ENERZAIR BREEZHALER 114 MIKROGRAMOV/46 MIKROGRAMOV/136 MIKROGRAMOV INHALAČNÝ PRÁŠOK V TVRDÝCH KAPSULÁCH plv icd 10x1x114 µg/46 µg/136 µg (blis.PA/Al/PVC-Al + inh.)

H y perglykémia

Inhalácia vysokých dávok beta2-adrenergných agonistov a kortikosteroidov môže viesť k zvýšeniam
glukózy v plazme. Na začiatku liečby sa má u pacientov s diabetom dôslednejšie sledovať glukóza
v plazme.

Tento liek sa neskúmal u pacientov s diabetom mellitus typu I alebo s nekontrolovaným diabetom mellitus typu II.

Anticholínergný účinok súvisiaci s glykopyróniom

Tak ako iné lieky s anticholínergným účinkom, tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov
s glaukómom s úzkym uhlom alebo retenciou moču.

Pacientov je potrebné poučiť o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom, ako aj
o tom, že majú ukončiť liečbu a ihneď sa spojiť so svojím lekárom, ak sa u nich vyskytne ktorýkoľvek
z týchto prejavov alebo príznakov.

Pacienti s ťažkou poruchoufunkcieobličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia
ako 30 ml/min/1,73 m2), vrátane pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom
dialýzu, treba postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Prevencia orofaryngálnych infekcií

Na zníženie rizika orofaryngálnej kandidovej infekcie je potrebné pacientov poučiť, aby si po inhalácii
predpísanej dávky vypláchli ústa alebo vykloktali vodou bez prehĺtania alebo vyčistili zuby.

Systémové účinkykortikosteroidov

Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobo
predpisovaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch a môže sa líšiť u individuálnych pacientov a pri rôznych kortikosteroidových liekoch.

Možné systémové účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie hustoty kostných minerálov, katarakty, glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí). Je preto dôležité, aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu titrovala na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržiava účinná kontrola astmy.

Pri systémovom a lokálnom (vrátane intranazálneho, inhalačného a intraokulárneho) používaní kortikosteroidu môže byť nahlásená porucha zraku. U pacientov s príznakmi ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy zraku sa má zvážiť doporučenie k očnému lekárovi za účelom vyhodnotiť možné príčiny porúch zraku, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé choroby, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Tento liek sa má podávať opatrne pacientom s tuberkulózou pľúc alebo pacientom s chronickými
alebo neliečenými infekciami.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať
tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Osobitné interakčné štúdie s indakaterolom/glykopyróniom/mometazónfuroátom sa nevykonali. Údaje o potenciále pre interakcie sa zakladajú na potenciále každého z liečiv v monoterapii.

Lieky, o ktorých jeznáme,žepredlžujúintervalQTc

Tak ako iné lieky obsahujúce beta2-adrenergné agonisty, tento liek sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí sa liečia inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami alebo liekmi,
o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, keďže akýkoľvek ich účinok na interval QT sa môže potenciovať. Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, môžu zvyšovať riziko komorovej arytmie (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypokaliemizujúca liečba

Súbežná hypokaliemizujúca liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi
draslík môže potenciovať možný hypokaliemizujúci účinok beta2-adrenergných agonistov (pozri
časť 4.4).

Beta-adrenergné blokátory

Beta-adrenergné blokátory môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok beta2-adrenergných agonistov. Preto sa tento liek nemá podávať súbežne s beta-adrenergnými blokátormi, pokiaľ na ich používanie
nie sú závažné dôvody. Ak je to potrebné, majú sa uprednostniť kardioselektívne beta-adrenergné
blokátory, avšak musia sa podávať s opatrnosťou.

Interakcia s inhibítormi CYP3A4 a glykoproteínu P

Inhibícia CYP3A4 a glykoproteínu P (P-gp) nemá vplyv na bezpečnosť terapeutických dávok lieku
Enerzair Breezhaler.

Inhibícia kľúčových látok podieľajúcich sa na klírense indakaterolu (CYP3A4 a P-gp) alebo klírense mometazónfuroátu (CYP3A4) zvyšuje systémovú expozíciu indakaterolu alebo mometazónfuroátu až na dvojnásobok.

Vzhľadom na veľmi nízku koncentráciu v plazme, ktorá sa dosiahne po inhalačnom podaní, klinicky významné interakcie s mometazónfuroátom sú nepravdepodobné. Je však možnosť zvýšenej systémovej expozície mometazónfuroátu pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, nelfinavirom, ritonavirom, kobicistatom).

Cimetidín alebo iné inhibítory transportu organických katiónov

V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zvyšoval cimetidín, inhibítor transportu organických
katiónov, o ktorom sa predpokladá, že prispieva k vylučovaniu glykopyrónia obličkami, celkovú
expozíciu (AUC) glykopyróniu o 22 % a znižoval obličkový klírens o 23 %. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva klinicky závažná lieková interakcia pri súbežnom používaní glykopyrónia s cimetidínom alebo inými inhibítormi transportu organických katiónov.

I né dlhodobo pôsobiace antimuskariniká a dlhodobo pôsobiace beta 2 - adrenergné agonisty

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi dlhodobo pôsobiace muskarínové
antagonisty alebo dlhodobo pôsobiace beta2-adrenergné agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, keďže môže potenciovať nežiaduce reakcie (pozri časti 4.8 a 4.9).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Enerzair Breezhaler alebo jeho jednotlivých
zložiek (indakaterolu, glykopyrónia a mometazónfuroátu) u gravidných žien, aby sa stanovilo, či
pri nich existuje riziko.

Indakaterol a glykopyrónium neboli teratogénne u potkanov a králikov po subkutánnom alebo inhalačnom podaní (pozri časť 5.3).V štúdiách reprodukcie na zvieratách s gravidnými myšami, potkanmi a králikmi spôsobil mometazónfuroát zvýšenie malformácií u plodov a znížené prežívanie a rast plodov.

Tak ako iné lieky obsahujúce beta2-adrenergné agonisty, indakaterol môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice.

Tento liek sa má používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku prevýši
potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii informácie o prítomnosti indakaterolu, glykopyrónia alebo mometazónfuroátu
v ľudskom mlieku, o účinkoch na dojčené dieťa alebo o účinkoch na tvorbu mlieka. Iné inhalačné kortikosteroidy podobné mometazónfuroátu prestupujú do ľudského mlieka. Indakaterol, glykopyrónium a mometazónfuroát sa zistili v mlieku dojčiacich potkanov. Glykopyrónium dosiahlo až 10-násobne vyššie koncentrácie v mlieku dojčiacich potkanov ako v krvi matky po intravenóznom podaní.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačili problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani
u samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilubezpečnosti

Najčastejšie nežiaduce reakcie počas 52 týždňov boli astma (exacerbácia) (41,8 %), nazofaryngitída
(10,9 %), infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %) a bolesť hlavy (4,2 %).

T abuľkový zoznam nežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) sú zoradené podľa tried orgánových
systémov MedDRA (tabuľka 1). Frekvencia ADR sa zakladá na štúdii IRIDIUM. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené
v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie



















Orofaryngálna bolesť*



Gastroenteritída*

Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie Kategória frekvencie Infekcie a nákazy Nazofaryngitída Veľmi časté Infekcia horných dýchacích ciest Časté Kandidóza*1 Časté Infekcie močových ciest*2 Časté Poruchy imunitného systému Precitlivenosť*3 Časté Poruchy metabolizmu a výživy Hyperglykémia*4 Menej časté Poruchy nervového systému Bolesť hlavy*5 Časté Poruchy oka Katarakta Menej časté Poruchy srdca a srdcovej činnosti Tachykardia*6 Časté Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Astma (exacerbácia) Veľmi časté 7 Časté Kašeľ Časté Dysfónia Časté Poruchy gastrointestinálneho traktu 8 Časté Sucho v ústach*9 Menej časté Poruchy kože a podkožného tkaniva 10 Menej časté Pruritus*11 Menej časté Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Bolesť svalov a kostí*12 Časté Svalové kŕče Časté Poruchy obličiek a močových ciest Dyzúria Menej časté Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Pyrexia Časté *  Označuje zoskupenie preferovaných termínov (PT): 1 Orálna kandidóza, orofaryngálna kandidóza. 2 Asymptomatická bakteriúria, bakteriúria, cystitída, uretritída, infekcia močových ciest, vírusová infekcia močových ciest. 3 Liekový exantém, precitlivenosť na liek, precitlivenosť, exantém, svrbivý exantém, urtikária. 4 Zvýšená glukóza v krvi, hyperglykémia. 5 Bolesť hlavy, tenzná bolesť hlavy. 6 Sínusová tachykardia, supraventrikulárna tachykardia, tachykardia. 7 Odynofágia, nepríjemné pocity v ústach a hltane, orofaryngálna bolesť, podráždenie hrdla. 8 Chronická gastritída, enteritída, gastritída, gastroenteritída, gastrointestinálny zápal. 9 Sucho v ústach, sucho v hrdle. 10 Liekový exantém, exantém, papulárny exantém, svrbivý exantém. 11 Svrbenie očí, pruritus, svrbenie genitálií. 12 Bolesť chrbta, bolesť svalov a kostí hrudníka, bolesť svalov a kostí, myalgia, bolesť šije.

Exantém*
























Hlásenie podozrení na nežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípadoch podozrenia na predávkovanie sa majú začať celkové podporné opatrenia a symptomatická
liečba.

Predávkovanie pravdepodobne vyvolá prejavy, príznaky alebo nežiaduce účinky spojené
s farmakologickým pôsobením jednotlivých zložiek (napr. tachykardiu, tremor, palpitácie, bolesť
hlavy, nauzeu, vracanie, ospalosť, komorové arytmie, metabolickú acidózu, hypokaliémiu, hyperglykémiu, zvýšený vnútroočný tlak [spôsobujúci bolesť, poruchy videnia alebo sčervenenie oka], zápchu alebo ťažkosti s vyprázdňovaním, útlm funkcie hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi).

Je možné zvážiť podanie kardioselektívnych beta-blokátorov na liečbu beta2-adrenergných účinkov, avšak iba pod dohľadom lekára a s mimoriadnou opatrnosťou, pretože použitie beta-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus. V závažných prípadoch majú byť pacienti hospitalizovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká
v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácie s kortikosteroidmi. ATC kód: R03AL12

Mechanizmus účinku

Tento liek je kombináciou indakaterolu, dlhodobo pôsobiaceho beta2-adrenergného agonistu (LABA), glykopyrónia, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov (LAMA),
a mometazónfuroátu, inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS).

Indakaterol
Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať zvýšeným koncentráciám cyklického 3’, 5’-adenozínmonofosfátu (cyklického
AMP), ktoré vyvolávajú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek.

Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudského beta2-adrenergného receptoru účinkujúci v nanomolárnom množstve. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhodobý účinok.

Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov.

Glykopyrónium
Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Vykazoval 4- až 5-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 a M1 v porovnaní s ľudským receptorom M2 v štúdiách väzbovej kompetície. Má rýchly nástup účinku, ako v klinických štúdiách preukázali pozorované parametre kinetiky asociácie/disociácie s receptorom a nástup účinku po inhalácii. Dlhé trvanie účinku možno čiastočne pripísať pretrvávajúcim koncentráciám liečiva v pľúcach, ako ukazuje predĺžený terminálny polčas eliminácie glykopyrónia po inhalácii pomocou inhalátora oproti polčasu po intravenóznom podaní (pozri časť 5.2).

M ometazónfuroát
Mometazónfuroát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom a s lokálnymi protizápalovými vlastnosťami. Mometazónfuroát in vitro inhibuje uvoľňovanie leukotriénov z leukocytov alergických pacientov. V bunkovej kultúre mometazónfuroát preukázal vysokú účinnosť pri inhibícii syntézy a uvoľňovania IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je tiež účinným inhibítorom tvorby leukotriénov a tvorby Th2 cytokínov IL-4 a IL-5 z ľudských CD4+ T-buniek.

Farmakodynamické účinky

Pre profil farmakodynamickej odpovede na tento liek je charakteristický rýchly nástup účinku
do 5 minút po podaní a pretrvávanie účinku počas celého 24-hodinového intervalu medzi podaniami.

Pre profil farmakodynamickej odpovede je ďalej charakteristický zvýšený priemerný najvyšší úsilný
výdychový objem v prvej sekunde (FEV1), a to 172 ml
po indakaterole/glykopyróniu/mometazónfuroáte 114 μg/46 μg/136 μg raz denne, v porovnaní
so salmeterolom/flutikazónom 50 μg/500 μg dvakrát denne.

Nepozorovala sa tachyfylaxia prínosu lieku Enerzair Breezhaler pre pľúcne funkcie v priebehu času.

Interval QTc
Účinok tohto lieku na interval QTc sa nevyhodnotil v detailnej štúdii QT (TQT). Nie je známe, že by mometazónfuroát predlžoval QTc.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť lieku Enerzair Breezhaler u dospelých pacientov s pretrvávajúcou astmou sa
vyhodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III (IRIDIUM). Štúdia IRIDIUM bola
52 týždňov trvajúca štúdia, v ktorej sa vyhodnotilo podávanie lieku Enerzair Breezhaler
114 μg/46 μg/68 μg raz denne (N=620) a 114 μg/46 μg/136 μg raz denne (N=619) v porovnaní
s indakaterolom/mometazónfuroátom 125 μg/127,5 μg raz denne (N=617) a 125 μg/260 μg raz denne
(N=618). V tretej skupine aktívnej kontroly boli účastníci liečení salmeterolom/flutikazónpropionátom
50 μg/500 μg dvakrát denne (N=618). Všetci účastníci museli mať symptómy astmy (skóre ACQ-7
≥1,5) a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu kombináciu strednej alebo vysokej dávky
inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS) a LABA počas najmenej 3 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerný vek bol 52,2 rokov. Pri skríningu hlásilo 99,9 % pacientov výskyt exacerbácie počas predchádzajúceho roka. Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi na astmu stredné dávky ICS v kombinácii s LABA (62,6 %) a vysoké dávky ICS v kombinácii s LABA
(36,7 %).

Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu buď lieku Enerzair Breezhaler
114 μg/46 μg/68 μg raz denne oproti indakaterolu/mometazónfuroátu 125 μg/127,5 μg raz denne,
alebo lieku Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne oproti indakaterolu/mometazónfuroátu
125 μg/260 μg raz denne na základe najnižšej hodnoty FEV1 po 26. týždni.

Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne po 26. týždni preukázal štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV1 v porovnaní so zodpovedajúcou dávkou indakaterolu/mometazónfuroátu. Klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (zmena najnižšieho FEV1 po 26. týždni oproti východiskovej hodnote, ranný a večerný vrcholový výdychový prietok) sa tiež pozorovalo v porovnaní so salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne. Nálezy po 52. týždni a
26. týždni sa zhodovali (pozri tabuľku 2).

Vo všetkých skupinách liečby sa po 26. týždni zistili klinicky významné zlepšenia ACQ-7 oproti východiskovým hodnotám, avšak medzi skupinami sa nepozorovali štatisticky významné rozdiely. Priemerná zmena ACQ-7 po 26. týždni oproti východiskovej hodnote (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) a po 52. týždni bola približne -1 vo všetkých skupinách liečby. Podiely pacientov
s odpoveďou pri ACQ-7 (definované ako zníženie skóre ≥0,5) v rôznom čase sú uvedené v tabuľke 2.

Exacerbácie boli sekundárny koncový ukazovateľ (nie súčasť stratégie testovania na potvrdenie výsledku). Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne preukázal pokles ročného výskytu exacerbácií v porovnaní so salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne a indakaterolom/mometazónfuroátom 125 μg/260 μg raz denne (pozri tabuľku 2).

Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii
IRIDIUM v 26. a 52. týždni

Koncový ukazovateľ	Čas/ Trvanie	Enerzair Breezhaler1 oproti IND/MF2	Enerzair Breezhaler1 oproti SAL/FP3
Pľúcne funkcie
Najnižší FEV14
Rozdiel medzi liečbami p-hodnota (95% IS)	26. týždeň (primárny koncový ukazovateľ)	65 ml <0,001 (31, 99)	119 ml <0,001 (85, 154)
	52. týždeň	86 ml <0,001 (51, 120)	145 ml <0,001 (111, 180)
Priemerný ranný vrcholový výdychový prietok (PEF)
Rozdiel medzi liečbami (95% IS)	52. týždeň*	18,7 l/min (13,4; 24,1)	34,8 l7/min (29,5; 40,1)
Priemerný večerný vrcholový výdychový prietok (PEF)
Rozdiel medzi liečbami (95% IS)	52. týždeň*	17,5 l/min (12,3; 22,8)	29,5 l/min (24,2; 34,7)
Symptómy
Pacienti s odpoveďou pri ACQ (percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol oproti východiskovej hodnote minimálny klinicky významný rozdiel (MCID) ACQ ≥0,5)
Percentuálny podiel	4. týždeň	66 % oproti 63 %	66 % oproti 53 %
Pomer pravdepodobností (95% IS)		1,21 (0,94; 1,54)	1,72 (1,35; 2,20)
Percentuálny podiel	12. týždeň	68 % oproti 67 %	68 % oproti 61 %
Pomer pravdepodobností (95% IS)		1,11 (0,86; 1,42)	1,35 (1,05; 1,73)
Percentuálny podiel	26. týždeň	71 % oproti 74 %	71 % oproti 67 %
Pomer pravdepodobností (95% IS)		0,92 (0,70; 1,20)	1,21 (0,93; 1,57)
Percentuálny podiel	52. týždeň	79 % oproti 78 %	79 % oproti 73 %
Pomer pravdepodobností (95% IS)		1,10 (0,83; 1,47)	1,41 (1,06; 1,86)

Ročný výskyt exacerbácií astmy
S tredne ťažké alebo ťažké exacerbácie
AR	52. týždeň	0,46 oproti 0,54	0,46 oproti 0,72
RR** (95% IS)	52. týždeň	0,85 (0,68; 1,04)	0,64 (0,52; 0,78)
Ťažké exacerbácie
AR	52. týždeň	0,26 oproti 0,33	0,26 oproti 0,45
RR** (95% IS)	52. týždeň	0,78 (0,61; 1,00)	0,58 (0,45; 0,73)
* Priemerná hodnota počas trvania liečby. ** RR <1,00 zvýhodňuje indakaterol/glykopyrónium/mometazónfuroát. 1 Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne. 2 IND/MF: indakaterol/mometazónfuroát vysoká dávka: 125 μg/260 μg raz denne. Mometazónfuroát 136 μg v lieku Enerzair Breezhaler je porovnateľný s mometazónfuroátom 260 μg v indakaterole/mometazónfuroáte. 3 SAL/FP: salmeterol/flutikazónpropionát vysoká dávka: 50 μg/500 μg dvakrát denne (jednotková dávka). 4 Najnižší FEV1: priemer dvoch hodnôt FEV1 meraných 23 hodín 15 minút a 23 hodín 45 minút po večernej dávke. Primárny koncový ukazovateľ (najnižší FEV1 po 26. týždni) a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ (skóre ACQ-7 po 26. týždni) boli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku, a preto boli kontrolované na multiplicitu. Všetky ďalšie koncové ukazovatele neboli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku. RR = pomer výskytu, AR = ročný výskyt

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s indakaterolom/glykopyróniom/mometazónfuroátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre astmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po inhalácii lieku Enerzair Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnych plazmatických
koncentrácií indakaterolu približne 15 minút, glykopyrónia 5 minút a mometazónfuroátu 1 hodina.

Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka každej zložky v monoterapii, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri kombinácii indakaterol/glykopyrónium/mometazónfuroát
a pri liekoch, ktoré ich obsahujú ako monoterapiu. Expozícia indakaterolu, glykopyróniu
a mometazónfuroátu v plazme v rovnovážnom stave po inhalácii kombinácie bola podobná systémovej expozícii po inhalácii liekov indakaterolmaleátu, glykopyrónia alebo mometazónfuroátu v liekoch, ktoré ich obsahujú ako monoterapiu.

Po inhalácii kombinácie bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu asi 45 %, glykopyrónia 40 % a mometazónfuroátu menej ako 10 %.

Indakaterol
Koncentrácie indakaterolu sa zvyšovali pri opakovanom podávaní raz denne. Rovnovážny stav sa dosiahol za 12 až 14 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového
intervalu medzi dávkami na 14. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 μg a 480 μg inhalovaných raz denne (podaná dávka). Systémová expozícia je daná súčtom
pľúcnej a gastrointestinálnej absorpcie; asi 75 % systémovej expozície pochádza z pľúcnej absorpcie a
asi 25 % z gastrointestinálnej absorpcie.

G ly kopyrónium
Asi 90 % systémovej expozície po inhalácii je dôsledkom absorpcie v pľúcach a 10 % je dôsledkom gastrointestinálnej absorpcie. Absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného glykopyrónia sa odhadla asi na 5 %.

Mometazónfuroát
Koncentrácie mometazónfuroátu sa zvyšovali pri opakovanom podávaní raz denne pomocou
inhalátora Breezhaler. Rovnovážny stav sa dosiahol po 12 dňoch. Priemerný pomer akumulácie
mometazónfuroátu, t.j. AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami na 14. deň v porovnaní
s 1. dňom, bol v rozmedzí od 1,28 do 1,40 pri dávkach medzi 68 μg a 136 μg inhalovaných raz denne
ako súčasť kombinácie indakaterol/glykopyrónium/mometazónfuroát.

Po perorálnom podaní mometazónfuroátu sa odhadlo, že jeho absolútna perorálna systémová
biologická dostupnosť je veľmi nízka (<2 %).

Distribúcia

Indakaterol
Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem (Vz) indakaterolu 2 361 až 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na bielkoviny ľudského séra bola 94,1 až 95,3 % a na bielkoviny plazmy 95,1 až 96,2 %.

Glykopyrónium
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave (Vss) 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze (Vz) bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po inhalácii (Vz/F) bol 7 310 litrov, čo je dôsledkom výrazne pomalšej eliminácie po inhalácii. Väzba glykopyrónia na ľudské plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách
1 až 10 ng/ml. Tieto koncentrácie boli najmenej 6-násobne vyššie ako priemerné maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave, ktoré sa dosiahli v plazme pri dávkovacom režime 44 μg podávaných raz denne.

Mometazónfuroát
Po intravenóznom podaní ako bolus je Vd 332 litrov. Väzba mometazónfuroátu na bielkoviny in vitro
je vysoká, 98 % až 99 % v rozmedzí koncentrácií 5 až 500 ng/ml.

Biotransformácia

Indakaterol
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý
pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín. Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi
boli fenolové O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.

Sledovania in vitro ukázali, že UGT1A1 bola jediná izoforma UGT, ktorá metabolizovala indakaterol na fenolový O-glukuronid. Oxidačné metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným
za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmania in vitro ďalej naznačili, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.

Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickej štúdii u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.

G l ykopyrónium
Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyróniumbromidu u zvierat a
ľudí. Nenašli sa žiadne metabolity špecifické pre ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla
k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9).

Sledovania in vitro ukázali, že k oxidačnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Hydrolýza M9 je pravdepodobne katalyzovaná látkami, ktoré patria do skupiny cholínesteráz.

Po inhalácii bola systémová expozícia M9 v priemere rádovo rovnaká, ako expozícia nezmenenému liečivu. Keďže štúdie in vitro neukázali metabolizmus v pľúcach a M9 nebol významný v cirkulácii (asi 4 % Cmax a AUC nezmeneného liečiva) po intravenóznom podaní, predpokladá sa, že M9 vzniká z prehltnutej časti dávky perorálne inhalovaného glykopyróniumbromidu presystémovou hydrolýzou a/alebo metabolizmom pri prvom prechode pečeňou. Po inhalácii a tiež po intravenóznom podaní sa v moči našli len minimálne množstvá M9 (t.j. ≤0,5 % dávky). Glukuronidové a/alebo sulfátové konjugáty glykopyrónia sa po opakovanej inhalácii našli v ľudskom moči a zodpovedali asi 3 % dávky.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyróniumbromid nemá významnú schopnosť inhibovať CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu žiadneho z testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyróniumbromidom.

Mometazónfuroát
Časť dávky inhalovaného mometazónfuroátu, ktorá sa prehltne a absorbuje v gastrointestinálnom trakte, podlieha rozsiahlemu metabolizmu na početné metabolity. V plazme nie sú detekovateľné prevažujúce metabolity. V mikrozómoch ľudskej pečene sa mometazónfuroát metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.

Eliminácia

Indakaterol
V klinických štúdiách, ktorých súčasťou bol zber moču, bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného močom spravidla nižšie ako 2 % dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 litrov/hodinu. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 18,8 až
23,3 litrov/hodinu je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného
indakaterolu malú úlohu (približne 2 až 6 % systémového klírensu).

V štúdii ADME u ľudí, v ktorej sa indakaterol podával perorálne, vylučovanie stolicou prevládalo na vylučovaním močom. Indakaterol sa vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým ako nezmenená pôvodná látka (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky). Hmotnostná rovnováha bola úplná pri ≥90 % dávky nájdených vo výlučkoch.

Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným polčasom v rozmedzí
od 45,5 do 126 hodín. Efektívny polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12 až 14 dní.

Glykopyrónium
Po intravenóznom podaní glykopyróniumbromidu značeného [3H] ľuďom priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.
Hmotnostná rovnováha tak bola takmer úplná.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 až 70 % celkového klírensu
systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu predstavujú asi 30 až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 litrov/hodinu. K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do 20 % dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodín) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.

Mometazónfuroát
Po intravenóznom podaní ako bolus má mometazónfuroát terminálny eliminačný polčas T½ približne
4,5 hodiny. Rádioaktívne značená, perorálne inhalovaná dávka sa vylučuje hlavne stolicou (74 %) a v menšej miere močom (8 %).

Interakcie

Súbežné podávanie perorálne inhalovaného indakaterolu, glykopyrónia a mometazónfuroátu
pri rovnovážnom stave neovplyvnilo farmakokinetiku ani jedného liečiva.

Osobitné populácie

Analýza populačnej farmakokinetiky u pacientov s astmou po inhalácii lieku Enerzair Breezhaler
neukázala významný vplyv veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, fajčenia, odhadovanej východiskovej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a východiskového FEV1 na systémovú expozíciu indakaterolu, glykopyróniu alebo mometazónfuroátu.'

Pacienti s poruc hou f unkcie obli či ek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrónia a mometazónfuroátu sa neskúmal v osobitných štúdiách s liekom Enerzair Breezhaler. V analýze populačnej farmakokinetiky nebola odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) štatisticky významnou kovariantou pre systémovú expozíciu indakaterolu, glykopyróniu a mometazónfuroátu po podaní lieku Enerzair Breezhaler pacientom s astmou.

Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela pri indakaterole
a mometazónfuroáte sa účinky poruchy funkcie obličiek na ich systémovú expozíciu neskúmali (pozri
časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniu podanému ako monoterapia. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUClast) do 1,4-násobku a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek
a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky glykopyrónia u pacientov s astmou sa po podaní lieku Enerzair Breezhaler AUC0-24h zvýšila o 27 % u pacienta s absolútnou GFR 58 ml/min alebo znížila o 19 % u pacienta s absolútnou GFR 143 ml/min v porovnaní s pacientom s absolútnou GFR 93 ml/min. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky glykopyrónia u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc
s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) sa glykopyrónium
môže použiť v odporúčanej dávke.

Pacienti s poruc hou f unkcie pe čene
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrónia a mometazónfuroátu sa nevyhodnotil u osôb s poruchou funkcie pečene po podaní lieku Enerzair Breezhaler. Vykonali sa však štúdie s jeho zložkami indakaterolom a mometazónfuroátom v monoterapii (pozri časť 4.2).

Indakaterol
Pacienti s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nevykazovali významné zmeny Cmax
alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkou a stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Nevykonali sa štúdie
s osobami s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Glykopyrónium
Nevykonali sa klinické štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene. Glykopyrónium sa
zo systémovej cirkulácie eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Nepredpokladá sa, že by zhoršenie
metabolizmu glykopyrónia v pečeni spôsobilo klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.

Mometazónfuroát
V štúdii hodnotiacej podanie jednorazovej inhalovanej dávky 400 μg mometazónfuroátu pomocou inhalátora suchého prášku osobám s ľahkou (n=4), stredne ťažkou (n=4) a ťažkou (n=4) poruchou
funkcie pečene sa v každej skupine našli len 1 alebo 2 osoby, ktoré mali v plazme detekovateľné
maximálne koncentrácie mometazónfuroátu (v rozmedzí od 50 do 105 pcg/ml). Pozorované maximálne koncentrácie v plazme sa zjavne zvyšujú so závažnosťou poruchy funkcie pečene; avšak počet detekovateľných koncentrácií (dolná hranica stanovenia bola 50 pcg/ml) bol malý.

Iné osobitné populácie
Významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) indakaterolu, glykopyróniu alebo mometazónfuroátu neboli medzi Japoncami a belochmi. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje. Celková systémová expozícia (AUC) pre glykopyrónium môže byť až 1,8-násobne vyššia u pacientov s astmou a nízkou telesnou hmotnosťou (35 kg) a až
2,5-násobne vyššia u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (35 kg) a nízkou absolútnou GFR (45 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nevykonali sa štúdie na zvieratách s kombináciou indakaterolu, glykopyrónia a mometazónfuroátu.
Predklinické hodnotenia každej z monoterapií a kombinovaných liekov indakaterolu/mometazónu a indakaterolu/glykopyrónia sú uvedené nižšie:

Indakaterol

Účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré možno pripísať vlastnostiam indakaterolu ako beta2-
agonistu, zahŕňali tachykardiu, arytmie a lézie myokardu u psov. U hlodavcov sa pozorovalo mierne
podráždenie nosovej dutiny a hrtanu.

V štúdiách genotoxicity sa nezistil žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál.

Karcinogenita sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch a šesťmesačnej štúdii na transgénnych myšiach. Zvýšená incidencia benígneho leiomyómu vaječníkov a fokálna hyperplázia hladkého svalstva vaječníkov u potkanov sa zhodovala s podobnými nálezmi hlásenými pri iných beta2- adrenergných agonistoch. U myší sa nepozoroval žiadny dôkaz karcinogenity.

Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri expozíciách dostatočne vyšších, ako sú expozície predpokladané
u ľudí.

Po subkutánnom podaní v štúdii na králikoch sa nežiaduce účinky indakaterolu na graviditu a embryonálny/fetálny vývin dali preukázať len pri viac ako 500-násobných dávkach oproti tým, ktoré sa dosiahli po každodennej inhalácii 150 μg u ľudí (na základe AUC0-24 h).

Hoci indakaterol nemal vplyv na celkový reprodukčný výkon v štúdii fertility u potkanov, pokles počtu gravidných samíc v potomstve F1 sa pozoroval v štúdii peri- a postnatálneho vývinu u potkanov pri 14-násobne vyššej expozícii ako u ľudí, ktorým sa podával indakaterol. Indakaterol nebol embryotoxický ani teratogénny u potkanov alebo králikov.

Glykopyrónium

Účinky pripísateľné vlastnostiam glykopyrónia ako antagonistu muskarínových receptorov zahŕňali
mierne až stredne závažné zvýšenie srdcovej frekvencie u psov, opacity v šošovke u potkanov a reverzibilné zmeny spojené so zníženou glandulárnou sekréciou u potkanov a psov. Mierna dráždivosť
alebo adaptívne zmeny v dýchacom trakte sa pozorovali u potkanov. Všetky tieto nálezy sa objavili
pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich tie, ktoré sa očakávajú u ľudí.

Štúdie genotoxicity neodhalili mutagénny alebo klastogénny potenciál glykopyrónia. Štúdie karcinogenity na transgénnych myšiach pri perorálnom podávaní a na potkanoch pri inhalačnom podávaní neukázali žiadne dôkazy karcinogenity.

Glykopyrónium nebolo teratogénne po inhalačnom podávaní u potkanov alebo králikov. Glykopyrónium a jeho metabolity významne neprechádzali placentárnou bariérou u gravidných myší, králikov a psov. Publikované údaje o glykopyróniu u zvierat nenaznačujú žiadne problémy
s toxickými účinkami na reprodukciu. Fertilita a pre- a postnatálny vývin neboli ovplyvnené u potkanov.

Mometazónfuroát

Všetky pozorované účinky sú typické pre triedu glukokortikoidových zlúčenín a súvisia
s vystupňovanými farmakologickými účinkami glukokortikoidov.

Mometazónfuroát nevykazoval genotoxickú aktivitu v štandardnom súbore testov in vitro a in vivo.

V štúdiách karcinogenity na myšiach a potkanoch sa pri inhalovanom mometazónfuroáte nepreukázalo
významné zvýšenie incidencie nádorov.

Tak ako iné glukokortikoidy, aj mometazónfuroát je teratogénny u hlodavcov a králikov. Zaznamenala sa umbilikálna hernia u potkanov, rázštep podnebia u myší a agenéza žlčníka, umbilikálna hernia a ohnuté predné labky u králikov. Vyskytli sa tiež znížené prírastky telesnej hmotnosti u matiek, účinky na rast fétov (nižšia telesná hmotnosť a/alebo spomalenie osifikácie u fétov) u potkanov, králikov a myší a znížené prežívanie potomstva u myší. V štúdiách reprodukčnej funkcie subkutánne podávaný mometazónfuroát v dávke 15 μg/kg predlžoval gestáciu a vyskytli sa sťažené pôrody so zníženým prežívaním a telesnou hmotnosťou potomstva.

Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia

Nálezy počas predklinických štúdií bezpečnosti indakaterolu/glykopyrónia sa zhodovali so známymi
farmakologickými účinkami zložiek indakaterolu alebo glykopyrónia v monoterapii.

Účinok indakaterolu/glykopyrónia na srdcovú frekvenciu sa zväčšoval a predlžoval oproti zmenám
pozorovaným pri každej zložke samotnej v monoterapii.

Objavilo sa tiež skrátenie elektrokardiografických intervalov a pokles systolického a diastolického krvného tlaku. Indakaterol podávaný samotný alebo v kombinácii indakaterolu/glykopyrónia sa u psov spájal s podobnou incidenciou lézií myokardu.

K ombinácia indakaterolu a mometazónfuroátu

Výsledky zo štúdií inhalačnej toxicity trvajúcich 13 týždňov boli prevažne priraditeľné zložke
mometazónfuroát a boli to typické farmakologické účinky glukokortikoidov. Zvýšené srdcové frekvencie spájané s indakaterolom sa zaznamenali u psov po podaní indakaterolu/mometazónfuroátu alebo samotného indakaterolu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

laktóza, monohydrát
stearát horečnatý

Telo kapsuly

hypromelóza
atrament na potlač

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Spodná časť a viečko inhalátora sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené
z metylmetakrylát-akrylonitryl-butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele.

Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje 10 tvrdých kapsúl.

Jednotlivé balenie obsahujúce 10 x 1, 30 x 1 alebo 90 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom. Balenie obsahujúce 30 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom a 1 senzorom.
Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10 x 1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Pokyny na zaobchádzanie a použitie

Pred použitím lieku Enerzair Breezhaler si prečítajte celé Pokyny na použitie.

V l ožte Prepichnite a
uvoľnite

Inhalujte hlboko Skontrolujte, či je
kapsula prázdna

1 2 3 Skon- trolujte

Krok 1a:
Odstráňte viečko














Krok 1b:
Otvorte inhalátor

Krok 2a:
Prepichnite kapsulu raz Inhalátor držte zvislo. Prepichnite kapsulu silným stlačením obidvoch bočných tlačidiel súčasne.
Pri prepichnutí kapsuly by ste mali počuť zvuk. Prepichnite kapsulu ibaraz.













Krok 2b:
Uvoľnite bočné tlačidlá

Krok 3a:
Úplne vydýchnite
Nevydychujte
doinhalátora.






Krok 3b:
Inhalujte liek hlboko Inhalátor držte tak, ako je to znázornené
na obrázku.
Vložte náustok do úst a pevne ho obopnite perami.
Nestláčajtebočnétlačidlá.

Skontrolujte, či je
kapsula prázdna
Otvorte inhalátor
a skontrolujte, či v kapsule
neostal zvyšok prášku.


Ak je ešte v kapsule
zvyšok prášku:
· Uzavrite inhalátor.
· Zopakujte kroky 3a až
3d.




Zostatok Prázdna
prášku

Vdýchnite rýchlo a čo najhlbšie.
Počas inhalácie budete počuť vírivý zvuk. Môžete cítiť chuť lieku počas inhalácie.

Krok 1c:
Vyberte kapsulu Oddeľte jeden blister z blistrovej karty.
Stiahnutím otvorte blister a vyberte kapsulu. Nepretláčajtekapsulu
cez fóliu.
Kapsulu neprehltnite. Krok 3c:
Zadržte dych
Zadržte dych až
na 5 sekúnd.


Krok 3d: Vypláchnite si ústa Vypláchnite si ústa vodou po každej dávke a vodu vypľujte.

Odstráňte prázdnu
kapsulu
Prázdnu kapsulu zahoďte
medzi domový odpad.

Zatvorte inhalátor a nasaďte viečko.

Krok 1d:
Vložte kapsulu Kapsulunikdynevložtepriamo do náustka.









Krok 1e:
Uzavrite inhalátor

Dôležité informácie
·  Kapsuly Enerzair Breezhaler sa musia vždy uchovávať v blistri a vybrať sa majú len
bezprostredne
pred použitím.
·  Nepretláčajte kapsulu cez fóliu pri vyberaní z blistra.
·  Kapsulu neprehltnite.
·  Nepoužívajte kapsuly
Enerzair Breezhaler so žiadnym iným
inhalátorom.
·  Nepoužívajte inhalátor
Enerzair Breezhaler
na podanie žiadneho
iného lieku v kapsulách.
·  Kapsulu nikdy nevložte do úst alebo náustka inhalátora.
·  Nestláčajte bočné tlačidlá viac ako raz.
·  Nevydychujte do náustka.
·  Nestláčajte bočné tlačidlá počas inhalácie
cez náustok.
·  Nechytajte kapsuly mokrými rukami.
· Nikdy neumývajte inhalátor vodou.

Balenie inhalátora Enerzair Breezhaler obsahuje: · Jeden inhalátor Enerzair Breezhaler · Jednu alebo viac blistrových kariet obsahujúcich 10 kapsúl lieku Enerzair Breezhaler, ktoré sa používajú pomocou inhalátora Lôžko  Náustok na kapsuly Viečko Ochranná Bočné mriežka tlačidlá Spodná časť Blister Spodná časť Inhalátor inhalátora Blistrová karta	Často kladené otázky Prečo inhalátor nevydáva zvuk, keď inhalujem? Kapsula môže byť zaseknutá v lôžku na kapsulu. Ak sa to stane, opatrne uvoľnite kapsulu poklopaním na spodnú časť inhalátora. Inhalujte liek znovu opakovaním krokov 3a až 3d. Čo mám urobiť, ak ostal v kapsule zvyšok prášku? Nepoužili ste dostatok lieku. Zatvorte inhalátor a zopakujte kroky 3a až 3d. Kašľal som po inhalácii – znamená to niečo? Môže sa to stať. Pokiaľ je kapsula prázdna, použili ste dostatok lieku. Cítil som malé kúsky kapsuly na jazyku – znamená to niečo? Môže sa to stať. Nie je to škodlivé. Možnosť rozpadu kapsuly na malé kúsky sa zvýši, ak sa kapsula prepichne viac ako raz.	Čistenie inhalátora Zotretím odstráňte zvyšky prášku z vnútornej a vonkajšej strany náustka čistou, suchou tkaninou, z ktorej sa neuvoľňujú vlákna. Udržiavajte inhalátor suchý. Inhalátor nikdy neumývajte vodou
		L i k v idácia inhalátora po použití Každý inhalátor zlikvidujte po použití všetkých kapsúl. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako máte zlikvidovať lieky a inhalátory, ktoré už nepotrebujete.

Pre podrobné informácie o používaní senzora a aplikácie si pozrite Pokyny na použitie, ktoré sú
v balení senzora a v aplikácii.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1438/001-005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.