EMEND 125 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 1x125 mg (blis.Al/Al)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

h ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania
Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.
EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na aprepitant alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene
U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4
EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie lieku EMEND s derivátmi námeľových alkaloidov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv. Preto sa v dôsledku možného rizika ergotovej toxicity odporúča zvýšená opatrnosť.

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami silne indukujúcimi aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital) je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia spôsobuje zníženie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)
Súbežné podávanie lieku EMEND s warfarínom má za následok skrátenie protrombínového času udávaného ako INR (International Normalised Ratio). U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať INR počas liečby liekom EMEND a počas 2 týždňov po každom trojdňovom cykle liečby liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky
EMEND obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Aprepitant (125 mg/80 mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby liekom EMEND sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až
približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa
očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú

primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy
Dexametazón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 %. V klinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania bola dávka dexametazónu zvolená s ohľadom na liekové interakcie (pozri
časť 4.2). EMEND podávaný v režime 125 mg súbežne s perorálnym dexametazónom 20 mg v deň 1
a EMEND 80 mg/deň podávaný súbežne s perorálnym dexametazónom 8 mg počas dní 2 až 5 zvýšil v dňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.

Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť o približne 25 % a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu o približne 50 %. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1
a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu
2 týždňov od úvodného podania dávkylieku EMEND zmenšiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká
Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými
chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid,
vinorelbín). U pacientov, ktorí perorálne užívajú takéto lieky, sa odporúča opatrnosť a môže byť
vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva
Počas 3-dňového režimu CINV sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup
nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé obmedzené zmeny v expozícii sa počas 3 dní súbežného podávania s liekom EMEND neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.

Midazolam
Pri súbežnom užívaní lieku EMEND (125 mg/80 mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2 mg podala v dňoch 1 a 5 spolu s liekom EMEND
v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 až 5, zvýšil EMEND AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne v deň 1 a 3,3-násobne v deň 5.

V inej štúdii s intravenózne podávaným midazolamom sa EMEND podal v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 a midazolam 2 mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu s liekom EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25 % v deň 4
a znížil AUC midazolamu o 19 % v deň 8 a o 4 % v deň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

V tretej štúdii s intravenóznym a perorálnym podaním midazolamu sa EMEND podával v dávke
125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 spolu s ondansetrónom 32 mg v deň 1, dexametazónom
12 mg v deň 1 a 8 mg v dňoch 2-4. Táto kombinácia (t.j. EMEND, ondansetrón a dexametazón)
znížila AUC perorálneho midazolamu o 16 % v deň 6, o 9 % v deň 8, o 7 % v deň 15 a o 17 % v deň
22. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

S intravenóznym podaním midazolamu a lieku EMEND bola ukončená ďalšia štúdia. 2 mg midazolamu boli intravenózne podané 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky EMEND
125 mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Indukcia
Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby a po liečbe znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami.
Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Pre substráty
CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, s maximálnym účinkom dosiahnutým 3-5 dní po ukončení
3-dňovej liečby liekom EMEND. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do dvoch týždňov od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Slabá indukcia glukuronidácie sa tiež pozoruje pri podávaní 80 mg aprepitantu perorálne počas 7 dní. Údaje
o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa počas tohto časového obdobia podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín
U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom EMEND a 2 týždne po každej
3-dňovej kúre liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND v jednorazovej 125-mg
dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení liečby liekom EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9)
znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid
EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu
(substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal
v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v trojdňovom režime a v deň 4, 8
a 15.

Hormonálne kontraceptíva
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke
lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg v deň
8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8 a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne (trough) koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT3
V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku
ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu
Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón

a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri
časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia
vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie jeho účinnosti. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol
Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu
400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zväčšeniu AUC aprepitantu a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín
Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu
600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zmenšeniu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach
125 mg/80 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Laktácia
Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do materského mlieka u ľudí, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita
Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiatnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku EMEND na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov však treba vziať do úvahy, že po užití lieku EMEND boli hlásené závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 jedincov.

U pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC), sa nežiaduce reakcie vyskytli
u približne 19 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s približne 14 % pacientov liečených štandardnou liečbou. Liečba aprepitantom bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií
u 0,6 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s 0,4 % pacientov liečených štandardnou liečbou. V kombinovanej analýze 2 klinických štúdií pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) boli klinické nežiaduce reakcie hlásené u približne 14 % pacientov

liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s približne 15 % pacientov liečených štandardnou terapiou. Liečba aprepitantom bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 0,7 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s 0,2 % pacientov liečených štandardnou liečbou.

U pacientov dostávajúcich HEC boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti
1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich MEC najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom
s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky s incidenciou vyššou pri aprepitante ako u pacientov liečených štandardnou terapiou, alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	kandidóza, stafylokoková infekcia	zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	febrilná neutropénia, anémia	menej časté
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií	neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	polydipsia	zriedkavé
Psychické poruchy	úzkosť	menej časté
Psychické poruchy	dezorientácia, euforická nálada	zriedkavé
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	závrat, somnolencia	menej časté
	kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia	zriedkavé
Poruchy oka	konjunktivitída	zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	bradykardia, kardiovaskulárna porucha	zriedkavé
Cievne poruchy	nával tepla	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	štikútanie	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla	zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha, dyspepsia	časté
	eruktácia, nauzea, vracanie, gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť brucha, sucho v ústach, flatulencia	menej časté
	perforácia vredu dvanástnika, stomatitída, abdominálna distenzia, tvrdá stolica, neutropenická kolitída	zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka, akné	menej časté
	fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea, pruritická vyrážka, Stevensov-Johnsonov syndróm	zriedkavé
	pruritus, urtikária	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalová slabosť, svalové kŕče	zriedkavé
Poruchy obličiek a močovej	dyzúria	menej časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
sústavy	polakizúria	zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	asténia, nepokoj	menej časté
	edém, dyskomfort hrudníka, porucha chôdze	zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT	časté
	zvýšenie AST, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi	menej časté
	potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči, znížená hladina sodíka v krvi, pokles hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov, prítomnosť glukózy v moči, zvýšené vylučovanie moču	zriedkavé

* Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom sa hlásili
ako nežiaduce reakcie.

Profily nežiaducich reakcií boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami až na
6 ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 pacientov dostávajúcich aprepitant a HEC bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu, ktorý sa pozoroval v iných štúdiách HEC s aprepitantom.

U pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, dyzartria, zápcha*, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.
* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť farmakologicky navodené zvracanie efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a antinauzeiká, ATC kód: A04AD12.

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P.

3-dňový režim s aprepitantom
V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m2, sa porovnával režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus
ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn hlavných výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1
Percento odpovedajúcich pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 521)†

Štandardná
liečba
(N = 524)†

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 hodín	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 hodín	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 hodín	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 hodín	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 hodín	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté
v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.
† U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; u jedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje
z oneskorenej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy akútnej fázy.

Odhadovaný čas do prvého vracania v kombinovanej analýze je zobrazený na Kaplan-Meierovom grafe na obrázku 1.

Obrázok 1
Percento pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus

100%

90%

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

Aprepi tant Regimen ( N=520) Standard Therapy (N=523)

------ štandardná liečba (N=523)

80%

70%

60%

50%

40%

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

čas (hodiny)

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami, až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m2 alebo cyklofosfamid 500-1 500 mg/m2
a doxorubicín (≤ 60 mg/m2) alebo epirubicín (≤ 100 mg/m2), sa porovnával režim s aprepitantom
v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou terapiou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón
20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.

Súhrn najdôležitejších výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2
Percento odpovedajúcich pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 433)†

Štandardná
liečba
(N = 424)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 hodín	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 hodín	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0-24 hodín	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25-120 hodín	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0-24 hodín	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 hodín	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

(placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch
2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na CINV a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn najdôležitejších výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3
Percento odpovedajúcich pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

Režim
s aprepitantom
(N = 425)†

Štandardná
liečba
(N = 406)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 hodín	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 hodín	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 hodín	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 hodín	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 hodín	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 hodín	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. U zdravých mladých dospelých bolo zvýšenie AUC0-∞ o 26 % väčšie, ako by zodpovedalo dávke medzi 80-mg a 125-mg jednorazovými dávkami podanými po jedle.

Po jednorazovom perorálnom podaní 125-mg dávky lieku EMEND v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch
2 a 3 bola AUC0-24h (priemer±SD) 19,6±2,5 µg • h/ml v deň 1 a 21,2±6,3 µg • h/ml v deň 3. Cmax bola
1,6±0,36 µg/ml v deň 1 a 1,4±0,22 µg/ml v deň 3.

Distribúcia
Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia
Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov
v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do
značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia
Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou
a v terapeutickom rozsahu dávkovania sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Starší pacienti: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu u starších (≥65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. Cmax bola u starších v porovnaní s mladšími dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu (viazaného aj neviazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.
U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla

o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla
4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom
Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 125 mg/80 mg. Hoci sa v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza
mikrokryštalická celulóza (E 460) hyprolóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly želatína
môže byť použitý nátriumlaurylsulfát a koloidný oxid kremičitý bezvodý oxid titaničitý (E 171)

Atrament potlače šelak
hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
K dispozícii sú rôzne veľkosti balení a veľkosti dávky. Hliníkový blister obsahujúci jednu 80 mg kapsulu.
Hliníkový blister obsahujúci dve 80 mg kapsuly.
5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 80 mg kapsulu. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. november 2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. november 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 125 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 125 mg aprepitantu. Pomocná látka: 125 mg sacharózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a ružovou čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou „462“
a „125 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútnej a oneskorenej nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou založenou na cisplatine u dospelých.

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené so stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých.

EMEND 125 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu
5-HT3. Odporúčané dávkovanie lieku EMEND je 125 mg perorálne raz denne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie v deň 1 a 80 mg perorálne raz denne v dňoch 2 a 3. Perorálny EMEND
(125 mg) sa môže nahradiť fosaprepitantom 115 mg, lyofilizovaným proliečivom aprepitantu, a to 30
minút pred chemoterapiou, iba v deň 1 terapeutického režimu proti nevoľnosti a vracaniu vyvolaných chemoterapiou (CINV) ako intravenózna infúzia podaná počas 15 minút. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho fosaprepitant 115 mg.

V klinických štúdiách s liekom EMEND boli použité tieto režimy na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou:

Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii

	Deň 1	Deň 2	Deň 3	Deň 4
EMEND	125 mg perorálne	80 mg perorálne	80 mg perorálne	bez
Dexametazón	12 mg perorálne	8 mg perorálne	8 mg perorálne	8 mg perorálne
Ondansetrón	32 mg intravenózne	bez	bez	bez

Ondansetrón sa podal intravenózne 30 minút pred chemoterapiou v deň 1.

Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii

	Deň 1	Deň 2	Deň 3
EMEND	125 mg perorálne	80 mg perorálne	80 mg perorálne
Dexametazón	12 mg perorálne	bez	bez
Ondansetrón	2 x 8 mg perorálne	bez	bez

EMEND sa podával perorálne 1 hodinu pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 a 3.
Dexametazón sa podával 30 minút pred chemoterapiou v deň 1. Dávka dexametazónu sa zvolila s ohľadom na liekové interakcie.
Jedna 8-mg kapsula ondansetrónu sa podala 30 až 60 minút pred chemoterapiou a jedna 8-mg kapsula sa podala 8 hodín po prvej dávke v deň 1.

Údaje o účinnosti kombinácie s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi pozri v časti 4.5.

Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku súbežne podávaných antiemetík.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pohlavie
Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek
U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene
U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávkovania. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť lieku EMEND u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania
Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.
EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na aprepitant alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene
U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4
EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie lieku EMEND s derivátmi námeľových alkaloidov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv. Preto sa v dôsledku možného rizika ergotovej toxicity odporúča zvýšená opatrnosť.

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami silne indukujúcimi aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital) je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia spôsobuje zníženie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)
Súbežné podávanie lieku EMEND s warfarínom má za následok skrátenie protrombínového času udávaného ako INR (International Normalised Ratio). U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať INR počas liečby liekom EMEND a počas 2 týždňov po každom trojdňovom cykle liečby liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky
EMEND obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Aprepitant (125 mg/80 mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby liekom EMEND sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až
približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa
očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú

primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy
Dexametazón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 %. V klinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania bola dávka dexametazónu zvolená s ohľadom na liekové interakcie (pozri
časť 4.2). EMEND podávaný v režime 125 mg súbežne s perorálnym dexametazónom 20 mg v deň 1
a EMEND 80 mg/deň podávaný súbežne s perorálnym dexametazónom 8 mg počas dní 2 až 5 zvýšil v dňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.

Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť o približne 25 % a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu o približne 50 %. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1
a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 2 týždňov od úvodného podania dávky lieku EMEND zmenšiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká
Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými
chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid,
vinorelbín). U pacientov, ktorí perorálne užívajú takéto lieky, sa odporúča opatrnosť a môže byť
vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva
Počas 3-dňového režimu CINV sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup
nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé obmedzené zmeny v expozícii sa počas 3 dní súbežného podávania s liekom EMEND neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.

Midazolam
Pri súbežnom užívaní lieku EMEND (125 mg/80 mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2 mg podala v dňoch 1 a 5 spolu s liekom EMEND
v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 až 5, zvýšil EMEND AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne v deň 1 a 3,3-násobne v deň 5.

V inej štúdii s intravenózne podávaným midazolamom sa EMEND podal v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 a midazolam 2 mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu s liekom EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25 % v deň 4
a znížil AUC midazolamu o 19 % v deň 8 a o 4 % v deň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	kandidóza, stafylokoková infekcia	zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	febrilná neutropénia, anémia	menej časté
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií	neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	polydipsia	zriedkavé
Psychické poruchy	úzkosť	menej časté
Psychické poruchy	dezorientácia, euforická nálada	zriedkavé
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	závrat, somnolencia	menej časté
	kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia	zriedkavé
Poruchy oka	konjunktivitída	zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	bradykardia, kardiovaskulárna porucha	zriedkavé
Cievne poruchy	nával tepla	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	štikútanie	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla	zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha, dyspepsia	časté
	eruktácia, nauzea, vracanie, gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť brucha, sucho v ústach, flatulencia	menej časté
	perforácia vredu dvanástnika, stomatitída, abdominálna distenzia, tvrdá stolica, neutropenická kolitída	zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka, akné	menej časté
	fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea, pruritická vyrážka, Stevensov-Johnsonov syndróm	zriedkavé
	pruritus, urtikária	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalová slabosť, svalové kŕče	zriedkavé
Poruchy obličiek a močovej	dyzúria	menej časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
sústavy	polakizúria	zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	asténia, nepokoj	menej časté
	edém, dyskomfort hrudníka, porucha chôdze	zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT	časté
	zvýšenie AST, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi	menej časté
	potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči, znížená hladina sodíka v krvi, pokles hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov, prítomnosť glukózy v moči, zvýšené vylučovanie moču	zriedkavé

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 521)†

Štandardná
liečba
(N = 524)†

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 hodín	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 hodín	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 hodín	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 hodín	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 hodín	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

100%

90%

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

Aprepi tant Regimen ( N=520) Standard Therapy (N=523)

------ štandardná liečba (N=523)

80%

70%

60%

50%

40%

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

čas (hodiny)

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 433)†

Štandardná
liečba
(N = 424)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 hodín	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 hodín	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0-24 hodín	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25-120 hodín	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0-24 hodín	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 hodín	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

Režim
s aprepitantom
(N = 425)†

Štandardná
liečba
(N = 406)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 hodín	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 hodín	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 hodín	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 hodín	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 hodín	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 hodín	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla
4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom
Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 125 mg/80 mg. Hoci sa v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza
mikrokryštalická celulóza (E 460) hyprolóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly želatína
môže byť použitý nátriumlaurylsulfát a koloidný oxid kremičitý bezvodý oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

Atrament potlače šelak
hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
K dispozícii sú rôzne veľkosti balení a veľkosti dávky. Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.
5 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 125 mg kapsulu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. november 2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. november 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 165 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje 165 mg aprepitantu. Pomocná látka so známym účinkom:
každá kapsula obsahuje 165 mg sacharózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Kapsuly sú nepriehľadné so svetlomodrou čiapočkou a bielym telom s čiernou radiálnou potlačou
„466“ a „165 mg“ na jednej strane tela kapsuly a logom Merck na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútnej a oneskorenej nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou založenou na cisplatine u dospelých.

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené so stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých.

EMEND 165 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
EMEND 165 mg sa podáva len počas dňa 1, približne jednu hodiny pred začiatkom chemoterapie ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu 5-HT3.

Na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou sa odporúčajú nasledujúce režimy:

Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii

	Deň 1	Deň 2	Deň 3	Deň 4
EMEND	165 mg perorálne	bez	bez	bez
Dexametazón	12 mg perorálne	8 mg perorálne	8 mg perorálne dvakrát denne	8 mg perorálne dvakrát denne
Ondansetrón	32 mg intravenózne	bez	bez	bez

Dexametazón sa má podať 30 minút pred chemoterapeutickou kúrou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4.
Dexametazón sa má tiež podať večer v dňoch 3 a 4. Dávka dexametazónu zohľadňuje interakcie liečiv.
Ondansetrón sa má podať intravenózne 30 minút pred chemoterapeutickou kúrou v deň 1.

Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii

	Deň 1
EMEND	165 mg perorálne
Dexametazón	12 mg perorálne
Ondansetrón	2 x 8 mg perorálne

Dexametazón sa má podať 30 minút pred chemoterapeutickou kúrou v deň 1. Dávka dexametazónu
zohľadňuje interakcie liečiv.
Jedna 8 mg kapsula ondansetrónu sa má podať 30 až 60 minút pred chemoterapeutickou kúrou a jedna 8 mg kapsula sa má podať 8 hodín po prvej dávke v deň 1.

Údaje o účinnosti kombinácie s inými kortikosteroidmi a antagonistami 5-HT3 sú obmedzené. Ďalšie informácie o súbežnom podávaní s kortikosteroidmi pozri v časti 4.5. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku súbežne podávaných antiemetík.

Perorálny EMEND 165 mg sa môže nahradiť fosaprepitantom 150 mg, lyofilizovaným proliečivom aprepitantu na intravenózne podanie, ktorý je dostupný aj vo forme jednorazovej dávky.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pohlavie
Vzhľadom na pohlavie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek
U pacientov s poškodením obličiek alebo u dialyzovaných pacientov s terminálnym štádiom renálneho ochorenia nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie pečene
U pacientov s miernym poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Aprepitant sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť lieku EMEND u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania
Tvrdá kapsula sa má prehltnúť vcelku.
EMEND sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene
U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4
EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú liečivá primárne metabolizované cez CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie lieku EMEND s derivátmi námeľových alkaloidov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv. Preto sa v dôsledku možného rizika ergotovej toxicity odporúča zvýšená opatrnosť.

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami silne indukujúcimi aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital) je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia spôsobuje zníženie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)
Súbežné podávanie lieku EMEND s warfarínom má za následok skrátenie protrombínového času udávaného ako INR (International Normalised Ratio). U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať INR počas liečby liekom EMEND a počas 14 dní po použití lieku EMEND (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky
EMEND obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný až 4 dni. EMEND spôsobuje prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie približne jeden týždeň po liečbe. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Aprepitant ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 2 dní po jednorazovej dávke lieku EMEND 165 mg sa celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 môže zvýšiť až na približne 3-násobok a na východiskovú hodnotu sa zníži približne 4 dni po podaní dávky lieku EMEND 165 mg. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa
očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom,
astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a liečiv, ktoré sú primárne metabolizované

CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy
Dexametazón: Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a dexametazónom neboli vykonané; avšak pri používaní lieku EMEND 165 mg s perorálnym dexametazónom sa má vziať do úvahy nasledujúca štúdia s aprepitantom 200 mg. Aprepitant podávaný vo forme jednorazovej dávky 200 mg po jedle (bežné ľahké raňajky) v deň 1 súbežne s perorálnym dexametazónom 12 mg v deň 1 a 8 mg počas dní
2 až 5 ,zvýšil v dňoch 1 a 2 AUC0-24h dexametazónu 2,1- a 2,3-násobne, na menší rozsah (1,4-násobné zvýšenie) počas dňa 3 a počas dňa 4 (1.1-násobne) nemal žiadny účinok. Denná dávka dexametózu
v dňoch 1 a 2 sa má pri súbežnom podávaní lieku EMEND 165 mg v deň 1 znížiť o približne 50 %, aby sa dosiahli expozície dexametazónu, ktoré sú podobné expozíciám dosiahnutým pri podávaní bez lieku EMEND 165 mg.

Metylprednizolón: Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a metylprednizolónom neboli vykonané; avšak pri používaní lieku EMEND 165 mg s metylprednizolónom sa má vziať do úvahy nasledujúca štúdia s aprepitantantom 125 mg/80 mg. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň
v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1 a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 14 dní od úvodného podania dávky lieku EMEND zmenšiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká:
Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a chemoterapeutikami neboli vykonané; avšak na základe štúdií 3-dňového režimu perorálneho aprepitantu a docetaxelu a vinorelbínu sa nepredpokladá, že má EMEND 165 mg klinicky relevantné interakcie s intravenózne podávaným docetaxelom
a vinorelbínom. Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1
a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid, vinorelbín). U pacientov, ktorí perorálne užívajú takéto lieky, sa odporúča opatrnosť a môže byť vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva
Po jednorazovej dávke aprepitantu 165 mg sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným
CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie zvýšenej expozície sa v dni 3 súbežného podávania lieku EMEND 165 mg a deň po ňom, neodporúča zníženie dávky imunosupresíva na základe sledovanie terapeutickej dávky.

Midazolam
Interakčné štúdie s aprepitantom 165 mg a midazolamom neboli vykonané; avšak pri používaní lieku EMEND 165 mg s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4 sa má vziať do úvahy nasledujúca štúdia s aprepitantom 200 mg. V štúdii s perorálnym midazolamom 2 mg súbežne podávaným s aprepitantom 200 mg po jedle (bežne ľahké raňajky), bola AUC0-∞ midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 3,2-násobne zvýšená v deň 1. V deň 4 (1,2-násobné zvýšenie AUC0-∞ midazolamu) nenastal žiadny klinicky významný účinok a mierna zmena AUC0-∞ midazolamu (35 % pokles) sa pozorovala v deň 8.

Majú sa zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam) pri súbežnom podávaná týchto liekov s liekom EMEND 165 mg

Indukcia
Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť približne 7 dní po podaní jednorazovej dávky lieku EMEND 165 mg. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do 14 dní od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný.
Jednorazová dávka aprepitantu 200 mg v deň 1 súbežne podaná s midazolamom, senzitívnym
substrátom CYP3A4, v deň 1, 4 a 8, viedla k 35 % zníženiu AUC0-∞ midazolamu v deň 8. Očakáva sa, že by EMEND 165 mg spôsoboval rovnakú indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie, ako je indukcia spôsobená podaním 3-dňového režimu aprepitantu, počas ktorého sa pozorovala prechodná indukcia s jej maximálnym účinkom 6 až 8 dní po prvej dávke aprepitantu. 3-dňový režim aprepitantu viedol k približne 30-35 % zníženiu AUC a substrátov CYP2C9 a k zníženiu minimálnych koncentrácii etinylestradiolu až do 64 %.Údaje o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa
s liekom EMEND 165 mg podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín
U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby a 14 dní po použití lieku EMEND
165 mg na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas
(INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND v jednorazovej 125-mg dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení podávania lieku EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid
EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu
(substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal
v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v 3-dňovom režime a v deň 4, 8
a 15.

Hormonálne kontraceptíva
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke
lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg v deň 8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8
a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas dní 9 až 21 znížili minimálne koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT3
V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg
v dňoch 2 a 3 klinicky významné účinky na farmakokinetiku ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu
Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľko násobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť 4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia
vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie jeho účinnosti. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol
Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu
400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zväčšeniu AUC aprepitantu a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín
Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu
600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zmenšeniu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie formy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita
Pri aprepitante nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach
125 mg/80 mg a 165 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Laktácia
Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do materského mlieka u ľudí, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita
Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

EMEND môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lieku
EMEND sa môže vyskytnúť závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 jedincov.

Na základe porovnateľného farmakokinetického/farmakodynamického profilu sa očakáva, že profil bezpečnosti a znášanlivosti 1-dňového režimu lieku EMEND 165 mg je rovnaký ako profil 1-dňového

režimu fosaprepitantu 150 mg a 3-dňového režimu perorálneho aprepitantu u pacientov podstupujúcich chemoterapiu (pozri časť 5.2).

U pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených 3-dňovým režimom
s perorálnym aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti
2,9 %), zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti 1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti
0,5 %). U pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených 3-dňovým režimom
s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky s incidenciou vyššou pri aprepitante ako u pacientov liečených štandardnou terapiou, alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	kandidóza, stafylokoková infekcia	zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	febrilná neutropénia, anémia	menej časté
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií	neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	polydipsia	zriedkavé
Psychické poruchy	úzkosť	menej časté
Psychické poruchy	dezorientácia, euforická nálada	zriedkavé
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	závrat, somnolencia	menej časté
	kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia	zriedkavé
Poruchy oka	konjunktivitída	zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	bradykardia, kardiovaskulárna porucha	zriedkavé
Poruchy ciev	nával tepla	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	štikútanie	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla	zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha, dyspepsia	časté
	eruktácia, nauzea, vracanie, gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť brucha, sucho v ústach, flatulencia	menej časté
	perforácia vredu dvanástnika, stomatitída, abdominálna distenzia, tvrdá stolica, neutropenická kolitída	zriedkavé
Poruchy kože a podkožného	vyrážka, akné	menej časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
tkaniva	fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea, kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza	zriedkavé
tkaniva	pruritus, urtikária	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalová slabosť, svalové kŕče	zriedkavé
Poruchy obličiek a močovej sústavy	dyzúria	menej časté
Poruchy obličiek a močovej sústavy	polakizúria	zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	asténia, nepokoj	menej časté
	edém, dyskomfort hrudníka, porucha chôdze	zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT	časté
	zvýšenie AST, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi	menej časté
	potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči, znížená hladina sodíka v krvi, pokles hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov, prítomnosť glukózy v moči, zvýšené vylučovanie moču	zriedkavé

* Nauzea a vracanie boli v prvých 5 dňoch liečby po chemoterapii parametrami účinnosti a až potom
sa hlásili ako nežiaduce reakcie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Profily nežiaducich reakcií boli v predĺžení štúdií HEC a MEC s viacnásobnými cyklami až na 6
ďalších cyklov chemoterapie vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v 1. cykle.

V ďalšej aktívnej kontrolovanej klinickej štúdii u 1 169 pacientov dostávajúcich 3-dňový režim
s perorálnym aprepitantom a HEC, profil nežiaducich reakcií bol vo všeobecnosti rovnaký ako profil pozorovaný v iných štúdiách HEC s 3-dňovým režimom s perorálnym aprepitantom.

U pacientov liečených aprepitantom na pooperačnú nevoľnosť a vracanie (PONV) boli pozorované ďalšie nežiaduce reakcie s vyššou incidenciou ako pri ondansetróne: bolesť v hornej časti brucha, abnormálne zvuky čriev, zápcha*, dyzartria, dyspnoe, znížená citlivosť, insomnia, mióza, nauzea, senzorická porucha, žalúdočné ťažkosti, subileus*, zníženie zrakovej ostrosti, sipot.
* Hlásené u pacientov užívajúcich vyššiu dávku aprepitantu.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné prerušiť liečbu liekom EMEND a prejsť na celkovú podpornú liečbu a monitorovanie pacienta. Pretože aprepitant má antiemetický účinok, nemusí byť zvracanie vyvolané liekom efektívne.

Aprepitant sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a antinauzeiká, ATC kód: A04AD12.

Aprepitant je selektívny vysokoafinitný antagonista na neurokinín 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P. Fosaprepitant, proliečivo aprepitantu, sa pri intravenóznom podávaní rýchle konvertuje na aprepitant.

Na základe porovnateľného farmakokinetického/farmakodynamického profilu sa očakáva, že profil bezpečnosti a znášanlivosti 1-dňového režimu lieku EMEND 165 mg je rovnaký ako profil 1-dňového režimu fosaprepitantu 150 mg a 3-dňového režimu perorálneho aprepitantu u pacientov
podstupujúcich chemoterapiu (pozri časť 5.2).

3-dňový režim s aprepitantom
V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m2, sa porovnávaný režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn hlavných výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1
Percento odpovedajúcich pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 521)†

Štandardná
liečba
(N = 524)†

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 hodín	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 hodín	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 hodín	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 hodín	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 hodín	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

Obrázok 1
Percento pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus

100%

90%

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

Aprepi tant Regimen ( N=520) Standard Therapy (N=523)

------ štandardná liečba (N=523)

80%

70%

60%

50%

40%'

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

čas (hodiny)

Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií.

V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami, až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m2 alebo cyklofosfamid 500-1 500 mg/m2
a doxorubicín (≤ 60 mg/m2) alebo epirubicín (≤ 100 mg/m2), sa porovnával režim s aprepitantom
v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) so štandardnou terapiou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón
20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu.

Súhrn najdôležitejších výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2
Percento odpovedajúcich pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 433)†

Štandardná
liečba
(N = 424)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 hodín	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 hodín	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0-24 hodín	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25-120 hodín	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0-24 hodín	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 hodín	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov)
a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.
† U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.

V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do
3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou terapiou u 848 pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m2) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m2). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 %
karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 %
pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii
s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou terapiou
(placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch
2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na CINV a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn najdôležitejších výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3
Percento odpovedajúcich pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 – 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

Režim
s aprepitantom
(N = 425)

Štandardná
liečba
(N = 406)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 hodín	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 hodín	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 hodín	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 hodín	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 hodín	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 hodín	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté
v primárnej analýze používajúcej logistické modely.

Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú terapiu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien
a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov.

1-dňový režim s liekom IVEMEND 150 mg

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami sa
fosaprepitant 150 mg (N=1 147) porovnával s 3-dňovým režimom s aprepitantom (N=1 175)
u pacientov dostávajúcich režim HEC, ktorý zahŕňal cisplatinu (≥ 70 mg/m2). Režim s fosaprepitantom pozostával zo 150 mg fosaprepitantu v deň 1 v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg
dexametazónu v deň 1, 8 mg dexametazónu v deň 2 a 8 mg dexametazónu dvakrát denne v dňoch 3
a 4. Režim s aprepitantom pozostával zo 125 mg aprepitantu v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3
v kombinácii s 32 mg ondansetrónu i.v. v deň 1 a 12 mg dexametazónu v deň 1 a 8 mg dexametazónu denne v dňoch 2 až 4. Na udržanie zaslepenia sa používalo placebo fosaprepitantu, placebo aprepitantu a placebo dexametazónu (večer v deň 3 a 4) (pozri časť 4.2).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich kompozitných ukazovateľov: úplná odpoveď
v celkovej aj oneskorenej fáze a bez vracania v celkovej fáze. Preukázalo sa, že IVEMEND 150 mg je neinferiórny oproti 3-dňovému režimu s aprepitantom. Súhrn primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov je uvedený v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Percento odpovedajúcich pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

CIEĽOVÉ UKAZOVATELE*

Úplná odpoveď‡

Režim
s fosaprepitantom
(N =1 106)**
%

Režim
s aprepitantom
(N =1 134)**
%

Rozdiel†
(95 % IS)

Celkovo § 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3) Oneskorená fáza§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7)
Bez vracania

Celkovo§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)
* Primárny cieľový ukazovateľ je vyznačený tučným písmom.
** N: počet pacientov zaradených do primárnej analýzy úplnej odpovede.
† Rozdiel a interval spoľahlivosti (IS) boli vypočítané pomocou metódy navrhnutej Miettinenom a Nurminenom a upravené podľa pohlavia.
‡ Úplná odpoveď = bez vracania a bez použitia záchrannej liečby.
§ Celkovo = 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.
§§ Oneskorená fáza = 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie s cisplatinou.

Deti a dospievajúci
Štúdie hodnotiace použitie fosaprepitantu u detí a dospievajúcich prebiehajú (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Aj klírens aj absolútna biologická dostupnosť
klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia
Po perorálnom podaní 165 mg bola AUC0-∞ aprepitantu rovnaká AUC0-∞ 150 mg fosaprepitantu podaného intravenózne, zatiaľ čo Cmax bola 2,4-násobne nižšia.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky aprepitantu 165 mg zdravým dobrovoľníkom, bola priemerná AUC0-∞ aprepitantu 32,5 µg x hr/ml a priemerná maximálna koncentrácia aprepitantu bola
1,67 µg/ml.

Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po 4 hodinách
(tmax). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami malo za následok až
8 % zväčšenie AUC0-∞ aprepitantu a 47 % zvýšenie AUC0-∞ aprepitatu pri raňajkách s vysokým obsahom tukov. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné.

Distribúcia
Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia
Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov
v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia
Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou
a v terapeutickom rozsahu dávkovania sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Starší pacienti: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu u starších (≥65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. Cmax bola u starších v porovnaní s mladšími dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu (viazaného aj neviazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.
U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla
4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom
Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

PET štúdia u zdravých mladých mužov, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka aprepitantu
165 mg alebo jednorazovaná dávka fosaprepitantu 150 mg, preukázala rovnaké obsadenie NK1 receptorov v mozgu pri tmax (≥ 99 %), 24 hodín (≥ 99 %), 48 hodín (≥ 97 %) a 120 hodín (37 až 76 %) po podaní dávky. Obsadenie NK1 receptorov v mozgu fosaprepitantom dobre koreluje
s plazmatickými koncentráciami aprepitantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach 125 mg/80 mg a 165 mg. Hoci sa
v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza
mikrokryštalická celulóza (E 460) hydroxypropylcelulóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly želatína
oxid titaničitý (E 171)
indigokarmín (E 132)

Atrament potlače šelak
hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový blister obsahujúci jednu 165-mg kapsulu.
6 hliníkových blistrov, každý obsahujúci jednu 165-mg kapsulu. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/03/262/009
EU/1/03/262/010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. november 2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. november 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

EMEND 125 mg tvrdá kapsula
EMEND 80 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 125-mg kapsula obsahuje 125 mg aprepitantu. Každá 80-mg kapsula obsahuje 80 mg aprepitantu.

Pomocná látka: 125 mg sacharózy (v 125 mg kapsule). Pomocná látka: 80 mg sacharózy (v 80 mg kapsule).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

125-mg kapsula je nepriehľadná s bielym telom a ružovou čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou
„462“ a „125 mg“ na tele kapsuly. 80-mg kapsuly sú nepriehľadné s bielym telom a čiapočkou, s čiernou radiálnou potlačou „461“ a „80 mg“ na tele kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútnej a oneskorenej nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s vysoko emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou založenou na cisplatine u dospelých.

Prevencia nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené so stredne emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou u dospelých.

EMEND 125 mg/80 mg sa podáva ako súčasť kombinovanej terapie (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
EMEND sa podáva 3 dni ako súčasť terapeutického režimu, ktorý zahŕňa kortikosteroid a antagonistu
5-HT3. Odporúčané dávkovanie lieku EMEND je 125 mg perorálne raz denne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie v deň 1 a 80 mg perorálne raz denne v dňoch 2 a 3. Perorálny EMEND
(125 mg) sa môže nahradiť fosaprepitantom 115 mg, lyofilizovaným proliečivom aprepitantu, a to 30 minút pred chemoterapiou, iba v deň 1 terapeutického režimu proti nevoľnosti a vracaniu vyvolaných chemoterapiou (CINV) ako intravenózna infúzia podaná počas 15 minút. Pozri súhrn
charakteristických vlastností lieku obsahujúceho fosaprepitant 115 mg.

V klinických štúdiách s liekom EMEND boli použité tieto režimy na prevenciu nevoľnosti a vracania, ktoré sú spojené s emetogénnou protirakovinovou chemoterapiou:

Režim pri vysoko emetogénnej chemoterapii

	Deň 1	Deň 2	Deň 3	Deň 4
EMEND	125 mg perorálne	80 mg perorálne	80 mg perorálne	bez
Dexametazón	12 mg perorálne	8 mg perorálne	8 mg perorálne	8 mg perorálne
Ondansetrón	32 mg intravenózne	bez	bez	bez

EMEND sa podával perorálne 1 hodinu pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 a 3.
Dexametazón sa podával 30 minút pred chemoterapiou v deň 1 a ráno v dňoch 2 až 4. Dávka dexametazónu sa zvolila s ohľadom na liekové interakcie.
Ondansetrón sa podal intravenózne 30 minút pred chemoterapiou v deň 1.

Režim pri stredne emetogénnej chemoterapii

	Deň 1	Deň 2	Deň 3
EMEND	125 mg perorálne	80 mg perorálne	80 mg perorálne
Dexametazón	12 mg perorálne	bez	bez
Ondansetrón	2 x 8 mg perorálne	bez	bez

Súbežné podanie s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti so stredne ťažkým až ťažkým poškodením pečene
U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sú k dispozícii iba obmedzené údaje a u pacientov s ťažkým poškodením pečene nie sú dostupné žiadne údaje. EMEND sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Interakcie s CYP3A4
EMEND sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí súbežne užívajú perorálne podávané liečivá primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín (pozri časť 4.5). Ďalej je potrebné venovať zvýšenú pozornosť súbežnému podávaniu irinotekánu, pretože táto kombinácia môže vyústiť do zvýšenej toxicity.

Súbežné podávanie lieku EMEND s derivátmi námeľových alkaloidov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, môže mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liečiv. Preto sa v dôsledku možného rizika ergotovej toxicity odporúča zvýšená opatrnosť.

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami silne indukujúcimi aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital) je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia spôsobuje zníženie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií aprepitantu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s warfarínom (substrát CYP2C9)
Súbežné podávanie lieku EMEND s warfarínom má za následok skrátenie protrombínového času udávaného ako INR (International Normalised Ratio). U pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení warfarínom, sa má pozorne monitorovať INR počas liečby liekom EMEND a počas 2 týždňov po každom trojdňovom cykle liečby liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s hormonálnymi kontraceptívami
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po užití poslednej dávky lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie metódy antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Pomocné látky
EMEND obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrátom, stredne silným inhibítorom a induktorom CYP3A4. Aprepitant je tiež induktorom CYP2C9. Počas liečby liekom EMEND je CYP3A4 inhibovaný. Po ukončení liečby spôsobuje EMEND prechodnú miernu indukciu CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie. Nezdá sa, že aprepitant interaguje s P-glykoproteínovým transportérom, čo sa preukázalo neprítomnosťou interakcie aprepitantu s digoxínom.

Vplyv aprepitantu na farmakokinetiku iných liečiv
Inhibícia CYP3A4
Aprepitant (125 mg/80 mg) ako stredne silný inhibítor CYP3A4 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú cez CYP3A4. Počas 3-dňovej liečby
liekom EMEND sa môže celková expozícia perorálne podávaným substrátom CYP3A4 zvýšiť až približne trojnásobne. Na plazmatické koncentrácie intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa očakáva nižší vplyv aprepitantu. EMEND sa nesmie užívať súbežne s pimozidom, terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom (pozri časť 4.3). Inhibícia CYP3A4 navodená aprepitantom by mohla viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liečiv a potenciálne spôsobiť závažné alebo život
ohrozujúce reakcie. Pri súbežnom podávaní lieku EMEND a perorálne podávaných liečiv, ktoré sú
primárne metabolizované CYP3A4 a s úzkym terapeutickým rozsahom, ako sú cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy
Dexametazón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka perorálneho dexametazónu znížiť približne o 50 %. V klinických štúdiách chemoterapiou indukovanej nevoľnosti a vracania bola dávka dexametazónu zvolená s ohľadom na liekové interakcie (pozri
časť 4.2). EMEND podávaný v režime 125 mg súbežne s perorálnym dexametazónom 20 mg v deň 1
a EMEND 80 mg/deň podávaný súbežne s perorálnym dexametazónom 8 mg počas dní 2 až 5 zvýšil v dňoch 1 a 5 AUC dexametazónu, substrátu CYP3A4, 2,2-násobne.

Metylprednizolón: pri súbežnom užívaní s liekom EMEND v režime 125 mg/80 mg sa má zvyčajná dávka intravenózne podávaného metylprednizolónu znížiť o približne 25 % a zvyčajná dávka perorálneho metylprednizolónu o približne 50 %. EMEND podávaný v režime 125 mg v deň 1
a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zvýšil AUC metylprednizolónu, substrátu CYP3A4, 1,3-násobne v deň 1
a 2,5-násobne v deň 3, keď sa v deň 1 súbežne podával metylprednizolón v dávke 125 mg intravenózne a v dňoch 2 a 3 v dávke 40 mg perorálne.

Počas kontinuálnej liečby metylprednizolónom sa môže AUC metylprednizolónu neskôr v priebehu 2 týždňov od od úvodného podania dávky lieku EMEND zmenšiť v dôsledku indukčného účinku aprepitantu na CYP3A4. Očakáva sa, že tento účinok môže byť výraznejší pri perorálne podávanom metylprednizolóne.

Chemoterapeutiká
Keď bol EMEND vo farmakokinetických štúdiách podávaný v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň
v dňoch 2 a 3, neovplyvnil farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózne v deň 1, ani vinorelbínu podaného intravenózne v deň 1 alebo deň 8. Keďže vplyv lieku EMEND na farmakokinetiku perorálne podávaných substrátov CYP3A4 je väčší ako na farmakokinetiku intravenózne podávaných substrátov CYP3A4, nedá sa vylúčiť interakcia s perorálne podávanými chemoterapeutikami prevažne alebo čiastočne metabolizovanými CYP3A4 (napr. etopozid,
vinorelbín). U pacientov, ktorí perorálne užívajú takéto lieky, sa odporúča opatrnosť a môže byť
vhodné ďalšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva
Počas 3-dňového režimu CINV sa v expozícii imunosupresívam metabolizovaným CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, everolimus a sirolimus) predpokladá prechodný stredne silný vzostup
nasledovaný miernym poklesom. Vzhľadom na krátke trvanie 3-dňového režimu a od času závislé
obmedzené zmeny v expozícii sa počas 3 dní súbežného podávania s liekom EMEND neodporúča zníženie dávky imunosupresíva.

Midazolam
Pri súbežnom užívaní lieku EMEND (125 mg/80 mg) sa majú zohľadniť možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo iných benzodiazepínov, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Keď sa jednorazová perorálna dávka midazolamu 2 mg podala v dňoch 1 a 5 spolu s liekom EMEND
v režime 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 až 5, zvýšil EMEND AUC midazolamu, senzitívneho substrátu CYP3A4, 2,3-násobne v deň 1 a 3,3-násobne v deň 5.

V inej štúdii s intravenózne podávaným midazolamom sa EMEND podal v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 a midazolam 2 mg bol podaný intravenózne pred podaním trojdňového režimu s liekom EMEND a v dňoch 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25 % v deň 4
a znížil AUC midazolamu o 19 % v deň 8 a o 4 % v deň 15. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

V tretej štúdii s intravenóznym a perorálnym podaním midazolamu sa EMEND podával v dávke
125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 spolu s ondansetrónom 32 mg v deň 1, dexametazónom
12 mg v deň 1 a 8 mg v dňoch 2-4. Táto kombinácia (t.j. EMEND, ondansetrón a dexametazón)
znížila AUC perorálneho midazolamu o 16 % v deň 6, o 9 % v deň 8, o 7 % v deň 15 a o 17 % v deň
22. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné.

S intravenóznym podaním midazolamu a lieku EMEND bola ukončená ďalšia štúdia. 2 mg midazolamu boli intravenózne podané 1 hodinu po perorálnom podaní jednorazovej dávky EMEND
125 mg. Plazmatická AUC midazolamu sa zvýšila 1,5-násobne. Tento účinok sa nepovažoval za klinicky významný.

Indukcia
Aprepitant ako mierny induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidácie môže počas dvoch týždňov po začatí liečby a po liečbe znížiť plazmatické koncentrácie substrátov eliminovaných týmito cestami. Tento účinok sa môže prejaviť až po ukončení 3-dňovej liečby liekom EMEND. Pre substráty
CYP2C9 a CYP3A4 je indukcia prechodná, s maximálnym účinkom dosiahnutým 3-5 dní po ukončení
3-dňovej liečby liekom EMEND. Účinok trvá počas niekoľkých dní, potom pomaly ustupuje a do dvoch týždňov od ukončenia liečby liekom EMEND je klinicky nevýznamný. Slabá indukcia glukuronidácie sa tiež pozoruje pri podávaní 80 mg aprepitantu perorálne počas 7 dní. Údaje
o účinkoch na CYP2C8 a CYP2C19 chýbajú. Ak sa počas tohto časového obdobia podáva warfarín, acenokumarol, tolbutamid, fenytoín alebo iné liečivá, o ktorých je známe, že sú metabolizované CYP2C9, odporúča sa opatrnosť.

Warfarín
U pacientov dlhodobo liečených warfarínom sa má počas liečby liekom EMEND a 2 týždne po každej
3-dňovej kúre liekom EMEND na nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou dôsledne monitorovať protrombínový čas (INR) (pozri časť 4.4). Keď sa podal EMEND v jednorazovej 125-mg dávke v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 zdravým jedincom stabilizovaným na dlhodobej liečbe warfarínom, EMEND neovplyvnil plazmatickú AUC R(+) ani S(-) warfarínu v deň 3; 5 dní po ukončení liečby liekom EMEND sa však minimálna koncentrácia S(-) warfarínu (substrátu CYP2C9) znížila o 34 % sprevádzaná 14 % poklesom INR.

Tolbutamid
EMEND podávaný v dávke 125 mg v deň 1 a 80 mg/deň v dňoch 2 a 3 znížil AUC tolbutamidu
(substrátu CYP2C9) o 23 % v deň 4, o 28 % v deň 8 a o 15 % v deň 15, keď sa tolbutamid podal
v jednorazovej dávke 500 mg perorálne pred podaním lieku EMEND v trojdňovom režime a v deň 4, 8
a 15.

Hormonálne kontraceptíva
Počas podávania a 28 dní po ukončení podávania lieku EMEND môže dôjsť k zníženiu účinnosti hormonálnych kontraceptív. Počas liečby liekom EMEND a počas 2 mesiacov po poslednej dávke lieku EMEND sa majú používať alternatívne alebo zaisťovacie formy antikoncepcie.

V klinickej štúdii boli v dňoch 1 až 21 podávané jednorazové dávky perorálneho kontraceptíva obsahujúceho etinylestradiol a noretisterón s liekom EMEND, ktorý sa podával v režime 125 mg v deň
8 a 80 mg/deň v dňoch 9 a 10 spolu s intravenóznym ondansetrónom 32 mg v deň 8 a perorálnym dexametazónom v dávke 12 mg v deň 8 a v dávke 8 mg/deň v dňoch 9, 10 a 11. V tejto štúdii sa počas

dní 9 až 21 znížili minimálne (trough) koncentrácie etinylestradiolu až o 64 % a minimálne koncentrácie noretisterónu sa znížili až o 60 %.

Antagonisty 5-HT3
V klinických interakčných štúdiách nemal aprepitant klinicky významný účinok na farmakokinetiku
ondansetrónu, granisetrónu alebo hydrodolasetrónu (aktívny metabolit dolasetrónu).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku aprepitantu
Pri súbežnom podávaní lieku EMEND s liečivami, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón
a inhibítory proteázy), je potrebné postupovať opatrne, pretože sa predpokladá, že táto kombinácia bude mať za následok niekoľkonásobné zvýšenie plazmatickej koncentrácie aprepitantu (pozri časť
4.4).

Súbežnému podávaniu lieku EMEND s liečivami, ktoré silne indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital), je potrebné sa vyhnúť, pretože táto kombinácia
vedie k zníženým plazmatickým koncentráciám aprepitantu, čo môže spôsobiť zníženie jeho účinnosti. Súbežné podávanie lieku EMEND s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa neodporúča.

Ketokonazol
Po podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu v deň 5 počas 10-dňového podávania ketokonazolu
400 mg/deň, silného inhibítora CYP3A4, došlo k približne 5-násobnému zväčšeniu AUC aprepitantu a k približne 3-násobnému zvýšeniu priemerného terminálneho polčasu aprepitantu.

Rifampicín
Po podaní jednorazovej 375-mg dávky aprepitantu v deň 9 počas 14-dňového podávania rifampicínu
600 mg/deň, silného induktora CYP3A4, došlo k zmenšeniu AUC aprepitantu o 91 % a k zníženiu priemerného terminálneho polčasu o 68 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Pre aprepitant nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiahnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávkach
125 mg/80 mg. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Možné účinky zmien neurokinínovej regulácie na reprodukciu nie sú známe. EMEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Laktácia
Aprepitant sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa aprepitant vylučuje do materského mlieka u ľudí, preto sa dojčenie počas liečby liekom EMEND neodporúča.

Fertilita
Potenciál aprepitantu na reprodukčnú toxicitu nebol jasne stanovený, pretože v štúdiách na zvieratách sa nemohli dosiatnuť vyššie expozičné hladiny ako terapeutická expozícia u ľudí. Tieto štúdie nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukciu, fertilitu, embryonálny/fetálny vývoj alebo počet a pohyblivosť spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku EMEND na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov však treba vziať do úvahy, že po užití lieku EMEND boli hlásené závrat a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil aprepitantu sa hodnotil u približne 6 500 jedincov.

U pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu (HEC), sa nežiaduce reakcie vyskytli
u približne 19 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s približne 14 % pacientov liečených štandardnou liečbou. Liečba aprepitantom bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií
u 0,6 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s 0,4 % pacientov liečených štandardnou liečbou. V kombinovanej analýze 2 klinických štúdií pacientov dostávajúcich stredne emetogénnu chemoterapiu (MEC) boli klinické nežiaduce reakcie hlásené u približne 14 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s približne 15 % pacientov liečených štandardnou terapiou. Liečba aprepitantom bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 0,7 % pacientov liečených režimom s aprepitantom v porovnaní s 0,2 % pacientov liečených štandardnou liečbou.

U pacientov dostávajúcich HEC boli najčastejšími nežiaducimi reakciami, pri ktorých bola hlásená vyššia incidencia u pacientov liečených režimom s aprepitantom ako u pacientov liečených štandardnou liečbou: štikútanie (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) (2,8 % oproti 1,1 %), dyspepsia (2,6 % oproti 2,0 %), zápcha (2,4 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,0 % oproti
1,8 %) a znížená chuť do jedla (2,0 % oproti 0,5 %). U pacientov dostávajúcich MEC najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla s vyššou incidenciou u pacientov liečených režimom
s aprepitantom než u pacientov liečených štandardnou terapiou, bola únava (1,4 % oproti 0,9 %).

V združenej analýze štúdií HEC a MEC sa pozorovali tieto nežiaduce účinky s incidenciou vyššou pri aprepitante ako u pacientov liečených štandardnou terapiou, alebo pri používaní lieku po jeho uvedení na trh:

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	kandidóza, stafylokoková infekcia	zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	febrilná neutropénia, anémia	menej časté
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií	neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	časté
Poruchy metabolizmu a výživy	polydipsia	zriedkavé
Psychické poruchy	úzkosť	menej časté
Psychické poruchy	dezorientácia, euforická nálada	zriedkavé
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	závrat, somnolencia	menej časté
	kognitívna porucha, letargia, dysgeuzia	zriedkavé
Poruchy oka	konjunktivitída	zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus	zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	bradykardia, kardiovaskulárna porucha	zriedkavé
Cievne poruchy	nával tepla	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	štikútanie	časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	orofaryngeálna bolesť, kýchanie, kašeľ, výtok hlienu z nosa do hrtanu, podráždenie hrdla	zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zápcha, dyspepsia	časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	eruktácia, nauzea, vracanie, gastroezofageálna refluxová choroba, bolesť brucha, sucho v ústach, flatulencia	menej časté

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
	perforácia vredu dvanástnika, stomatitída, abdominálna distenzia, tvrdá stolica, neutropenická kolitída	zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka, akné	menej časté
	fotosenzitívna reakcia, hyperhidróza, seborea, kožná lézia, pruritická vyrážka, Stevensov- Johnsonov syndróm	zriedkavé
	pruritus, urtikária	neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalová slabosť, svalové kŕče	zriedkavé
Poruchy obličiek a močovej sústavy	dyzúria	menej časté
Poruchy obličiek a močovej sústavy	polakizúria	zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava	časté
	asténia, nepokoj	menej časté
	edém, dyskomfort hrudníka, porucha chôdze	zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT	časté
	zvýšenie AST, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi	menej časté
	potvrdená prítomnosť erytrocytov v moči, znížená hladina sodíka v krvi, pokles hmotnosti, zníženie počtu neutrofilov, prítomnosť glukózy v moči, zvýšené vylučovanie moču	zriedkavé

3-dňový režim s aprepitantom
V 2 randomizovaných dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m2, sa porovnával režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) a štandardný režim (placebo plus
ondansetrón 32 mg intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii.

V tabuľke 1 je súhrn hlavných výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy.

Tabuľka 1
Percento odpovedajúcich pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 521)†

Štandardná
liečba
(N = 524)†

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	67,7	47,8	19,9	(14,0, 25,8)
0-24 hodín	86,0	73,2	12,7	(7,9, 17,6)
25-120 hodín	71,5	51,2	20,3	(14,5, 26,1)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	71,9	49,7	22,2	(16,4, 28,0)
0-24 hodín	86,8	74,0	12,7	(8,0, 17,5)
25-120 hodín	76,2	53,5	22,6	(17,0, 28,2)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	72,1	64,9	7,2	(1,6, 12,8)
25-120 hodín	74,0	66,9	7,1	(1,5, 12,6)

Obrázok 1
Percento pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus

100%

90%

▬▬ schéma s aprepitantom (N=520)

Aprepi tant Regimen ( N=520) Standard Therapy (N=523)

------ štandardná liečba (N=523)

80%

70%

60%

50%

40%

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Tabuľka 2
Percento odpovedajúcich pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE

Režim
s aprepitantom
(N = 433)†

Štandardná
liečba
(N = 424)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 hodín	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 hodín	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)
JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0-24 hodín	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25-120 hodín	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0-24 hodín	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 hodín	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (<55 rokov, ≥55 rokov)
a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch.
† U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy.

V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov.

V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou terapiou u 848 pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m2) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m2). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 %
karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 %
pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii
s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2) sa porovnával so štandardnou terapiou
(placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch
2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1).

Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na CINV a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza.

Súhrn najdôležitejších výsledkov štúdie je uvedený v tabuľke 3.

Tabuľka 3
Percento odpovedajúcich pacientov podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 - 1. cyklus stredne emetogénna chemoterapia

Režim
s aprepitantom
(N = 425)†

Štandardná
liečba
(N = 406)

Rozdiely*

% % % (95 % IS)

Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná terapia)

Celkovo (0-120 hodín)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 hodín	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 hodín	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)

Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej terapie)

Celkovo (0-120 hodín)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 hodín	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 hodín	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)

Bez signifikantnej nauzey (maximálny VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)

Celkovo (0-120 hodín)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 hodín	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 hodín	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

* Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté v primárnej
analýze používajúcej logistické modely.

Prínos kombinovanej terapie s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú terapiu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien
a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov.

Deti a dospievajúci
Štúdie hodnotiace použitie aprepitantu u detí a dospievajúcich prebiehajú (pozri časť 4.2 pre informácie o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Aprepitant vykazuje nelineárnu farmakokinetiku. Aj klírens aj absolútna biologická dostupnosť
klesajú so stúpajúcou dávkou.

Absorpcia
Priemerná absolútna biologická dostupnosť aprepitantu je 67 % pre 80-mg kapsulu a 59 % pre 125-mg kapsulu. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) aprepitantu sa dosiahla približne po
4 hodinách (tmax). Perorálne podanie kapsuly aprepitantu spolu so štandardnými raňajkami, približne
800 kcal, malo za následok až 40 % zväčšenie AUC aprepitantu. Toto zvýšenie sa nepovažuje za
klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu je v rozsahu klinického dávkovania nelineárna. U zdravých mladých dospelých bolo zvýšenie AUC0-∞ o 26 % väčšie, ako by zodpovedalo dávke medzi 80-mg a 125-mg jednorazovými dávkami podanými po jedle.

Po jednorazovom perorálnom podaní 125-mg dávky lieku EMEND v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch
2 a 3 bola AUC0-24h (priemer±SD) 19,6±2,5 mikrogramu x h/ml v deň 1 a 21,2±6,3 µg x h/ml v deň 3. Cmax bola 1,6±0,36 µg/ml v deň 1 a 1,4±0,22 µg/ml v deň 3.

Distribúcia
Aprepitant sa silne viaže na proteíny, v priemere 97 %. Geometrický priemer zdanlivého distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vdss) je u ľudí približne 66 l.

Biotransformácia
Aprepitant je značne metabolizovaný. U zdravých mladých dospelých po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, tvorí aprepitant počas 72 hodín približne 19 % rádioaktivity v plazme, čo ukazuje na významnú prítomnosť metabolitov
v plazme. V ľudskej plazme sa identifikovalo dvanásť metabolitov aprepitantu. Aprepitant sa do značnej miery metabolizuje oxidáciou na morfolínovom kruhu a jeho vedľajších reťazcoch, a výsledné metabolity boli iba slabo aktívne. In vitro štúdie s použitím ľudských hepatálnych mikrozómov naznačujú, že aprepitant je primárne metabolizovaný CYP3A4 a potenciálne s malým prispením CYP1A2 a CYP2C19.

Eliminácia
Aprepitant sa nevylučuje močom nezmenený. Metabolity sú vylučované v moči a prostredníctvom biliárnej exkrécie v stolici. Po podaní jednorazovej intravenóznej 100-mg dávky [14C]-fosaprepitantu, proliečiva aprepitantu, zdravým jedincom sa 57 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 45 % v stolici.

Plazmatický klírens aprepitantu je závislý od dávky, znižuje sa so zvyšujúcou dávkou
a v terapeutickom rozsahu dávkovania sa pohybuje medzi približne 60 až 72 ml/min. Terminálny polčas sa pohybuje približne od 9 po 13 hodín.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Starší pacienti: po podaní jednorazovej perorálnej 125-mg dávky aprepitantu v deň 1 a 80 mg raz denne v dňoch 2 až 5 bola AUC0-24h aprepitantu u starších (≥65 rokov) v deň 1 vyššia o 21 % a v deň 5 vyššia o 36 % v porovnaní s mladšími dospelými. Cmax bola u starších v porovnaní s mladšími dospelými vyššia o 10 % v deň 1 a o 24 % v deň 5. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky lieku EMEND.

Pohlavie: po perorálnom podaní jednorazovej 125-mg dávky aprepitantu je Cmax aprepitantu o 16 % vyššia u žien ako u mužov. Polčas aprepitantu je u žien o 25 % nižší ako u mužov a jeho tmax sa dosahuje približne v rovnakom čase. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky relevantné. Podľa pohlavia nie je nutné upravovať dávku lieku EMEND.

Poškodenie pečene: mierne poškodenie pečene (Child-Pugh trieda A) neovplyvňuje klinicky relevantne farmakokinetiku aprepitantu. Pri miernom poškodení pečene nie je potrebná úprava dávky. Z dostupných údajov nie je možné urobiť závery o vplyve stredne ťažkého poškodenia pečene (Child- Pugh trieda B) na farmakokinetiku aprepitantu. U pacientov s ťažkým poškodením pečene (Child- Pugh trieda C) nie sú dostupné žiadne klinické alebo farmakokinetické údaje.

Poškodenie obličiek: jednorazová 240-mg dávka aprepitantu sa podala pacientom s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a pacientom v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcom hemodialýzu.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu (viazaného aj neviazaného na proteíny) v porovnaní so zdravými jedincami o 21 % a Cmax poklesla o 32 %.
U pacientov s ESRD na hemodialýze poklesla AUC0-∞ celkového aprepitantu o 42 % a Cmax poklesla o 32 %. Vzhľadom na mierne zníženie väzby aprepitantu na proteíny u pacientov s renálnym ochorením nebola AUC farmakologicky aktívneho neviazaného aprepitantu u pacientov s poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami signifikantne ovplyvnená. Hemodialýza, ktorá prebehla
4 až 48 hodín po podaní dávky, nemala na farmakokinetiku aprepitantu žiaden signifikantný vplyv, v dialyzáte sa vylúčilo menej ako 0,2 % dávky.

U pacientov s poškodením obličiek alebo u pacientov s ESRD na hemodialýze nie je potrebná úprava dávky lieku EMEND.

Vzťah medzi koncentráciou a účinkom
Zobrazovacie štúdie s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) s použitím vysoko špecifického značkovača NK1 receptora u zdravých mladých mužov preukázali, že aprepitant preniká do mozgu

a obsadzuje NK1 receptory v závislosti od dávky a plazmatickej koncentrácie. Predpokladá sa, že plazmatické koncentrácie aprepitantu, ktoré sa dosahujú po 3-dňovom režime podávania lieku EMEND, zabezpečujú obsadenie viac ako 95 % mozgových NK1 receptorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však podotknúť, že systémová expozícia u hlodavcov bola podobná alebo dokonca nižšia ako terapeutická expozícia u ľudí pri dávke 125 mg/80 mg. Hoci sa v reprodukčných štúdiách pri ľudských expozičných hladinách nezistili žiadne nežiaduce účinky, expozície zvierat nie sú dostatočné na adekvátne zhodnotenie rizika u človeka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly sacharóza
mikrokryštalická celulóza (E 460) hyprolóza (E 463) nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly (125 mg)
želatína
môže byť použitý nátriumlaurylsulfát a koloidný oxid kremičitý bezvodý oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

Obal kapsuly (80 mg)
želatína
môže byť použitý nátriumlaurylsulfát a koloidný oxid kremičitý bezvodý oxid titaničitý (E 171)

Atrament potlače šelak
hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

K dispozícii sú rôzne veľkosti balení a veľkosti dávky.

Hliníkový blister obsahujúci jednu 125 mg kapsulu a dve 80 mg kapsuly. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/03/262/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. november 2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. november 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/.

Ďalšie lieky s rovnakým názvom

Názov lieku	ATC	V	T	P. cena	Poisťovňa	Pacient
EMEND 125 MG PRÁŠOK NA PERORÁLNU SUSPENZIU plu por 1x125 mg (vre.PET/Al/LLDPE)	A04AD12Aprepitant	Rp	O	n/a	n/a	n/a
EMEND 125 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 5x1x125 mg (blis.Al/Al)	A04AD12Aprepitant	Rp	O	n/a	n/a	n/a
EMEND 125 MG TVRDÉ KAPSULY, EMEND 80 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 1x125 mg+ 2x80 mg (blis.Al/Al)	A04AD12Aprepitant	Rp	O	25,37	25,37	0,00
EMEND 80 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 1x80 mg (blis.Al/Al)	A04AD12Aprepitant	Rp	O	n/a	n/a	n/a
EMEND 80 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 2x80 mg (blis.Al/Al)	A04AD12Aprepitant	Rp	O	20,45	0,00	20,45
EMEND 80 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 5x1x80 mg (blis.Al/Al)	A04AD12Aprepitant	Rp	O	n/a	n/a	n/a