiť užívanie lieku. Závažné prípady môžu vyžadovať bezodkladnú lekársku pomoc.
4.9 Predávkovanie
Letálna dávka pre človeka nie je známa.
Po perorálnom podaní viac ako 15 g v jednej dávke boli pozorované: nauzea, vracanie a ataxia.
Po podávaní 6 – 10,4 g metronidazolu po dobu 5-7 dní počas liečby rakoviny kože rádioterapiou sa prejavili záchvaty a periférna neuropatia.
LD50 u myší je 5 g/kg telesnej váhy.
Liečba predávkovania:
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade intoxikácie sa odporúča symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: gynekologické antiinfektíva a antiseptiká, deriváty imidazolu;
ATC kód: G01A F01
Metronidazol je derivát 5-nitroimidazolu s antiprotozoálnym a antimikrobiálnym účinkom.
Spôsob účinku
Metronidazol ľahko preniká do jednobunkových mikroorganizmov, protozoí a baktérií, ale nepreniká do cicavčích buniek. Oxido-redukčný potenciál metronidazolu je nižší ako oxidatívno-redukčný potenciál
ferodoxínu, proteínu, ktorý prenáša elektróny. Tento proteín sa nachádza v anaeróbnych organizmoch
a v organizmoch s nízkou potrebou kyslíka. Rozdiel v potenciáloch zapríčiňuje redukciu nitro-skupiny v metronidazole. Redukovaná forma metronidazolu vyvoláva štiepenie DNA v týchto organizmoch.
Metronidazol je účinný proti rôznym druhom protozoí: Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica a Balantidium coli.
Výrazne baktericídne pôsobí voči anaeróbnym baktériám:
• Gramnegatívne baktérie: Bacteroides sp. vrátane skupiny Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus) a Fusobacterium sp.
• Grampozitívne baktérie: Eubacterium, Clostridium
• Grampozitívne koky: Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp.
Metronidazol vykazuje in vivo účinok proti nasledovným vaginálnym baktériám: Gardnerella vaginalis, Bacteroides species a Mycoplasma hominis.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Približne 20 % vaginálne podanej dávky metronidazolu (500 mg) sa absorbuje systémovo, s plazmatickou koncentráciou dosahujúcou približne 12 % hladiny dosiahnutej pri jedinej perorálnej 500
mg dávke. Maximálna sérová koncentrácia Cmax 1,89 mg/l dosiahnutá po tmax = 20 h.
Distribúcia
Menej ako 20 % metronidazolu sa viaže na bielkoviny plazmy.'
Metronidazol sa distribuuje do väčšiny tkanív a tekutín v organizme, vrátane žlči, kostí, slín, peritoneálnej tekutiny, vaginálneho sekrétu, semennej tekutiny, cerebrospinálneho moku, mozgu a
pečene. Prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do materského mlieka v podobných koncentráciách ako sa nachádzajú v plazme.
Plazmatický polčas metronidazolu (t0.5) u dospelých s normálnou funkciou obličiek a pečene je 8
hodín. U pacientov s poruchami funkcie pečene môže byť plazmatizký polčas metronidazolu dlhší.
Metabolizmus
30-60 % perorálne podaného metronidazolu sa metabolizuje v pečeni hydroxyláciou, oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavný metabolit 2-hydroxy-metronidazol má tiež antibakteriálne a antiprotozoálne účinky.
Eliminácia
Metronidazol a jeho metabolity sa vylučujú hlavne obličkami (60-80 %). Iba 6-15 % podanej dávky sa vylučuje stolicou. Renálny klírens metronidazolu je 70-100 ml/min. Vo vode rozpustné pigmenty
pochádzajúce z metabolického odbúravania metronidazolu môžu spôsobiť tmavé sfarbenie moču. Existujú určité dôkazy, že u starších pacientov je vylučovanie metronidazolu obličkami znížené.
Metronidazol sa dá z tela odstrániť hemodialýzou, peritoneálna dialýza nie je účinná.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Genotoxicita
Štúdie in vitro dokázali mutagénnosť, ktorá však nebola pozorovaná u cicavcov in vivo.
Dlhodobé skúmania na myšiach a potkanoch potvrdili, že perorálne podávaný metronidazol vykazuje mutagénny účinok. Tento výsledok nebol pozorovaný u škrečkov.
Karcinogénny potenciál
Podľa niekoľkých štúdií s u myší vznikli po aplikácii metronidazolu malignity na pľúcach. U samcov potkanov, ktorí dostávali vysoké dávky metronidazolu došlo k preukaznému nárastu zhubných
nádorov pečene.
Jedna štúdia uvádza zvýšenú mieru maligných lymfómov a rakoviny pľúc u myší, ktoré po celý život dostávali metronidazol.
Štúdie u potkanov s dlhodobou perorálnou aplikáciou metronidazolu ukázali signifikantné zvýšenie incidencie rôznych foriem tumorov u samíc, najmä rakoviny prsníka a zhubných nádorov pečene.
Reprodukčná toxicita
Metronidazol nemal žiadne teratogénne účinky na plod v dávkach päťnásobne prevyšujúcich bežnú dávku u ľudí. Metronidazol podaný parenterálne gravidným myšiam v množstvách zodpovedajúcich
bežnej ľudskej dávke bol toxický pre plod; tento účinok sa neobjavil pri perorálnom podaní
metronidazolu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza, povidón, krospovidón, koloidný bezvodý oxid kremičitý, kyselina steárová
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v suchu pri teplote do 25˚C, chráňte pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Originálne balenie s 10 alebo 50 vaginálnymi tabletami v blistroch z Al/PVC (1 blister obsahuje 10
tabliet) v kartónovej škatuľke s potlačou.
6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharmaceutical Works Polpharma S.A.
Pelplińska Street 19, 83-200 Starogard Gdański, Poľsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
54/0127/72-C/S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
17.07.1972
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marec 2008