EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA D.D. 200 MG/245 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x200 mg/245 mg (blis.OPA/Al/PE+DES/Al)

obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a u pacientov, u ktorých sa vyžaduje hemodialýza, pretože kombinovanou tabletou sa nemôžu dosiahnuť zodpovedajúce zníženia dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Abnormality kostí (občas prispievajúce k zlomeninám) sa môžu spájať s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8). Pri podozrení na abnormality kostí sa má zaistiť vhodná konzultácia.

V 144-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá porovnávala tenofovir-dizoproxil so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u predtým neliečených pacientov antiretrovirotikami, sa
v oboch liečených skupinách pozoroval malý pokles hustoty kostných minerálov (bone mineral density, BMD) v bedrových kostiach a kostiach chrbtice. Pokles BMD chrbtice a zmeny kostných biomarkerov oproti východiskovým hladinám boli v 144. týždni významne väčšie v skupine liečenej tenofovir- dizoproxilom. Pokles BMD bedrových kostí bol významne väčší v tejto skupine do 96. týždňa. Počas
144 týždňov sa však riziko fraktúr nezvýšilo ani sa nepreukázali klinicky relevantné abnormality kostí.
V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie poklesy BMD pozorovali
u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom v rámci režimu liečby obsahujúceho inhibítor proteázy so zosilneným účinkom. U pacientov s osteoporózou, ktorí majú vysoké riziko zlomenín, sa majú zvážiť alternatívne režimy liečby.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že by súviseli s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero
Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,
u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy.
Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie
U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí dostávajú Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV, a preto majú zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekárov, skúsených v liečbe pacientov s HIV pridruženými chorobami.

Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Súbežnépodávanie iných liekov
Používaniu Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov (pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému použitiu Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. a nefrotoxických látok nedá vyhnúť, má sa týždenne sledovať renálna funkcia.
U pacientov infikovaných HIV–1 liečených tenofovir-dizoproxilom a s rizikovými faktormi renálnej
dysfunkcie sa po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásili prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. podáva súbežne s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia. U pacientov infikovaných HIV–1 dostávajúcich tenofovir-dizoproxil v kombinácii s inhibítorom proteázy so zosilneným účinkom ritonavirom alebo kobicistátom sa hlásilo vyššie riziko poruchy
funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.5). U pacientov infikovaných HIV–1 s renálnymi rizikovými faktormi sa má súbežné podávanie
tenofovir-dizoproxilu s inhibítorom proteázy so zosilneným účinkom dôkladne vyhodnotiť. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil, tenofovir-alafenamid a inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín (pozri časť 4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sa nesmie podávať súbežne
s adefovir-dipivoxilom.

Použitie s ledipasvirom a sofosbuvirom
Bolo preukázané, že súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu s ledipasvirom/sofosbuvirom zvyšuje plazmatické koncentrácie tenofoviru, najmä pri použití spolu s režimom liečby HIV, ktorý obsahuje tenofovir-dizoproxil a látku na zlepšenie farmakokinetiky (ritonavir alebo kobicistát).
Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola pri súbežnom podávaní s ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky stanovená. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom dysfunkcie obličiek. Pacienti užívajúci ledipasvir/sofosbuvir súbežne s tenofovir-dizoproxilom a inhibítorom HIV proteázy so zosilneným účinkom majú byť sledovaní z dôvodu nežiaducich reakcií spojených s tenofovir-dizoproxilom.

Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu:
Súbežné podávanie sa neodporúča, keďže má za následok 40-60 % zvýšenie systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich reakcií súvisiacich s didanozínom (pozri
časť 4.5). Zriedkavo sa hlásila pankreatitída a laktátová acidóza, niekedy smrteľné. Súbežné podávanie
tenofovir-dizoproxilu a didanozínu v dávke 400 mg denne sa spájalo s významným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Znížené dávkovanie didanozínu 250 mg súbežne podávané s tenofovir- dizoproxilom sa spájalo s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

Terapiatrojkombináciounukleozidov
Keď bol tenofovir-dizoproxil kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj s lamivudínom
a didanozínom v režime jedenkrát denne, bola u HIV-1 infikovaných pacientov hlásená vysoká miera virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby. Lamivudín a emtricitabín sú si štrukturálne veľmi podobné a existujú podobnosti vo farmakokinetike a farmakodynamike týchto dvoch látok. Preto sa môžu pozorovať rovnaké problémy, ak sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. podáva s tretím nukleozidovým analógom.

Starší pacienti
Emtricitabín/tenofovir-disoproxil  sa neštudoval u jedincov starších ako 65 rokov. U jedincov starších

ako 65 rokov je viac pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri podávaní
Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. starším ľuďom postupovať opatrne.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie preto nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pretože Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. obsahuje emtricitabín a tenofovir-dizoproxil, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť
u Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d.. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Ustálený stav farmakokinetiky emtricitabínu a tenofoviru nebol ovplyvnený, keď bol emtricitabín podávaný spolu s tenofovir-dizoproxilom oproti ich samostatnému dávkovaniu.
In vitro a klinické farmakokinetické štúdie interakcií ukázali, že pravdepodobnosť pre CYP450
sprostredkované interakcie emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu s inými liekmi je nízka.

Súbežné užívanie sa neodporúča
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil, tenofovir-alafenamid alebo iné cytidínové analógy, ako je lamivudín (pozri časť 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sa nesmie podávať súbežne
s adefovir dipivoxilom.
Didanozín: Súbežné podávanie Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2).
Lieky vylučované renálnou cestou: Keďže sú emtricitabín a tenofovir primárne vylučované obličkami, môže súbežné podávanie Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi v aktívnej tubulárnej sekrécii (napr. cidofovir) zvýšiť sérové
koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.
Treba sa vyhnúť použitiu Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Inéinterakcie
Interakcie medzi emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom alebo jednotlivými zložkami a inými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke 2 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako „b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené
90% intervaly spoľahlivosti.

Tabuľka 2: Interakcie medzi jednotlivými zložkami emtricitabínu/tenofovir dizoporoxilu a inými liekmi

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti






ANTIINFEKTÍVA A n tiretrovirotiká Proteázové inhibítory

Účink y na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C ma x , C min s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)

Odporúčani a týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti






atazanavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)






atazanavir/ritonavir/emtricitabí n
darunavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)


atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 až ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 až ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 až ↑ 10)

tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%
Interakcia sa neštudovala.

darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔

tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg) Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace
s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace
s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má

darunavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.

starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

lopinavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

lopinavir/ritonavir: AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔

tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 až ↑ 38) Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 až ↑ 66)

Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace
s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri

lopinavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
NRTIs

časť 4.4).

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti

Účink y na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C ma x , C min s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)

Odporúčani a týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)

didanozín/tenofovir-dizoproxil Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu a didanozínu má za následok 40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir- dizoproxilu a didanozínu v dávke
400 mg denne bolo spojené so značným poklesom počtu CD4 buniek, pravdepodobne z dôvodu intracelulárnej interakcie
zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s hláseniami vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.
didanozín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala. lamivudín/tenofovir-dizoproxil lamivudín:
AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % až ↑ 15)
Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 až ↓ 12) Cmin: NC

tenofovir:
AUC: ↓ 4 % (↓ 15 až ↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 až ↑ 108) Cmin: NC
efavirenz/tenofovir-dizoproxil efavirenz:
AUC: ↓ 4 % (↓ 7 až ↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 2) Cmin: NC

Súbežné podávanie Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d.
a didanozínu sa neodporúča
(pozri časť 4.4).

























Lamivudín a Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sa nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.4).





Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky efavirenzu.

ANTIINFEKTÍVA

tenofovir:
AUC: ↓ 1 % (↓ 8 až ↑ 6)
Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 až ↑ 22) Cmin: NC

A n tivírusové látky proti vírusu hepatitídy B (HBV)

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti






adefovir-dipivoxil/tenofovir- dizoproxil

Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)


adefovir-dipivoxil:
AUC: ↓ 11 % (↓ 14 až ↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 0) Cmin: NC

tenofovir:
AUC: ↓ 2 % (↓ 5 až ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 až ↑ 6) Cmin: NC

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg) Adefovir-dipivoxil a Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. sa nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.4).

A n tivírusové látky proti vírusu hepatitídy C

ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir- dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)1































ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir- dizoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)1

ledipasvir:
AUC: ↑ 96% (↑ 74 to ↑ 121)
Cmax: ↑ 68% (↑ 54 to ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 to ↑ 150)

sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 až ↑ 49)

atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63% (↑ 45 až ↑ 84)

ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45% (↑ 27 až ↑ 64)

emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

tenofovir: AUC: ↔
Cmax: ↑ 47% (↑ 37 až ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 až ↑ 57) ledipasvir:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

sofosbuvir:
AUC: ↓ 27% (↓ 35 až ↓ 18)

Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru môže zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilu nebola stanovená pri použití
s ledipasvirom/sofosbuviro
m a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistatom).

Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie sú
k dispozícii (pozri časť 4.4).










Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti






































ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir
-dizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 až ↓ 25) GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔

darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48% (↑ 34 až ↑ 63)

emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

tenofovir:
AUC: ↑ 50% (↑ 42 až ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 až ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 až ↑ 70) ledipasvir:
AUC: ↓ 34% (↓ 41 až ↓ 25)
Cmax: ↓ 34% (↓ 41 až ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 až ↑ 24)

sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)
môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilu nebola stanovená pri použití
s ledipasvirom/sofosbuviro
m a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistatom).

Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie sú k dispozícii (pozri časť 4.4).










Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek.
Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti











ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabín/rilpivirín/tenofovir
-dizoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)


tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77 až ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 až ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 až ↑ 197) ledipasvir:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

rilpivirín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 31 až ↑ 50) Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91% (↑ 74 až ↑ 110)

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg)





Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek.
Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti






sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabín/tenofovir
-dizoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)


sofosbuvir: AUC: ↔
Cmax: ↓ 19% (↓ 40 až ↑ 10)

GS-3310072: AUC: ↔
Cmax: ↓ 23% (↓ 30 až ↑ 16)

efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔
Cmin: ↔

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg) Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.

tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25% (↑ 8 až ↑ 45) Cmin: ↔
ribavirín/tenofovir-dizoproxil ribavirín:
AUC: ↑ 26 % (↑ 20 až ↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 až ↑ 1) Cmin: NC
Antivírusové látky proti vírusu herpes
famciklovir/emtricitabín famciklovir:
AUC: ↓ 9 % (↓ 16 až ↓ 1)
Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 až ↑ 11) Cmin: NC






Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky ribavirínu.




Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky famcikloviru.

A n timykobakteriálne lieky

emtricitabín:
AUC: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 až ↑ 1) Cmin: NC

rifampicín/tenofovir-dizoproxil tenofovir:
AUC: ↓ 12 % (↓ 16 až ↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 až ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 až ↓ 9)
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.

Liečiv o podľa terapeutickej oblasti






norgestimát/etinylestradiol/
tenofovir-dizoproxil









IMUNOSUPRESÍVA takrolimus/tenofovir- dizoproxil/emtricitabín















NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ

Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)


norgestimát:
AUC: ↓ 4 % (↓ 32 až ↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 až ↑ 24) Cmin: NC

etinylestradiol:
AUC: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 až ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 až ↑ 6)

takrolimus:
AUC: ↑ 4 % (↓ 3 až ↑ 11)
Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 až ↑ 9) Cmin: NC

emtricitabín:
AUC: ↓ 5 % (↓ 9 až ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 až ↓ 5) Cmin: NC

tenofovir:
AUC: ↑ 6 % (↓ 1 až ↑ 13)
Cmax: ↑13 % (↑ 1 až ↑ 27) Cmin: NC

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Emtricitabinom/Tenofov ir disoproxilom Krka d.d. (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil
245 mg) Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky norgestimátu/etinylestradiol u.







Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky takrolimu.

metadón/tenofovir-dizoproxil metadón:
AUC: ↑ 5 % (↓ 2 až ↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 až ↑ 14) Cmin: NC

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky metadónu.

NC = nevypočítané.
1 Údaje získané zo súbežného podávania s ledipasvirom/sofosbuvirom. Striedavé podávanie (po 12
hodinách) viedlo k podobným výsledkom.
2 Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom. Štúdie na zvieratách s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa má o užívaní Emtricitabinu/Tenofovir disoproxilu Krka d.d. počas gravidity uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie
Bolo preukázané, že sa emtricitabín a tenofovir vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné
informácie o účinkoch emtricitabínu a tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nemá užívať počas dojčenia.
Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita
O účinku emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu  na ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Jedinci však musia byť informovaní, že počas liečby ako emtricitabínom, tak aj tenofovir-dizoproxilom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934, pozri
časť 5.1), považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s emtricitabínom a/alebo tenofovir- dizoproxilom boli nevoľnosť (12%) a hnačka (7%). Profil bezpečnosti emtricitabínu a tenofovir- dizoproxilu v tejto štúdii bol v súlade s predchádzajúcimi skúsenosťami s týmito látkami, keď bola každá z nich podávaná s inými antiretrovírusovými látkami.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky z klinických štúdií a zo skúseností pacientov infikovaných HIV–1 po uvedení lieku na trh považované za prinajmenšom možno súvisiace s liečbou s tenofovir-dizoproxilom a emtricitabínom sú zoradené v tabuľke 3 nižšie, podľa tried orgánových systémov a frekvencie.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 3: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s tenofovir-dizoproxilom a emtricitabínom založený na skúsenostiach z klinických štúdii a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh
Frekvencia Emtricitabín Tenofovir-dizoproxil
Poruchy krvi a lymfatického systému: Časté: neutropénia Menej časté: anémia2
Poruchy imunitného systému:
Časté: alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté: hypofosfatémia1
Časté: hyperglykémia, hypertriglyceridémia
Menej časté: hypokaliémia1
Zriedkavé: laktátová acidóza
Psychické poruchy:
Časté: nespavosť, abnormálne sny
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté: bolesť hlavy závraty Časté: závraty bolesť hlavy Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté: hnačka, nevoľnosť hnačka, vracanie, nevoľnosť zvýšená amyláza vrátane zvýšenej

Časté:

pankreatickej amylázy, zvýšená
sérová lipáza, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia

bolesť brucha, abdominálna
distenzia, flatulencia

Menej časté: pankreatitída

Fr e k vencia Emtricitabín Tenofovir-dizoproxil
Poruchy pečene a žlčových ciest:
zvýšená sérová aspartátaminotransferáza (AST)

Časté:

a/alebo zvýšená sérová
alanínaminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémia

zvýšené transaminázy

Zriedkavé: steatóza pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté: vyrážky vezikulobulózne vyrážky,
pustulárne vyrážky,

Časté:

makulopapulárne vyrážky, vyrážky, svrbenie, žihľavka, zmeny
sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia)2

Menej časté: angioedém3
Zriedkavé: angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté: zvýšená kreatínkináza
Menej časté: rabdomyolýza1, svalová slabosť1
osteomalácia (prejavuje sa ako

Zriedkavé:

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté:




Zriedkavé:


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1,3, myopatia1

zvýšený kreatinín, proteinúria, proximálna renálna tubulopatia vrátane Fanconiho syndrómu renálne zlyhanie (akútne
a chronické), akútna tubulárna nekróza, nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)3, nefrogénny diabet insipidus

Veľmi časté: asténia
Časté: bolesť, asténia
1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilom.
2 Pri podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom sa často vyskytovala anémia a veľmi často zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia).
3 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas sledovania po uvedení lieku na trh, nepozoroval sa však v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s emtricitabínom zahrňujúcich
dospelých pacientov alebo HIV štúdiách s emtricitabínom zahrňujúcich pediatrických pacientov, ani
v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s tenofovir-dizoproxilom ani v rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilu. Kategória frekvencie bola stanovená zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 1 563) alebo tenofovir-dizoproxilu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Porucha funkcie obličiek: Keďže Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. môže spôsobiť
poruchu funkcie obličiek, odporúča sa sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir- dizoproxilu. U niektorých pacientov infikovaných HIV–1 sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu. U pacientov ohrozených poruchou funkcie

obličiek (napríklad pacienti s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu (pozri časť 4.4).

Interakcia s didanozínom: Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40-60%-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

Metabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrickápopulácia
Neodporúča sa používať Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Iné osobitné skupiny pacientov

Jedinci s poruchou funkcie obličiek: Keďže tenofovir-dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu,
u každého jedinca s poruchou funkcie obličiek, ktorý dostáva Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
d.d., sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV alebo HCV:Profil nežiaducich účinkov emtricitabínu a
tenofovir-dizoproxilu u obmedzeného počtu HIV infikovaných pacientov v štúdii GS-01-934, súbežne infikovaných HBV (n=13) alebo HCV (n=26), bol podobný, ako sa pozoroval u pacientov infikovaných HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u bežnej populácie infikovaných HIV.

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby: U HBV-infikovaných pacientov bola po vysadení liečby klinicky a laboratórne preukázaná hepatitída (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, jedinec sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby musí byť začatá štandardná podporná liečba.
Až do 30% dávky emtricitabínu a približne 10% dávky tenofoviru sa môže odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti '

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV
infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR03

Mechanizmusúčinku
Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir,
nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj tenofovir majú špecifickú aktivitu voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a voči vírusu hepatitídy B.
Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát resp.
tenofovirdifosfát. In vitro štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 reverznú transkriptázu a spôsobujú prerušenie DNA reťazca.
Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov a in vitro a in vivo toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala.

Antivírusováinvitroaktivita
Pri kombinovaní emtricitabínu a tenofoviru in vitro sa pozorovala synergická antivírusová aktivita. Aditívne až synergické účinky sa pozorovali v kombinovaných štúdiách s proteázovými inhibítormi a s nukleozidovými a nenukleozidovými analógovými inhibítormi HIV reverznej transkriptázy.

Rezistencia
In vitro: u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia spôsobená vznikom
M184V/I mutácie s emtricitabínom alebo K65R mutácie s tenofovirom. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok redukovanú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má vyhnúť užívaniu tenofovir-dizoproxilu. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E
v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú redukovanú citlivosť voči abakaviru,
emtricitabínu, lamivudínu a tenofoviru. HIV-1, pri ktorom sa exprimovali tri alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď M41L alebo L210W mutáciu reverznej transkriptázy, vykazovalo redukovanú citlivosť voči tenofovir-dizoproxilu.

In vivo - liečba HIV–1: V otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) u predtým antiretrovírusovo neliečených pacientov sa určovanie genotypu vykonávalo na plazmatických izolátoch HIV-1 všetkých pacientov s potvrdenou HIV RNA > 400 kópií/ml v 48., 96. alebo
144. týždni alebo pri vysadení lieku v počiatočnom štádiu štúdie. Stav od 144. týždňa:
· M184V/I mutácia, ktorá vznikla v 2/19 (10,5%) izolátoch analyzovaných u pacientov zo skupiny emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu/efavirenzu a v 10/29 (34,5%) izolátoch analyzovaných v skupine lamivudínu/zidovudínu/efavirenzu (p-hodnota < 0,05, Fisherov exaktný test porovnávajúci skupinu emtricitabínu+tenofovir-dizoproxilu so skupinou lamivudínu/zidovudínu medzi všetkými pacientmi).
· Žiadny z analyzovaných vírusov neobsahoval mutáciu K65R ani K70E.
· Genotypová rezistencia voči efavirenzu, hlavne mutácia K103N, vznikla vo víruse u 13/19 (68%) pacientov v skupine emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu/efavirenzu a vo víruse u 21/29 (72%) pacientov v porovnávacej skupine.

Klinické údaje

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) bol predtým antiretrovírusovo neliečeným
pacientom infikovaným HIV-1 podávaný buď v režime jedenkrát denne emtricitabín, tenofovir-
dizoproxil a efavirenz (n=255), alebo fixná kombinácia lamivudínu a zidovudínu dvakrát denne
a efavirenz jedenkrát denne (n=254). Pacientom v skupine emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu boli podávané emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a efavirenz od 96. týždňa po 144. týždeň.

V randomizovaných skupinách boli počiatočné hodnoty mediánu plazmatickej HIV-1 RNA (5,02 a
5,00 log10 kópií/ml) a počty CD4 buniek (233 a 241 buniek/mm3) podobné. Primárnym cieľom účinnosti v tejto štúdii bolo dosiahnutie a udržanie potvrdených koncentrácií
HIV-1 RNA < 400 kópií/ml počas 48 týždňov. Sekundárne analýzy účinnosti počas 144 týždňov
zahŕňali časť pacientov s koncentráciami HIV-1 RNA < 400 alebo < 50 kópií/ml a zmeny v počte
CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám.
48-týždňové údaje ohľadne primárneho cieľa ukázali, že kombinácia emtricitabínu, tenofovir-
dizoproxilu a efavirenzu mala vyššiu antivírusovú účinnosť v porovnaní s fixnou kombináciou lamivudínu a zidovudínu s efavirenzom, ako je uvedené v tabuľke 4. 144-týždňové údaje ohľadne sekundárneho cieľa sú tiež uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: 48- a 144-týždňové údaje ohľadne účinnosti zo štúdie GS-01-934, v ktorej sa podávali emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz predtým antiretrovírusovo neliečeným pacientom s HIV-1 infekciou

G S - 01-934
48-týždňová liečba

G S - 01-934
144-týždňová liečba

Emtricitabín +
tenofovir-dizoproxil
+ efavirenz

Lamivudín + zidovudín + efavirenz

Emtricitabín +
tenofovir-dizoproxil
+ efavirenz*

Lamivudín
+
zidovudín +
efavirenz

HIV-1 RNA
< 400 kópií/ml
(TLOVR)

84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)

p-hodnota 0,002** 0,004**

% rozdiel (95% IS)
HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml
(TLOVR)

11% (4% až 19%) 13% (4% až 22%)

80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)

p-hodnota 0,021** 0,082**

% rozdiel (95% IS)
Priemerná zmena v počte
CD4 buniek oproti počiatočným
hodnotám (počet buniek/mm3)

9% (2% až 17%) 8% (-1% až 17%)

+190 +158 +312 +271

p-hodnota 0,002a 0,089a
Rozdiel (95% IS) 32 (9 až 55) 41 (4 až 79)
*  Pacientom dostávajúcim emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz sa podávali emtricitabín/tenofovir-dizoproxil a efavirenz od 96. do 144. týždňa.
** p-hodnota na základe Cochran-Mantel-Haenszelovho testu rozvrstvená pre počiatočnú hodnotu počtu CD4 buniek
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (čas do straty virologickej odozvy)
a:  Van Elterenov test

V randomizovanej klinickej štúdii (M02-418) boli 190, predtým antiretrovírusovo neliečení dospelí liečení emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom podávanými jedenkrát denne v kombinácii
s lopinavirom/ritonavirom podávaným jedenkrát alebo dvakrát denne. V 48. týždni sa u 70% a 64%
pacientov preukázalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml pri režimoch lopinaviru/ritonaviru podávaných jedenkrát resp. dvakrát denne. Priemerné zmeny v počte CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám boli +185 buniek/mm3 a +196 buniek/mm3.
Obmedzené klinické skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV naznačujú, že liečba
emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilom v kombinovanej antiretrovírusovej terapii na kontrolu
HIV infekcie má za následok redukciu HBV DNA (3 log10 redukcia resp. 4 až 5 log10 redukcia) (pozri

časť 4.4).

Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu u detí vo veku do 18 rokov neboli
stanovené. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV–1 a preexpozičnej profylaxii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu 200 mg a jednou filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa stanovila po jednorazovom podaní zdravým jedincom nalačno. Po perorálnom podaní emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu zdravým jedincom sa emtricitabín a tenofovir-dizoproxil rýchlo absorbujú a tenofovir-dizoproxil sa konvertuje na tenofovir. Maximálne koncentrácie emtricitabínu a tenofoviru v sére sa pozorovali od 0,5 do 3,0 h od dávkovania nalačno. Podanie
emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu s jedlom malo za následok oneskorenie v dosiahnutí maximálnych koncentrácií tenofoviru o približne trištvrte hodiny a zvýšení AUC a Cmax tenofoviru o približne 35% resp. 15% pri podaní jedla s vysokým obsahom tuku alebo ľahkého jedla, v porovnaní s podaním nalačno. Aby sa optimalizovala absorpcia tenofoviru, odporúča sa, aby sa Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. užíval s jedlom.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem emtricitabínu a tenofoviru približne 1,4 l/kg resp.
800 ml/kg. Po perorálnom podaní emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu sa emtricitabín a tenofovir distribuujú do celého tela. Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4%
a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02 až 200 µg/ml. Proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny in vitro bola menej ako 0,7 resp. 7,2%, v rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia
Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej
skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (približne 4% dávky). In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir-dizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Ani emtricitabín a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín-
5'-difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia
Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču (približne 86%) a stolice (približne 14%). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.
Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Zrejmý klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 210 ml/min. To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru. Eliminačný polčas tenofoviru je po perorálnom podaní približne 12 až 18 hodín.

Starší pacienti
Farmakokinetické štúdie s emtricitabínom alebo tenofovirom sa neuskutočnili na starších pacientoch
(vo veku nad 65 rokov).

Pohlavie
Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru u pacientov a pacientiek je podobná.

Etnikum
Pre emtricitabín sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického pôvodu. Farmakokinetika tenofoviru nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetické štúdie s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom sa neuskutočnili s deťmi
a dospievajúcimi (vo veku do 18 rokov). Farmakokinetika tenofoviru v rovnovážnom stave sa hodnotila u 8 dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1 (vo veku 12 až < 18 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí vo veku 2 až < 12 rokov infikovaných HIV-1. Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto pediatrických pacientov, ktorí dostávali perorálne denné dávky tenofovir- dizoproxilu 245 mg alebo 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti tenofovir-dizoproxilu do maximálnej dávky
245 mg, bola podobná expozícii dosiahnutej u dospelých, ktorí dostávali jedenkrát denne dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Farmakokinetické štúdie s tenofovir-dizoproxilom sa nevykonali s deťmi mladších ako 2 roky. Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) bola vo všeobecnosti podobná tej, ktorá sa zistila u dospelých.

Porucha funkcie obličiek
Pre emtricitabín a tenofovir sú k dispozícii iba obmedzené farmakokinetické údaje po súbežnom
podaní separátnych liekov alebo ako emtricitabín/tenofovir-dizoproxil u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetické parametre u HIV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami
poruchy funkcie obličiek sa stanovili hlavne po jednorazovom podaní dávok emtricitabínu 200 mg
alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Stupeň poruchy funkcie obličiek sa definoval podľa počiatočného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia je pri CrCl > 80 ml/min; ľahkou poruchou funkcie pri CrCl = 50-79 ml/min; stredne ťažkou poruchou funkcie pri CrCl = 30-49 ml/min a ťažkou poruchou funkcie pri CrCl = 10-29 ml/min).
Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25%) µg•h/ml u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml resp.
34 (6%) µg•h/ml u jedincov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Priemerná
(koeficient odchýlky v %) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12%) ng•h/ml u jedincov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml resp.
15 985 (45%) ng•h/ml u jedincov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Očakáva sa, že predĺžený dávkový interval emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu u pacientov infikovaných HIV–1 so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek má za následok vyšší vrchol plazmatických koncentrácií a nižšie hladiny Cmin v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou. U jedincov v poslednej fáze renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), vyžadujúcich si hemodialýzu, sa expozícia lieku medzi dialýzou podstatne zvýšila počas 72 hodín na
53 (19%) µg•h/ml emtricitabínu a počas 48 hodín na 42 857 (29%) ng•h/ml tenofoviru.
Na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetiky tenofovir-dizoproxilu
v kombinácii s emtricitabínom sa uskutočnila malá klinická štúdia u HIV-infikovaných pacientov s poruchou funkcie obličiek. V podskupine pacientov s počiatočným klírensom kreatinínu medzi
50 a 60 ml/min, dostávajúcich dávku jedenkrát denne bola expozícia tenofoviru 2-4-násobne zvýšená a došlo k zhoršeniu činnosti obličiek.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu sa neštudovala u jedincov s poruchou funkcie
pečene.
Farmakokinetika emtricitabínu sa neštudovala u HBV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami hepatálnej insuficiencie. U HBV infikovaných jedincov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná tej u zdravých jedincov a HIV-infikovaných pacientov.
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným jedincom
s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov

223 (34,8%) ng/ml resp. 2 050 (50,8%) ng•h/ml, v porovnaní s 289 (46,0%) ng/ml
a 2 310 (43,5%) ng•h/ml u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8%) ng/ml a 2 740 (44,0%) ng•h/ml u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Emtricitabín: Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu
a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Tenofovir-dizoproxil: Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti s tenofovir-dizoproxilom neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní
u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície
a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles
koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice)
a redukovaná BMD (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u detí a dospievajúcich alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD súvisiaci s liečivom.
Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.
Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.
Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdii peri- a postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxil
v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.

Kombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu: V štúdiách genotoxicity a toxicity po opakovanom podávaní, trvajúcich jeden mesiac alebo kratšie, s použitím kombinácie týchto dvoch zložiek, nebola zistená žiadna exacerbácia toxikologických účinkov v porovnaní so štúdiami so separátnymi zložkami.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Hydrolyzát škrobu
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza Stearylfumarát sodný Kyselina stearová

Filmový obal Hypromelóza 5 cP Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Indigokarmín, hlinitý lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaše: 1 mesiac.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou a svetlom

HDPE fľaša
Uchovávajte pri teplote do30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre
OPA/Alu/PE+DES/ - hliníkové blistre.
Veľkosť balenia: 28 a 84 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom s integrovaným silikagélovým vysúšadlom.
Veľkosť balenia: 30 filmom obalených tabliet (1x30) a 90 filmom obalených tabliet (3x30). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Blistre
28 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1182/001
84 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1182/003

Fľaša
30 filmom obalených tabliet: EU/1/17/1182/002
90 (3 x 30) filmom obalených tabliet: EU/1/17/1182/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. apríla 2017

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.