ENTIZOL 250 MG TABLETY tbl 20x250 mg (blis.Al/PVC)

Dávkovanie a spôsob podávania


Liek je určený na perorálne podanie.
Kvôli ľahšiemu podávaniu je môžné deťom tablety rozdrviť.
Odporúča sa tablety užívať s jedlom alebo po jedle.

Anaeróbne infekcie:

(Doba trvania liečby metronidazolom je okolo 7 dní, avšak bude závisieť od závažnosti stavu pacienta, hodnoteného klinicky aj bakteriologicky.

Prevencia anaeróbnych infekcií: Predovšetkým v kontexte brušných (najmä kolorektálnych) a gynekologických operácií.

Dospelí a deti staršie ako 10 rokov
375 mg v 8-hodinových intervaloch počas 24 hodín pred operáciou, s následným pooperačným intravenóznym alebo rektálnym podávaním – pokiaľ pacient nebude schopný užívať tablety.

Deti mladšie ako 10 rokov
7,5 mg/kg každých 8 hodín.

Liečba preukázanej anaeróbnej infekcie:
Dospelí a deti staršie ako 10 rokov
750 mg a následne 375 mg každých 8 hodín.
Deti mladšie ako 10 rokov
7,5 mg/kg každých 8 hodín.

Protozoálne a iné infekcie:



Deti a dojčatá s váhou pod 10 kg dostávajú proporcionálne nižšie dávky.

Starší pacienti: Starší pacienti dobre znášajú metronidazol, avšak jedna farmakokinetická štúdia odporúča opatrnosť pri užívaní vysokých dávok u tejto vekovej skupiny.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok alebo ktorýkoľvek iný derivát 5-nitroimidazolu.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak je potrebné podávať metronidazol dlhšie ako 10 dní, odporúčajú sa pravidelné klinické a laboratórne kontroly.

Aj po vyliečení Trichomonas vaginalis môže pretrvávať gonokoková infekcia.

Polčas eliminácie metronidazolu zostáva rovnaký aj pri zníženej funkcii obličiek. Dávku metronidazolu preto nie je potrebné znížiť. Lenže metabolity metronidazolu zostávajú v tele takýchto pacientov. Klinický význam týchto zistení nie je v súčasnosti známy.

U pacientov, ktorí podstupujú hemodialýzu, sa metronidazol a jeho metabolity efektívne odstránia po osemhodinovej dialýze. Preto je potrebné metronidazol podať opätovne hneď po hemodialýze.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek, ktorí podstupujú prerušovanú peritoneálnu dialýzu (IDP) alebo kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (CAPD), zmena dávky metronidazolu nie je potrebná.

Metronidazol sa metabolizuje hlavne hepatálnou oxidáciou. Pri pokročilej hepatálnej insuficiencii môže dôjsť k podstatnej redukcii klírensu metronidazolu. U pacientov s hepatálnou encefalopatiou môže dôjsť k významnej kumulácii a následné zvýšené plazmatické koncentrácie metronidazolu môžu prispieť k symptómom encefalopatie. Preto je potrebné podávať metronidazol obozretne pacientom s hepatálnou encefalopatiou. Odporúča sa znížiť dennú dávku na jednu tretinu a podávať iba raz denne.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacientom sa odporúča nepožívať alkoholické nápoje počas liečby liekom Entizol 250 mg tablety, a najmenej 48 hodín po jej ukončení, pretože sa môže objaviť disulfiramová reakcia (antabusový efekt).

Pri súbežnom užívaní metronidazolu a warfarínových perorálne podávaných antikoagulancií bola hlásená mierna potenciácia terapie antikoagulanciami. Preto môže byť potrebné dávku antikoagulancií znížiť. Zároveň sa odporúča monitorovať protrombínové časy. Nie je známa žiadna interakcia s heparínom.

U pacientov súčasne liečených lítiom a metronidazolom bola hlásená retencia lítia spojená s príznakmi možného poškodenia obličiek. Liečba lítiom sa má obmedziť alebo úplne vyradiť pred podaním metronidazolu. U pacientov liečených lítiom sa počas užívania metronidazolu odporúča monitorovať plazmatické koncentrácie lítia, kreatinínu a elektrolytov.

Pacienti užívajúci fenobarbital metabolizujú metronidazol omnoho rýchlejšie ako zvyčajne, čím sa znižuje polčas na približne 3 hodiny.

Metronidazol znižuje klírens 5-fluorouracilu a tým môže dôjsť k zvýšenej toxicite 5-fluorouracilu.

Pacienti užívajúci cyklosporín sú vystavení riziku zvýšenej sérovej hladiny cyklosporínu. Ak je potrebné podávať ich súbežne, odporúča sa dôkladne sledovať sérové hladiny cyklosporínu a kreatinínu.

Súčasné užívanie liekov, ktoré inhibujú mikrozomálne pečeňové enzýmy, ako napr. cimetidín, môžu zvýšiť polčas a znížiť plazmatický klírens metronidazolu.

U alkoholikov, ktorí užívali súčasne metronidazol a disulfiram, boli hlásené psychotické reakcie. Metronidazol sa môže podávať až dva týždne po ukončení liečby disulfiramom.

Entizol 250 mg tablety obsahuje zemiakový škrob. Pacienti so zriedkavou dedičnou glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.6 Gravidita a laktácia

O bezpečnosti užívania metronidazolu v tehotenstve nie sú dostatočné dôkazy, ale používa sa mnoho rokov bez zjavných negatívnych následkov. Napriek tomu sa metronidazol, tak ako iné lieky, nemá počas tehotenstva užívať, pokiaľ to lekár nepovažuje za nevyhnutné. V takýchto prípadoch sa neodporúčajú krátke režimy s vysokými dávkami.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Je potrebné pacientov upozorniť na možné riziko ospalosti, závrat, zmätenosti, halucinácií, kŕčov a dočasných porúch zraku a odporučiť im, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa objavia tieto príznaky.

4.8 Nežiaduce účinky

Po intenzívnej a/alebo dlhotrvajúcej liečbe metronidazolom bolo hlásených niekoľko prípadov periférnej neuropatie alebo dočasných epileptiformných záchvatov. Vo väčšine prípadov neuropatia zmizla po zastavení liečby alebo po znížení dávky. U niektorých pacientov bola hlásená mierna leukopénia, avšak počet bielych krviniek sa vždy vrátil na normálnu hodnotu pred alebo po ukončení liečby.
Klinickí lekári, ktorí uvažujú o kontinuálnej liečbe chronických ochorení po dobu dlhšiu ako bola odporúčaná, majú zhodnotiť možný terapeutický prínos oproti riziku periférnej neuropatie. Pri štandardných odporúčaných režimoch sa vážne nežiaduce reakcie objavujú zriedka. Príležitostne sa môžu vyskytnúť poruchy chuti, orálna mukozitída, povlak na jazyku, nevoľnosť, vracanie, gastrointestinálne poruchy, anorexia, žihľavka a angioedém. Zriedka sa môže vyskytnúť anafylaxia. Rovnako sa môže objaviť multiformný erytém, ktorý po vysadení lieku zmizne.
Zriedka boli hlásené abnormálne pečeňové testy, cholestatická hepatitída, žltačka a pankreatitída, ktoré sú reverzibilné po vysadení lieku.
Veľmi zriedka boli hlásené agranulocytóza, neutropénia, trombocytopénia a pancytopénia, ktoré sú často reverzibilné po vysadení lieku, avšak objavili sa aj úmrtia.'
Veľmi zriedka boli hlásené ospalosť, závrat, bolesti hlavy, ataxia, kožné vyrážky, uhrovité vyrážky, svrbenie, znížená koordinácia pohybov, stmavnutie moču (kvôli metabolitom metronidazolu), myalgia, artralgia a dočasné poruchy zraku ako dvojité videnie a krátkozrakosť.
Veľmi zriedka boli hlásené psychotické poruchy, vrátane zmätenosti a halucinácií.

4.9 Predávkovanie
Neexistuje špecifická liečba predávkovania metronidazolom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Chemoterapeutiká, Deriváty imidazolu; antiprotozoálne liečivá proti amebiáze a iným protozoálnym ochoreniam.
ATC kód: J01XD01; P01AB01

Metronidazol je derivát 5-nitroimidazolu s antiprotozoálnym a antimikrobiálnym účinkom.

Spôsob účinku
Metronidazol ľahko preniká do jednobunkových mikroorganizmov, protozoí a baktérií, ale nepreniká do cicavčích buniek. Oxido-redukčný potenciál metronidazolu je nižší ako oxido-redukčný potenciál ferodoxínu, proteínu, ktorý prenáša elektróny. Tento proteín sa nachádza v anaeróbnych organizmoch a v organizmoch s nízkou potrebou kyslíka. Rozdiel v potenciáloch zapríčiňuje redukciu nitro-skupiny v metronidazole. Redukovaná forma metronidazolu vyvoláva štiepenie DNA v týchto organizmoch.

Metronidazol je účinný proti rôznym druhom protozoí: Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica  a Balantidium coli.

Výrazne baktericídne pôsobí voči anaeróbnym baktériám:
· Gramnegatívne baktérie: Bacteroides sp. vrátane skupiny Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus) a Fusobacterium sp.
· Grampozitívne baktérie: Eubacterium, Clostridium
· Grampozitívne koky: Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp.
Metronidazol vykazuje in vivo účinok proti nasledovným vaginálnym baktériám: Gardnerella vaginalis, Bacteroides species a Mycoplasma hominis.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Metronidazol sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu do obehu (najmenej 80 %).
Po perorálnej aplikácii jednej dávky 250 mg, 500 mg alebo 2 g metronidazolu zdravým dobrovoľníkom sa maximálna plazmatická koncentrácia nezmenenej látky a jej aktívnych metabolitov dosahuje počas 1 - 3 hodín a priemerné hodnoty sa pohybujú v rozpätí 4,6 - 6,5 μg/ml pre dávku 250 mg; 11,5 - 13 μg/ml pre dávku 500 mg a 30 – 45 μg/ml pre dávku 2 g.
Rýchlosť absorpcie a maximálne hodnoty plazmatickej koncentrácie metronidazolu sa znižujú pri podaní lieku spolu s jedlom.

Distribúcia
Necelých 20 % cirkulujúceho metronidazolu sa viaže na plazmové proteíny.
Metronidazol sa distribuuje do väčšiny tkanív a telesných tekutín, vrátane kostí, žlče, slín, peritoneálnej tekutiny, vaginálneho sekrétu, semennej tekutiny, cerebrospinálneho moku, mozgu a pečene. Prechádza placentárnou bariérou, do materského mlieka sa distribuuje v rovnakých koncentráciách, ako sú aktuálne plazmatické koncentrácie lieku.

Popísaný plazmatický polčas metronidazolu je 6 – 8 hodín u dospelých s normálnou funkciou obličiek a pečene. Plazmatický polčas sa môže predĺžiť u pacientov s poruchami funkcie pečene.

Metabolizmus
Približne 30 - 60 % perorálne podanej dávky metronidazolu sa metabolizuje v pečeni hydroxyláciou, oxidáciou bočného reťazca a glukurónovou konjugáciou.

Eliminácia
U zdravých dospelých jedincov sa v priebehu 24 hodín vylúči 19 % jedinej perorálnej 750 mg dávky rádioaktívne značeného metronidazolu močom a 3 % stolicou, vo forme nezmeneného liečiva a metabolitov. V priebehu 5 dní sa 77 % dávky vylúči močom a 14 % stolicou vo forme nezmeneného liečiva a metabolitov.
Vo vode rozpustné pigmenty pochádzajúce z metabolického odbúravania lieku môžu spôsobiť tmavé alebo červenohnedé sfarbenie moču.
Existujú určité dôkazy, že u geriatrických pacientov môže v porovnaní s mladšími jedincami poklesnúť vylučovanie nezmeneného liečiva a metabolitov močom.
Hlavný metabolit 2-hydroxy-metronidazol vykazuje isté antibakteriálne a antiprotozoálne účinky.
Metronidazol sa dá z tela odstrániť hemodialýzou, peritoneálna dialýza nie je účinná.

5.3 Preklinické údaje o bezpečnosti
Genotoxicita
Štúdie in vitro dokázali mutagénnosť metronidazolu, ktorá však nebola pozorovaná u cicavcov in vivo.
Dlhodobé skúmania na myšiach a potkanoch potvrdili, že perorálne podávaný metronidazol vykazuje mutagénny účinok. Tento výsledok nebol pozorovaný u škrečkov.

Karcinogénny potenciál
V niektorých štúdiách na myšiach po aplikácii metronidazolu vznikli malignity na pľúcach. U samcov myší, ktorí dostávali vysoké dávky metronidazolu došlo k signifikantnému zvýšeniu incidencie malígnych nádorov pečene.
Jedna štúdia uvádza zvýšenú mieru maligných lymfómov a rakoviny pľúc u myší, ktoré po celý život dostávali metronidazol.
Štúdie u potkanov dlhodobo perorálne ošetrovaných metronidazolom ukázali u samíc signifikantný nárast výskytu rôznych tumorov, najmä rakoviny prsníka a zhubných nádorov pečene.

Reprodukčná toxicita

Metronidazol nemal žiadny teratogénny účinok na plod v dávkach päťnásobne prevyšujúcich bežnú dávku u ľudí. Metronidazol podaný gravidným myšiam parenterálne v množstvách zodpovedajúcich bežnej ľudskej dávke bol toxický pre plod; tento účinok sa neobjavil pri perorálnom podaní metronidazolu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Zemiakový škrob, želatína, škrobový sirup, stearan horečnatý.

6.2 Inkompatibility
Neboli pozorované.

6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v suchu pri teplote do 25°C.
 
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC blistre, kartónová škatuľa.
Veľkosť balenia: 20 tabliet.
 
6.6 Inštrukcie na užívanie a iné zaobchádzanie
Žiadne zvláštne požiadavky. Pozri posledné schválené SPC.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Polpharma Pharmaceutical Works,
Pelplińska Street 19, 83-200 Starogard Gdański, Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
25 /0128 /72-C/S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
17.07.1972


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Máj 2009