EFAVIRENZ TEVA 600 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90(3x30x1)x600 mg (blis.PVC/PVDC/Al, multibal. zviazané)

ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s poškodením pečene mierneho stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich reakcií závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).

Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. Pacienti s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia, má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súbežnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.

Renálna insuficiencia
U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1% podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy
na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu pacientov veľmi prísne sledovať z
hľadiska bezpečnosti.

Starší pacienti
V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či
reagujú odlišne než mladší pacienti.

Deti a dospievajúci
Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.

U 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov bola hlásená vyrážka, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno pred nasadením liečby efavirenzom zvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať perorálny roztok efavirenzu, ktorý neobsahuje laktózu.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vivo je efavirenz induktor CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Pri zlúčeninách, ktoré sú substrátmi
týchto enzýmov, sa môžu vyskytovať znížené plazmatické koncentrácie, ak sa súbežne podávajú
s efavirenzom. Efavirenz môže byť induktor CYP2C19 a CYP2C9, in vitro sa však pozorovala aj inhibícia a výsledný účinok súbežného podávania so substrátmi týchto enzýmov nie je jasný (pozri
časť 5.2).

Expozícia efavirenzu sa môže zvýšiť, ak sa podáva s liekmi (napríklad ritonavir) alebo s potravou (napríklad grapefruitová šťava), ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 alebo CYP2B6. Zlúčeniny, ktoré indukujú tieto enzýmy, môžu spôsobiť znížené plazmatické koncentrácie efavirenzu.

Deti a dospievajúci

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Kontraindikácie pri súbežnom používaní

Efavirenz sa nesmie podávať súbežne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom,
triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)
Súbežné podávanie efavirenzu a ľubovníka bodkovaného alebo rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný je kontraindikované. Pri súbežnom užívaní ľubovníka bodkovaného môžu byť v
dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom
bodkovaným znížené plazmatické hladiny efavirenzu. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie, skontrolujte vírusové hladiny a ak je to možné, aj hladiny efavirenzu. Hladiny
efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava
dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).

Iné interakcie

Interakcie medzi efavirenzom a inhibítormi proteázy, inými antiretrovírusovými liekmi ako
inhibítormi proteázy a inými neantiretrovírusovými liekmi sú uvedené nižšie v tabuľke 1 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“ a jedenkrát každých 8 alebo 12 hodín ako
„q8h“ alebo „q12h“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90 % alebo 95 % intervaly
spoľahlivosti. Pokiaľ nie je uvedené inak, štúdie sa vykonali na zdravých jedincoch.

Liečivo podľa terapeutickej oblasti (dávka) Účinky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax, Cmin s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupnéa (mechanizmus) Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom ANTIINFEKTÍVA Antivirotiká proti HIV Inhibítory proteázy (PI) atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg raz denne/100 mg raz denne/600 mg raz denne, všetky podané s jedlom) atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg raz denne/200 mg raz denne/600 mg raz denne, všetky podané s jedlom) atazanavir (pm): AUC: ↔* (↓ 9 až ↑ 10) Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27) Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51) atazanavir (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10 až ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 až ↑ 26) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až ↑ 49) (indukcia CYP3A4) *V porovnaní s kombináciou atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg raz denne večer bez efavirenzu. Tento pokles Cmin Súbežné podávanie efavirenzu s atazanavirom/ritonavirom sa neodporúča. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie atazanaviru s NNRTI, môže sa v kombinácii s efavirenzom pri starostlivom klinickom sledovaní zvážiť zvýšenie dávky atazanaviru na 400 mg a ritonaviru na 200 mg.

Tabuľka 1: Interakcie medzi efavirenzom a inými liekmi u dospelých

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
	atazanaviru by mohol negatívne ovplyvniť účinnosť atazanaviru. **Na základe porovnania historických údajov.
darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg dvakrát denne*/ 100 mg dvakrát denne/600 mg raz denne) *nižšie ako odporúčané dávky podobné zistenia sa očakávajú pri odporúčaných dávkach.	darunavir: AUC: ↓ 13 % Cmin: ↓ 31 % Cmax: ↓ 15% (indukcia CYP3A4) efavirenz: AUC: ↑ 21 % Cmin: ↑ 17 % Cmax: ↑ 15% (inhibícia CYP3A4)	Efavirenz v kombinácii s darunavirom/ritonavirom v dávke 800/100 mg raz denne môže viesť k suboptimálnej Cmin darunaviru. Ak sa má efavirenz používať v kombinácii s darunavirom/ritonavirom, má sa použiť režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne. Táto kombinácia sa má používať s opatrnosťou. Pozri tiež nižšie riadok o ritonavire.
fosamprenavir/ritonavir/efavir enz (700 mg dvakrát denne/ 100 mg dvakrát denne/600 mg raz denne) fosamprenavir/nelfinavir/efavi renz fosamprenavir/sachinavir/efavi renz	Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia Interakcia sa neštudovala. Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z týchto liečiv. Pozri tiež nižšie riadok o ritonavire. Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z týchto liečiv.
		Neodporúča sa, keďže sa očakáva, že expozícia obom PI bude signifikantne znížená.
indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg raz denne)	indinavir: AUC: ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47) Cmin: ↓ 40 % Podobné zníženie expozícií indinaviru sa pozorovalo pri podávaní 1 000 mg indinaviru q8h s efavirenzom 600 mg denne. (indukcia CYP3A4) efavirenz: Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia.	Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, pri voľbe režimu obsahujúceho efavirenz aj indinavir treba brať do úvahy stupeň pozorovanej farmakokinetickej interakcie. Pri podávaní s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom nie je potrebná úprava dávky efavirenzu. Pozri tiež nižšie riadok o ritonavire.
indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dvakrát denne/100 mg dvakrát denne/600 mg raz denne)	indinavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 16 až ↓ 32)b Cmax: ↓ 17 % (↓ 6 až ↓ 26)b Cmin: ↓ 50 % (↓ 40 až ↓ 59)b efavirenz: Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Geometrický priemer Cmin indinaviru (0,33 mg/l) bol pri podávaní s ritonavirom a

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
	efavirenzom vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď sa indinavir podával samotný v dávke 800 mg q8h. U pacientov infikovaných HIV-1 (n=6) bola farmakokinetika indinaviru a efavirenzu vo všeobecnosti porovnateľná s údajmi u neinfikovaných dobrovoľníkov.
lopinavir/ritonavir mäkké kapsuly alebo perorálny roztok/efavirenz lopinavir/ritonavir tablety/efavirenz (400/100 mg dvakrát denne/600 mg raz denne) (500/125 mg dvakrát denne/600 mg raz denne)	Značný pokles v expozícii lopinaviru. koncentrácie lopinaviru: ↓ 30-40 % koncentrácie lopinaviru: podobné lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu	Pri podávaní s efavirenzom sa má zvážiť zvýšenie dávok mäkkých kapsúl alebo perorálneho roztoku s lopinavirom/ritonavirom o 33 % (4 kapsuly/~6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Je potrebná opatrnosť, pretože táto úprava dávky môže byť u niektorých pacientov nedostatočná. Pri súbežnom podávaní s efavirenzom 600 mg raz denne sa má dávka tabliet s lopinavirom/ritonavirom zvýšiť na 500/125 mg dvakrát denne. Pozri tiež nižšie riadok o ritonavire.
nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg raz denne)	nelfinavir: AUC: ↑ 20 % (↑ 8 až ↑ 34) Cmax: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 33) Kombinácia bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
ritonavir/efavirenz (500 mg dvakrát denne/ 600 mg raz denne)	ritonavir: AUC ráno: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33) AUC večer: ↔ Cmax ráno: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38) Cmax večer: ↔ Cmin ráno: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86)b Cmin večer: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50)b efavirenz: AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34) Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26) Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)b (inhibícia oxidačného metabolizmu sprostredkovaného CYP) Pri podaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto	Pri použití efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru je potrebné brať do úvahy možnosť nárastu incidencie nežiaducich účinkov spojených s efavirenzom v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
	kombinácia dobre tolerovaná (vyskytli sa napríklad závrat, nauzea, parestézia a zvýšené pečeňové enzýmy). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o znášanlivosti efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg, jedenkrát alebo dvakrát denne).
sachinavir/ritonavir/efavirenz	Interakcia sa neštudovala.	Na stanovenie odporúčania dávky nie sú k dispozícii žiadne údaje. Pozri tiež vyššie riadok o ritonavire. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako samotným inhibítorom proteázy sa neodporúča.
Antagonista CCR5
maravirok/efavirenz (100 mg dvakrát denne/ 600 mg raz denne)	maravirok: AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 až ↓ 51) Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62) Koncentrácia efavirenzu sa nemerala, neočakáva sa žiadny následok.	Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho maravirok.
I nhibítor prenosu reťazcov integrázou
raltegravir/efavirenz (400 mg jednotlivá dávka/ - )	raltegravir: AUC: ↓ 36 % C12: ↓ 21 % Cmax: ↓ 36 % (indukcia UGT1A1)	Nie je potrebná úprava dávky raltegraviru.
N RTI a NNRTI
NRTI/efavirenz	Neuskutočnili sa špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a inými NRTI ako lamivudínom, zidovudínom a tenofovirdizoproxilfumarátom. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že dôjde ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a eliminačné dráhy.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
NNRTI/efavirenz	Interakcia sa neštudovala.	Keďže sa pri použití dvoch NNRTI nedokázal prínos pokiaľ ide o účinnosť a bezpečnosť, súbežné podanie efavirenzu a ďalšieho NNRTI sa neodporúča.

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
A ntivirotiká proti hepatitíde C
boceprevir/efavirenz (800 mg trikrát denne/600 mg raz denne)	boceprevir: AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8% Cmin: ↓ 44% efavirenz: AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11% (indukcia CYP3A – účinok na boceprevir) *0-8 hodín Žiadny účinok (↔) znamená zníženie odhadovaného priemerného pomeru o ≤20% alebo zvýšenie odhadovaného priemerného pomeru o ≤25%	Pri podávaní s efavirenzom boli minimálne plazmatické koncentrácie bocepreviru znížené. Klinický dôsledok tohto pozorovaného zníženia minimálnych koncentrácií bocepreviru nebol priamo vyhodnotený.
telaprevir/efavirenz (1 125 mg q8h/600 mg raz denne)	telaprevir (v porovnaní s 750 mg q8h): AUC: ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)% efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)% (indukcia CYP3A efavirenzom)	Ak sa podáva efavirenz a telaprevir súbežne, má sa použiť telaprevir 1 125 mg každých 8 hodín.
A ntibiotiká
azitromycín/efavirenz (600 mg jednotlivá dávka/400 mg raz denne)	Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
klaritromycín/efavirenz (500 mg q12h/400 mg raz denne)	klaritromycín: AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46) Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35) klaritromycín 14- hydroxymetabolit: AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53) Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19) (indukcia CYP3A4) Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu sa u 46 % neinfikovaných dobrovoľníkov vyskytla vyrážka.	Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Namiesto klaritromycínu možno zvážiť podanie alternatívneho lieku (napr. azitromycínu). Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
iné makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín)/efavirenz	Interakcia sa neštudovala.	Na stanovenie odporúčania dávky nie sú k dispozícii žiadne údaje.

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)		O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
L i ečivá proti mykobaktériám
rifabutín/efavirenz (300 mg raz denne/600 mg raz denne)	rifabutín: AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47) Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46) Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1) (indukcia CYP3A4)		Pri podávaní s efavirenzom sa má denná dávka rifabutínu zvýšiť o 50 %. Zvážte zdvojnásobenie dávky rifabutínu v režimoch, kde sa rifabutín podáva 2 alebo 3-krát týždenne v kombinácii s efavirenzom. Klinický účinok tejto úpravy dávky sa dostatočne nevyhodnotil. Pri úprave dávky sa má zvážiť individuálna znášanlivosť a virologická odpoveď (pozri časť 5.2).
rifampicín/efavirenz (600 mg raz denne/600 mg raz denne)	efavirenz: AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36) Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28) Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46) (indukcia CYP3A4 a CYP2B6)		Pri užívaní s rifampicínom u pacientov s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou môže zvýšenie dennej dávky efavirenzu na 800 mg zabezpečiť expozíciu podobnú dennej dávke 600 mg, keď sa užíva bez rifampicínu. Klinický účinok tejto úpravy dávky sa dostatočne nevyhodnotil. Pri úprave dávky sa má zvážiť individuálna znášanlivosť a virologická odpoveď (pozri časť 5.2). Úprava dávky rifampicínu nie je potrebná.
A ntimykotiká
itrakonazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg raz denne)		itrakonazol: AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53) Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51) Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58) (pokles koncentrácií itrakonazolu: indukcia CYP3A4) hydroxyitrakonazol: AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55) Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52) Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60) efavirenz: Žiadna klinicky významná farmakokinetická zmena.	Keďže nie je možné stanoviť odporúčanie pre dávku itrakonazolu, má sa zvážiť alternatívna antimykotická liečba.
posakonazol/efavirenz --/400 mg raz denne		posakonazol: AUC: ↓ 50 % Cmax: ↓ 45 %	Súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu sa má vyhnúť, pokiaľ prínos pre

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)		O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
		(indukcia UDP-G)	pacienta nepreváži riziko.
vorikonazol/efavirenz (200 mg dvakrát denne/ 400 mg raz denne) vorikonazol/efavirenz (400 mg dvakrát denne/ 300 mg raz denne)		vorikonazol: AUC: ↓ 77 % Cmax: ↓ 61 % efavirenz: AUC: ↑ 44 % Cmax: ↑ 38 % vorikonazol: AUC: ↓ 7 % (↓ 23 až ↑ 13)* Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 až ↑ 53)* efavirenz: AUC: ↑ 17 % (↑ 6 až ↑ 29)** Cmax: ↔** * v porovnaní so samotnými 200 mg dvakrát denne ** v porovnaní so samotnými 600 mg raz denne (kompetitívna inhibícia oxidačného metabolizmu)	Ak sa efavirenz podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa musí zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa musí redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodná dávka efavirenzu.
flukonazol/efavirenz (200 mg raz denne/400 mg raz denne)		Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
ketokonazol a iné imidazolové antimykotiká		Interakcia sa neštudovala.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
ANT IMALARIKÁ
atovakvón a progvaniliumchlorid/efavirenz (250/100 mg jednorazová dávka/600 mg raz denne)		atovakvón: AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84) Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61) progvanil: AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65) Cmax: ↔	Súbežnému podaniu atovakvónu/progvanilu s efavirenzom sa má vyhnúť vždy, keď je to možné.
ANTAC IDÁ
antacidum s hydroxidom hlinitýmhydroxidom horečnatýmsimetikónom/ efavirenz (30 ml jednotlivá dávka/ 400 mg jednotlivá dávka) famotidín/efavirenz (40 mg jednotlivá dávka/ 400 mg jednotlivá dávka)		Antacidá s hydroxidom hlinitým/horečnatým ani famotidín neovplyvnili absorpciu efavirenzu.	Neočakáva sa, že súbežné podanie efavirenzu s liekmi upravujúcimi žalúdočné pH ovplyvní absorpciu efavirenzu.
ANX IOLYTIKÁ
lorazepam/efavirenz (2 mg jednotlivá dávka/ 600 mg raz denne)	lorazepam: AUC: ↑ 7 % (↑ 1 až ↑ 14) Cmax: ↑ 16 % (↑ 2 až ↑ 32) Tieto zmeny sa nepovažujú za		Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
	klinicky významné.
ANT IKOAGULANCIÁ
warfarín/efavirenz acenokumarol/efavirenz	Interakcia sa neštudovala. Efavirenz môže zvýšiť alebo znížiť plazmatické koncentrácie a účinky warfarínu alebo acenokumarolu.	Môže byť potrebná úprava dávky warfarínu alebo acenokumarolu.
ANT IKONVULZÍVA
karbamazepín/efavirenz (400 mg raz denne/600 mg raz denne)	karbamazepín: AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33) Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24) Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44) efavirenz: AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40) Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26) Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53) (pokles koncentrácií karbamazepínu: indukcia CYP3A4; pokles koncentrácií efavirenzu: indukcia CYP3A4 a CYP2B6) Rovnovážny stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho epoxidového metabolitu karbamazepínu zostal nezmenený. Súbežné podanie vyšších dávok buď efavirenzu alebo karbamazepínu sa neštudovalo.	Nie je možné stanoviť odporúčanie dávky. Má sa zvážiť použitie alternatívneho antikonvulzíva. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať.
fenytoín, fenobarbital a iné antikonvulzíva, ktoré sú substrátmi izoenzýmov CYP450	Interakcia sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní s efavirenzom existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií fenytoínu, fenobarbitalu a iných antikonvulzív, ktoré sú substrátmi izoenzýmov CYP450.	Keď sa efavirenz podáva súbežne s antikonvulzívom, ktoré je substrátom izoenzýmov CYP450, majú sa pravidelne monitorovať hladiny antikonvulzíva.
kyselina valproová/efavirenz (250 mg dvakrát denne/ 600 mg raz denne)	Žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku efavirenzu. Obmedzené údaje naznačujú, že nie je klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kyseliny valproovej.	Nie je potrebná úprava dávky efavirenzu. Pacientov je potrebné sledovať, aby sa zamedzilo kŕčom.
vigabatrín/efavirenz gabapentín/efavirenz	Interakcia sa neštudovala. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, pretože vigabatrín a gabapentín sa výhradne vylučujú nezmenené v	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
	moči a je nepravdepodobné, že budú súťažiť o rovnaké metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
ANT IDEPRESÍVA
Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI)
sertralín/efavirenz (50 mg raz denne/600 mg raz denne)	sertralín: AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50) Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40) Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16) Cmin: ↔ (indukcia CYP3A4)	Zvýšenie dávok sertralínu sa má riadiť klinickou odpoveďou. Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
paroxetín/efavirenz (20 mg raz denne/600 mg raz denne)	Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
fluoxetín/efavirenz	Interakcia sa neštudovala. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil s paroxetínom, t. j. silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa podobná neprítomnosť interakcie pre fluoxetín.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
Inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu a dopamínu
bupropión/efavirenz [150 mg jednorazová dávka (dlhodobé uvoľňovanie)/600 mg raz denne]	bupropión: AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62) Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47) hydroxybupropión: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80) (indukcia CYP2B6)	Zvýšenia dávky bupropiónu sa majú riadiť podľa klinickej odpovede, ale maximálna odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
AN IHISTAMINIKÁ
cetirizín/efavirenz (10 mg jednotlivá dávka/ 600 mg raz denne)	cetirizín: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 až ↓ 30) Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. efavirenz: Žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
L IEČIVÁ NA KARDIOVASKULÁRNY SYSTÉM
B l okátory kalciového kanála
diltiazem/efavirenz (240 mg raz denne/600 mg raz denne)	diltiazem: AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79) Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68)	Úpravy dávok diltiazemu sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
	Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75) desacetyldiltiazem: AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84) Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69) Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75) N-monodesmetyldiltiazem: AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52) Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44) Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52) efavirenz: AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18) Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26) Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26) (indukcia CYP3A4) Nárast farmakokinetických parametrov efavirenzu sa nepovažuje za klinicky významný.	charakteristických vlastností lieku pre diltiazem). Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
verapamil, felodipín, nifedipín a nikardipín	Interakcia sa neštudovala. Pri súbežnom podávaní efavirenzu s blokátorom kalciového kanála, ktorý je substrátom enzýmu CYP3A4, existuje možnosť zníženia plazmatických koncentrácií blokátora kalciového kanála.	Úpravy dávok blokátora kalciového kanála sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
L IEČIVÁ ZNIŽUJÚCE LIPIDY
Inhibítory HMG Co-A reduktázy
atorvastatín/efavirenz (10 mg raz denne/600 mg raz denne)	atorvastatín: AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50) Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26) 2-hydroxyatorvastatín: AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40) Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23) 4-hydroxyatorvastatín: AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31) Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51) celkovo aktívne inhibítory HMG Co-A reduktázy: AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41) Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26)	Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne sledovať. Môže sa vyžadovať úprava dávky atorvastatínu (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku s atorvastatínom). Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
pravastatín/efavirenz (40 mg raz denne/600 mg raz denne)	pravastatín: AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57) Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)	Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne sledovať. Môže sa vyžadovať úprava dávky pravastatínu (pozri súhrn

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
		charakteristických vlastností lieku s pravastatínom). Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
simvastatín/efavirenz (40 mg raz denne/600 mg raz denne)	simvastatín: AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73) Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79) kyselina simvastatínová: AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68) Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58) celkovo aktívne inhibítory HMG Co-A reduktázy: AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68) Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78) (indukcia CYP3A4) Súbežné podávanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom neovplyvnilo hodnoty AUC alebo Cmax efavirenzu.	Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne sledovať. Môže sa vyžadovať úprava dávky simvastatínu (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku so simvastatínom). Úprava dávky efavirenzu nie je potrebná.
rosuvastatín/efavirenz	Interakcia sa neštudovala. Rosuvastatín sa prevažne vylučuje nezmenený stolicou, preto sa interakcia s efavirenzom neočakáva.	Nie je potrebná úprava dávky žiadneho z liečiv.
HO R MONÁLNE KONTRACEPTÍVA
Perorálne: etinylestradiol+norgestimát/ef avirenz (0,035 mg + 0,25 mg raz denne/600 mg raz denne)	etinylestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 až ↓ 25) norelgestromín (aktívny metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 až ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 až ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 až ↓ 85) levonorgestrel (aktívny metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 až ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 až ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 až ↓ 90) (indukcia metabolizmu) efavirenz: žiadna klinicky signifikantná interakcia Klinický význam týchto účinkov nie je známy.	Spolu s hormonálnymi kontraceptívami sa musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6).

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
Injekčné: depotný medroxyprogesterónacetát (DMPA)/efavirenz (150 mg jednorazová i.m. dávka DMPA)	V 3-mesačnej štúdii liekovej interakcie sa medzi jedincami dostávajúcimi antiretrovírusovú terapiu obsahujúcu efavirenz a jedincami, ktorí nedostávali antiretrovírusovú terapiu, nezistili žiadne signifikantné rozdiely vo farmakokinetických parametroch MPA. Podobné výsledky zistili iní investigátori, hoci v druhej štúdii boli plazmatické hladiny MPA variabilnejšie. V oboch štúdiách zostali plazmatické hladiny progesterónu u jedincov dostávajúcich efavirenz a DMPA nízke, zodpovedajúce supresii ovulácie.	Z dôvodu dostupnosti obmedzených informácií sa spolu s hormonálnymi kontraceptívami musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6).
Implantát: etonogestrel/efavirenz	Interakcia sa neštudovala. Dá sa očakávať znížená expozícia etonogestrelu (indukcia CYP3A4). Po uvedení lieku na trh sa u pacientov vystavených efavirenzu príležitostne vyskytli hlásenia o zlyhaní kontraceptív s etonogestrelom.	Spolu s hormonálnymi kontraceptívami sa musí používať spoľahlivá metóda bariérovej antikoncepcie (pozri časť 4.6).
IMUNOSUPRESÍVA
imunosupresíva metabolizované CYP3A4 (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus)/efavirenz	Interakcia sa neštudovala. Dá sa očakávať znížená expozícia imunosupresívu (indukcia CYP3A4). Neočakáva sa, že tieto imunosupresíva ovplyvnia expozíciu efavirenzu.	Môže sa vyžadovať úprava dávky imunosupresíva. Pri začiatku alebo ukončení liečby efavirenzom sa počas minimálne 2 týždňov (pokiaľ sa nedosiahnu stabilné koncentrácie) odporúča dôkladné sledovanie koncentrácií imunosupresíva.
O P I O IDY
metadón/efavirenz (trvalé udržiavanie, 35-100 mg raz denne/600 mg raz denne)	metadón: AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66) Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59) (indukcia CYP3A4) V štúdii narkomanov infikovaných HIV viedlo súbežné podanie efavirenzu s metadónom k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opioidným abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky, dávka metadónu sa zvýšila priemerne o 22 %.	Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa ich abstinenčné príznaky zmiernili.

L i ečivo podľa terapeutickej oblasti ( dávka)	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m a x , C m i n s intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné a (m e chanizmus)	O dporúčania týkajúce sa súbežného podávania s efavirenzom
buprenorfín/naloxon/efavirenz	buprenorfín: AUC: ↓ 50 % norbuprenorfín: AUC: ↓ 71 % efavirenz: žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia	Napriek zníženiu expozície buprenorfínu sa u žiadneho pacienta neprejavili abstinenčné príznaky. Ak sa podávajú súbežne, nemusí byť potrebná úprava dávky buprenorfínu ani efavirenzu.

a 90 % intervaly spoľahlivosti, pokiaľ nie je uvedené inak.
b 95 % intervaly spoľahlivosti.



4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pozri nižšie časť 5.3. Efavirenz sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ klinický stav pacientky
nevyžaduje takúto liečbu. Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby efavirenzom absolvovať
tehotenský test.

Antikoncepcia u mužov a žien

Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami
(napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami, pozri časť 4.5). Z dôvodu dlhého polčasu efavirenzu sa odporúča používať vhodné kontraceptívne prostriedky počas 12 týždňov po ukončení liečby efavirenzom.

Gravidita

Od júla 2010 dostal Register gravidít s antiretrovírusovou liečbou (APR) prospektívne hlásenia o 718
graviditách s expozíciou režimom obsahujúcim efavirenz počas prvého trimestra, končiacich 604 živými pôrodmi. U jedného dieťaťa sa hlásil defekt neurálnej trubice a frekvencia a typ ostatných vrodených chýb boli podobné chybám, ktoré sa pozorovali u detí vystavených režimom bez efavirenzu, ako aj chybám v HIV negatívnych kontrolných skupinách. Výskyt defektov neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje od 0,5-1 prípadu na 1 000 živých pôrodov. Celkovo sa vyskytlo šesť retrospektívnych hlásení o nálezoch konzistentných s defektmi neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, všetky u matiek vystavených režimom obsahujúcim efavirenz v prvom trimestri. Kauzálny vzťah týchto príhod k používaniu efavirenzu nebol stanovený a menovateľ nie je známy. Keďže sa defekty neurálnej trubice vyskytujú počas prvých 4 týždňov fetálneho vývoja (obdobie
počas ktorého sa neurálne trubice uzatvárajú), toto možné riziko by sa týkalo žien vystavených efavirenzu počas prvého trimestra gravidity. U opíc liečených efavirenzom sa pozorovali malformácie
embryí (pozri časť 5.3).
Dojčenie

Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka ľudí. Štúdie na potkanoch preukázali, že
efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Riziko pre dojča nie je možné vylúčiť. Počas liečby efavirenzom sa má dojčenie prerušiť. Odporúča sa, aby ženy infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.

Fertilita

Účinok efavirenzu na fertilitu samcov a samíc potkanov sa hodnotil len pri dávkach, pri ktorých sa
dosiahli systémové expozície lieku ekvivalentné alebo nižšie ako expozície dosiahnuté u ľudí, ktorým sa podávajú odporúčané dávky efavirenzu. V týchto štúdiách efavirenz nenarušil párenie alebo fertilitu u samcov alebo samíc potkanov (dávky až do 100 mg/kg dvakrát denne) a nepôsobil na spermie alebo potomkov liečených samcov potkanov (dávky až do 200 mg dvakrát denne). Reprodukčné správanie potomkov narodených samiciam potkanov, ktorým sa podával efavirenz, nebolo ovplyvnené.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce reakcie dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti hlásené najmenej u 5% pacientov boli vyrážka (11,6%), závrat (8,5%), nauzea (8,0%), bolesti hlavy (5,7%) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce reakcie súvisiace s efavirenzom sú vyrážka a príznaky zo strany nervového systému. Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia krátko po začatí terapie a spravidla ustúpia po prvých 2 – 4 týždňoch. U pacientov liečených efavirenzom sa hlásili závažné kožné reakcie, ako napr. Stevensov-Johnsonov syndróm a erytema multiforme; psychické nežiaduce reakcie vrátane ťažkej depresie, suicidálne úmrtie a psychotické správanie, a záchvaty. Podanie efavirenzu súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bola hodnotená v kontrolovanej skúške (006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz + zidovudín + lamivudín (n = 412, medián trvania 180 týždňov), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvania 102 týždňov), alebo indinavir + zidovudín + lamivudín (n = 401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.

b. Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej
schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Kurzívou sú tiež vymenované nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v súvislosti s antiretrovírusovými liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz po uvedení lieku na trh. Frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Poruchy imunitného systému
menej časté	precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
časté	hypertriglyceridémia*
menej časté	hypercholesterolémia*
Psychické poruchy
časté	abnormálne sny, úzkosť, depresia, insomnia*

menej časté	afektívna labilita, agresivita, stavy zmätenosti, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, psychóza†, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky*
zriedkavé	bludy‡, neuróza‡, dokonané suicídium‡,*
Poruchy nervového systému
časté	poruchy cerebelárnej koordinácie a rovnováhy†, poruchy pozornosti (3,6 %), závrat (8,5 %), bolesť hlavy (5,7 %), somnolencia (2,0 %)*
menej časté	agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, kŕče, poruchy myslenia*, tremor†
Poruchy oka
menej časté	rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
menej časté	ti nnitus†, vertigo
Poruchy ciev
menej časté	nával tepla†
Poruchy gastrointestinálneho traktu
časté	bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie
menej časté	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté	zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)* zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT)* zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT)*
menej časté	akútna hepatitída
zriedkavé	hepatálne zlyhanie‡,*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté	vyrážka (11,6 %)*
časté'	pruritus
menej časté	erytema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm*
zriedkavé	f otoalergická dermatitída†
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté	gynekomastia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté	únava

* Viac infomácií pozri v časti c. Opis vybraných nežiaducich účinkov.
† Tieto nežiaduce reakcie sa objavili počas sledovania po uvedení lieku na trh; frekvencie však
boli stanovené použitím údajov zo 16 klinických skúšaní (n=3 969).
‡ Tieto nežiaduce reakcie sa objavili počas sledovania po uvedení lieku na trh, ale neboli hlásené ako udalosti súvisiace s liekom u pacientov liečených efavirenzom v 16 klinických skúšaniach.
Kategória frekvencie „zriedkavé“ bola definovaná podľa pokynov Smernice pre súhrn
charakteristických vlastností lieku (SmPC) (rev. 2, sept. 2009) na základe odhadov hornej
hranice 95 % intervalu spoľahlivosti pre 0 udalostí vzhľadom na počet osôb liečených
efavirenzom v týchto klinických skúšaniach (n=3 969).

c. Opis vybraných nežiaducichúčinkov

Vyrážka
V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke
600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevensovho-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.

Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri

pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.

Skúsenosť s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI, je obmedzená. Hlásené výskyty opakujúcej sa vyrážky po prechode z nevirapínu na terapiu efavirenzom, založené najmä na retrospektívnych údajoch kohorty publikovaných v literatúre, boli v rozmedzí 13 až 18 % porovnateľnom s výskytom pozorovaným u pacientov liečených efavirenzom v klinických štúdiách (pozri časť 4.4).

Psychické príznaky
U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené závažné psychické nežiaduce reakcie. V
kontrolovaných skúšaniach bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:

Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim

	(n=1 008)	(n=635)
- ťažká depresia	1,6 %	0,6 %
- suicidálne úmysly	0,6 %	0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy	0,4 %	0 %
- agresívne správanie	0,4 %	0,3 %
- paranoidné reakcie	0,4 %	0,3 %
- manické reakcie	0,1 %	0 %

Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických
nežiaducich reakcií s frekvenciami výskytu každého z vyššie uvedených príznakov v rozsahu od 0,3 %
pre manické reakcie až po 2,0% pre ťažkú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku na trh boli
hlásené tiež suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.

Príznaky zo strany nervového systému
V kontrolovaných klinických skúšaniach boli často hlásené nežiaduce reakcie, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému
strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19 % pacientov (závažné 2 %) v porovnaní s 9% (závažné
1%) pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo terapiu kvôli takýmto príznakom
2% pacientov, ktorí sa liečili efavirenzom.

Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvého alebo prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2 - 4 týždňoch. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Príznaky zo strany nervového systému sa môžu vyskytnúť častejšie, ak sa užíva efevirenz s jedlom, možno z dôvodu zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.

Analýza dlhodobých údajov ukázala, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.

Hepatálne zlyhanie
Po uvedení lieku na trh sa vyskytlo niekoľko hlásení hepatálneho zlyhania vrátane prípadov u pacientov bez predošlého ochorenia pečene alebo iných identifikovateľných rizikových faktorov, ktoré boli charakterizované fulminantným priebehom, vyvíjajúcim sa v niektorých prípadoch k
transplantácii alebo úmrtiu.

Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).

Lipodystrofia a metabolické abnormality
U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).

Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).

Osteonekróza
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňovéenzýmy: Zvýšenie AST a ALT na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) sa zaznamenalo u 3% z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-
8% po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných
skupín (5% po dlhodobej liečbe). Zvýšenie GGT na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4% všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2% pacientov z kontrolných skupín (7% pacientov liečených efavirenzom a 3% kontrolných pacientov po dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V
dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1% pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.

Amyláza: V klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt u 10% pacientov liečených efavirenzom a u 6% pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.

Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10 - 20%. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21 – 31%), HDL cholesterolu (o 23 – 34%) a trigliceridov (o 23 –
49%). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky
antiretrovírusového režimu.

Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabinoidné receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri metóde CEDIA DAU Multi-Level THC, ktorá sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.

d. Deti a dospievajúci

Nežiaduce účinky u detí boli spravidla podobné ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí
vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48- týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola častejšie závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí

sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, zdá sa, že sa u detí objavujú menej často a sú spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového systému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa ani neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo
strany nervového systému.

e. Iné osobitné skupiny pacientov

Pečeňové enzýmy u ko-infikovaných pacientov s hepatitídou B alebo C
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián
trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén)
a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi ko-infikovanými pacientmi v štúdii 006
došlo k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov liečených efavirenzom a u 7%
kontrol a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov liečených efavirenzom a u 7
% kontrol. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo liečbu kvôli poruchám pečene 3% z tých, ktorí boli liečení efavirenzom, a 2% v kontrolnom ramene (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené
príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.

Liečba predávky efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy. ATC kód: J05A G03.

Spôsob účinku

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1reverznej transkriptázy (RT)
a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).

Antivírusová aktivita

Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95% inhibície divokého typu alebo
zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nmol/l v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.

Rezistencia

Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantom vírusu so substitúciami aminokyselín v
polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantom so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre, zodpovedali výmene leucínu za

izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantom HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.

K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo
k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom + lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90% pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.

Skrížená rezistencia
Profily skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázali, že
substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.

Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Trinásť izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, bolo tiež rezistentných voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.

Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PIs je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.

Klinická účinnosť

Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV,
teda s počtom buniek CD4 < 50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PIs alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.

Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa počas 24 týždňov zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súbežne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.

Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz + zidovudín + lamivudín alebo efavirenz + indinavir s indinavirom + zidovudínom + lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v Tabuľke 2. V analýze podielu pacientov

reagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala [NC
= F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu, a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006

Liečebný režimd n Podiel pacientov reagujúcich na liečbu Priemerná zmena oproti (NC = F a) východiskovým počtom CD4 Plazmatická HIV-RNA buniek < 400 kópií/ml <50 kópií/ml (95% bunky/mm3 (S.E.M. c) (95% I.S.b) I.S.b) 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov

EFV + 202 67% 62% 187 ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)

EFV + IDV 206 54% 48% 177 (47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)

IDV + 206 45% 40% 153 ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

a NC = F, nedokončil = zlyhanie.
b IS, interval spoľahlivosti.
c S.E.M., stredná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.

Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV + IDV,
196 pacientov s EFV + ZDV + 3TC a 127 pacientov s IDV + ZDV + 3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml, HIV RNA < 50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.

Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v Tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020

Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC = Priemerná zmena oproti Fa) východiskovým počtom Plazmatická HIV-RNA CD4 buniek

Číslo štúdie/ n % (95% % (95% bunky/mm3 (S.E.M.d) Liečebné režimyb I.S.c) I.S.c)

Štúdia ACTG 364 < 500 kópií/ml < 50 kópií/ml 48 týždňov EFV + NFV + 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) NRTIs EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV + NRTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)

Štúdia 020 < 400 kópií/ml < 50 kópií/ml 24 týždňov EFV + IDV + 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) NRTIs IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

a NC = F, nedokončil = zlyhanie

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c IS, interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., stredná chyba priemeru.
---, neuskutočnené.

Deti a dospievajúci
ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3 – 16
rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20 - 30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC = F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA <
400 kópií/ml v 48. týždni bo 60% (95% IS: 47, 72) a 53% (IS: 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti
východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6 - 9,1 µmol/l sa dosiahli do 5 hodín po podaní
jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý
vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom
proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3 - 5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6 - 7 dní.

U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9 ± 3,7 μmol/l (29%) [priemerná ± SD (% C.V.)], Cmin v ustálenom stave 5,6 ± 3,2 μmol/l (57%) a AUC bola 184 ± 73 μM·h (40%).

Vplyv potravy

Keď sa neinfikovaným dobrovoľníkom podala jednorazová dávka 600 mg efavirenzu filmom obalené
tablety so stravou s vysokým obsahom tuku, bola v porovnaní s podaním nalačno AUC zvýšená o
28 % (90% IS: 22-33%) a Cmax o 79 % (90% IS: 58-102%) (pozri časť 4.4).

Distribúcia

Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5 - 99,75%) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U
pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n = 9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až 600 mg raz
denne počas najmenej jedného mesiaca boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26
do 1,19% (priemer 0,69%) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-
násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).

Biotransformácia

Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne
metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne
glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a

inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú
klinicky.

U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich s efavirenzom.

Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy CYP3A4 a CYP2B6, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu, čo môže byť u niektorých pacientov klinicky významné. U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas 10 dní, dosiahla kumulácia nižší ako očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a kratší terminálny polčas v porovnaní s podaním jednorazovej dávky (pozri nižšie). Zistilo sa tiež, že efavirenz indukuje UGT1A1.
V prítomnosti efavirenzu sú expozície raltegraviru (substrát UGT1A1) znížené (pozri časť 4.5, tabuľka
1).
Hoci údaje in vitro naznačujú, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, vyskytli sa protichodné hlásenia o zvýšených aj znížených expozíciách substrátom týchto enzýmov, ak sa súbežne
s efavirenzom podávali in vivo. Celkový účinok súbežného podávania nie je jasný.

Eliminácia

Efavirenz má relatívne dlhý terminálny polčas, minimálne 52 hodín po podaní jednorazových dávok a
40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.

Ochorenie pečene

V štúdii s jednou dávkou bol polčas dvojnásobný u jediného pacienta so závažným ochorením pečene
(Childovo-Pughovo skóre C), čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie. Štúdia s viacnásobnou dávkou nepreukázala signifikantný účinok na farmakokinetiku efevirenzu u pacientov s miernym ochorením pečene (Childovo-Pughovo skóre A) v porovnaní s kontrolami. Neexistujú dostatočné údaje pre stanovenie, či stredne ťažké alebo ťažké ochorenie pečene (Childovo-Pughovo skóre B alebo C) ovplyvňuje farmakokinetiku efevirenzu.

Pohlavie, rasa, starší jedinci

Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u žien, ako aj
u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u
starších osôb sa neuskutočnili.

Deti a dospievajúci

U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej 600 mg (dávka upravená
podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave
14,1 µmol/l, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 µmol/l a hodnota AUC 216 µmol/l·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20 plodov/
novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho

plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.

U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥ 1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥ 1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4-
až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty
(pozri časti 4.4 a 4.8).

Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc
myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.

Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro
Mikrokryštalická celulóza Hyprolóza Nátriumlaurylsulfát
Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
Poloxamer 407
Magnéziumstearát

Filmový obal
Poťahová súprava Opadry II 33G32531 žltá obsahuje
Hypromelózu
Monohydrát laktózy Oxid titaničitý Makrogol 3350
Triacetin
Žltý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biele nepriehľadné PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiové pretlačovacie balenia
v škatuli obsahujú 30 alebo 90 filmom obalených tabliet.

30x1 filmom obalených tabliet v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium-
aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

90x1 filmom obalených tabliet v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminiových perforovaných
jednodávkových pretlačovacích baleniach.

Multibalenie (zviazané) obsahuje 90 filmom obalených tabliet (3 balenia po 30x1 filmom obalená tableta) v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

Multibalenie (škatuľa) obsahuje 90 filmom obalených tabliet (3 balenia po 30x1 filmom obalená tableta) v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-aluminium alebo aluminium- aluminiových perforovaných jednodávkových pretlačovacích baleniach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/11/742/001-011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9 január 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.