EDISTRIDE 5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x5 mg (blis.Al/Al-kalend.bal.)

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Pre žiadnu sa nezistila súvislosť s dávkou. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a tried orgánových systémov (system organ class, SOC). Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniacha
Triedy orgánových systémov Veľmi časté Časté* Menej časté**

Infekcie a nákazy Vulvovaginitída,
balanitída
a súvisiace genitálne infekcie*,b,c
Infekcia močových ciest*,b,d
Poruchy metabolizmu a výživy Hypoglykémia (keď sa použil so SU alebo inzulínom)b
Poruchy nervového systému Závrat

Plesňová
infekcia**





Deplécia objemub,e Smäd**

Poruchy gastrointestinálneho traktu Zápcha** Sucho v ústach**

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Bolesť chrbta*

Poruchy obličiek a močových ciest Dyzúria
Polyúria*,f



Poruchy reprodukčného systému a prsníkov



Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšenie hematokritug Zníženie renálneho klírensu kreatinínub Dyslipidémiah

Noktúria** Porucha funkcie obličiek**,b
Vulvovaginálny pruritus** Genitálny pruritus** Zvýšenie kreatinínu
v krvi**,b
Zvýšenie močoviny v krvi** Zníženie
hmotnosti**

aTabuľka ukazuje až 24-týždňové (krátkodobé) údaje bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie.
bĎalšie informácie pozri v súvisiacich odsekoch nižšie.
cVulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú, napr. preferované termíny: vulvovaginálna mykotická infekcia, vaginálna infekcia, balanitída, genitálna plesňová infekcia, vulvovaginálna kandidóza,
vulvovaginitída, kandidová balanitída, genitálna kandidóza, genitálna infekcia, genitálna infekcia u mužov, infekcia penisu, vulvitída, bakteriálna vaginitída a absces vulvy.
dInfekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené v poradí hlásenej frekvencie:
infekcia močových ciest, cystitída, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, infekcie urogenitálneho traktu, pyelonefritída, trigonitída, uretritída, infekcia obličiek a prostatitída.
eDeplécia objemu zahŕňa, napr. preferované termíny: dehydratácia, hypovolémia, hypotenzia.
fPolyúria zahŕňa preferované termíny: polakizúria, polyúria, zvýšená tvorba moču.
gPriemerná zmena hematokritu oproti východiskovej hodnote bola 2,30 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti
-0,33 % pri placebe. Hodnoty hematokritu > 55 % boli hlásené u 1,3 % jedincov liečených dapagliflozínom
10 mg oproti 0,4 % u jedincov s placebom.
hPriemerná percentuálna zmena z východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg oproti placebu bola
v uvedenom poradí: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % oproti 2,7 %; LDL
cholesterol 2,9 % oproti -1,0 %; triglyceridy -2,7 % oproti -0,7 %.

*Hlásené u ≥ 2 % jedincov a o ≥ 1 % častejšie a minimálne u ďalších 3 jedincov liečených s dapagliflozínom
10 mg v porovnaní s placebom.
**Hlásené skúšajúcim ako možno súvisiace, pravdepodobne súvisiace alebo súvisiace so skúmanou liečbou a hlásené u ≥0,2 % jedincov a o ≥ 0,1 % častejšie a minimálne u viac ako u 3 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Hypoglykémia
Frekvencia výskytu hypoglykémie závisela od typu základnej liečby použitej v každom skúšaní.

V štúdiách s dapagliflozínom v monoterapii po pridaní k metformínu alebo po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu), frekvencia výskytu menej významných epizód hypoglykémie bola v liečených skupinách, vrátane placeba, podobná (< 5 %) až do 102 týždňov liečby. Vo všetkých skúšaniach bol výskyt významných epizód hypoglykémie menej častý a v skupinách liečených
s dapagliflozínom alebo placebom porovnateľný. V skúšaniach prídavnej liečby k sulfonyluree a prídavnej liečby k inzulínu bol výskyt hypoglykémie vyšší (pozri časť 4.5).

V skúšaní prídavnej liečby ku glimepiridu boli v 24. a 48. týždni menej významné epizódy hypoglykémie hlásené častejšie v skupine liečenej s dapagliflozínom 10 mg a glimepiridom (6,0 % a 7,9 % v uvedenom poradí) ako v skupine s placebom a glimepiridom (2,1 % a 2,1 % v uvedenom poradí).

V skúšaní prídavnej liečby k inzulínu boli významné epizódy hypoglykémie hlásené u 0,5 a 1,0% jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg plus inzulín po 24 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí, a u 0,5% jedincov v skupine liečenej placebom plus inzulín po 24 a 104 týždňoch. Po 24 a 104
týždňoch boli menej významné epizódy hypoglykémie hlásené v uvedenom poradí u 40,3% a 53,1%
jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus inzulín a u 34,0% a 41,6% jedincov, ktorí dostávali placebo plus inzulín.

V skúšaní prídavnej liečby k metformínu a sulfonylurey neboli hlásené žiadne významné epizódy hypoglykémie až do 24 týždňov. Menej významné epizódy hypoglykémie boli hlásené u 12,8% jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus metformín a sulfonylureu a u 3,7% jedincov, ktorí dostávali placebo plus metformín a sulfonylureu.

Deplécia objemu
Reakcie súvisiace s depléciou objemu (vrátane hlásení dehydratácie, hypovolémie alebo hypotenzie) boli hlásené u 1,1 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,7 % jedincov užívajúcich placebo; závažné reakcie sa vyskytli u < 0,2 % jedincov a ich výskyt pri použití dapagliflozínu 10 mg a placeba bol vyrovnaný (pozri časť 4.4).

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie
Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie boli hlásené u 5,5 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo. Väčšina infekcií bola mierna až
stredne závažná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu a zriedkavo vyústili do
ukončenia liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien (8,4 % a 1,2 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí) a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Infekcie močových ciest
Infekcie močových ciest boli častejšie hlásené u dapagliflozínu 10 mg v porovnaní s placebom (4,7 % oproti 3,5 % v uvedenom poradí; pozri časť 4.4). Väčšina infekcií bola mierna až stredná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Zvýšený kreatinín
Nežiaduce reakcie lieku týkajúce sa zvýšeného kreatinínu boli zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a znížená rýchlosť

glomerulárnej filtrácie). Toto zoskupenie reakcií bolo hlásené u 3,2 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 1,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota eGFR ≥
60 ml/min/1,73m2) bolo toto zoskupenie reakcií hlásené u 1,3 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Tieto reakcie boli častejšie u
pacientov s východiskovou hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73m2 (18,5 % pri dapagliflozíne
10 mg oproti 9,3 % pri placebe).

Ďalšie hodnotenie pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti týkajúce sa obličiek, preukázalo, že väčšina z nich mala zmeny sérového kreatinínu ≤0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli zvyčajne prechodné počas kontinuálnej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.

Parathormón (PTH)
Pozorovalo sa malé zvýšenie hladiny PTH v sére s väčším zvýšením u jedincov s vyššou základnou koncentráciou PTH. Meranie kostnej denzity u pacientov s normálnou alebo miernou poruchou
funkcie obličiek nepreukázalo úbytok kostnej hmoty počas liečby po dobu dvoch rokov.

Malignity
Počas klinických skúšaní celkový podiel jedincov s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi bol podobný u liečených dapagliflozínom (1,50 %) ako u liečených placebom/komparátorom (1,50 %),
a údaje u zvierat nenaznačujú karcinogenitu alebo mutagenitu (pozri časť 5.3). Pri zvažovaní prípadov
vyskytujúcich sa nádorov v rôznych orgánových systémoch, bolo relatívne riziko spojené
s dapagliflozínom viac ako 1 u niektorých typov nádorov (močový mechúr, prostata, prsník) a menej ako 1 pre iné (napr. krv a lymfatický, ovariálny, renálny trakt ), ktoré nie sú výsledkom v celkovom zvýšení rizika nádorov spojených s dapagliflozínom. Zvýšenie/zníženie rizika nebolo štatisticky významné v žiadnom z orgánových systémov. Vzhľadom na nedostatok nálezov nádorov
v neklinických štúdiách, rovnako ako krátka latencia medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikou nádoru, je považovaná príčinná súvislosť za nepravdepodobnú. Musí sa zvažovať s opatrnosťou vzhľadom na numerickú nerovnováhu nádorov prsníka, močového mechúra a prostaty, toto bude ďalej skúmané v postmarketingových štúdiách.

Osobitnéskupinypacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U jedincov vo veku ≥ 65 rokov sa hlásili nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením funkcie obličiek alebo zlyhaním obličiek u 7,7 % jedincov liečených dapagliflozínom a u 3,8 % jedincov liečených
s placebom (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek
bolo zvýšenie kreatinínu v sére. Väčšina týchto reakcií bola prechodná a reverzibilná. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov boli nežiaduce reakcie deplécie objemu, najčastejšie hlásené ako hypotenzia sa zaznamenali u 1,7 % dapagliflozínom liečených jedincov a u 0,8 % placebom liečených jedincov (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nepreukázala sa toxicita dapagliflozínu u zdravých jedincov užívajúcich jednotlivé dávky až do
500 mg perorálne (50-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Títo jedinci mali glukózu detegovateľnú v moči po dobu, ktorá závisela od dávky (najmenej 5 dní pri dávke 500 mg), bez
akýchkoľvek hlásení dehydratácie, hypotenzie alebo nerovnováhy elektrolytov a bez akéhokoľvek
klinicky významného účinku na QTc interval. Výskyt hypoglykémie bol podobný ako pri placebe. V klinických skúšaniach s podávaním dávok jedenkrát do 100 mg denne (10-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí) počas 2 týždňov zdravým jedincom a jedincom s diabetes mellitus 2. typu,

bol výskyt hypoglykémie v porovnaní s placebom mierne vyšší a nebol závislý od dávky. Výskyt nežiaducich udalostí vrátane dehydratácie alebo hypotenzie bol podobný ako pri placebe a nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny výsledkov laboratórnych testov vrátane hodnôt elektrolytov v sére
a biomarkerov funkcie obličiek v závislosti od dávky.

V prípade predávkovania je v závislosti od klinického stavu pacienta potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu. Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa nesledovalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov, ATC kód: A10BX09

Spôsob účinku
Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom sodíko- glukózového kotransportéra 2 (SGLT2).

SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách bez expresie zisťovanej vo viac ako 70 ďalších tkanivách vrátane pečene, kostrových svalov, tukového tkaniva, prsníka, močového mechúra a mozgu. SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu
späť do krvného obehu. Napriek prítomnosti hyperglykémie pri diabete 2. typu reabsorpcia prefiltrovanej glukózy pokračuje naďalej. Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno
aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového
intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V odpovedi
na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí
nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických skúšaniach s Edistride sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β).

Vylučovanie glukózy močom (glykuréza) navodené dapagliflozínom súvisí s kalorickou stratou a so znížením hmotnosti. Inhibícia glukózy a kontrasportu sodíka dapagliflozínom je spojená s miernou diurézou a prechodnou natriurézou.

Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je
> 1400 -násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy.

Farmakodynamickéúčinky
Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetes mellitus 2. typu zaznamenalo zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov
u jedincov s diabetes mellitus 2. typu sa močom vylúčilo približne 70 g glukózy (čo zodpovedá 280
kcal/deň). Sledovalo sa trvalé vylučovanie glukózy u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorým sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky.

Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšený objem moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovali približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére.

Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles

koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3 až -18,3 mikromolov/l (-0,87 až
-0,33 mg/dl).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Edistride sa vykonalo trinásť dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaní u 6 362 jedincov s diabetom 2. typu;
4 273 jedincov v týchto skúšaniach bolo liečených dapagliflozínom. Dĺžka liečby bola v dvanástich
skúšaniach 24 týždňov, v 8 skúšaniach s dlhodobým rozšírením bola v rozmedzí od 24 do 80 týždňov
(až do celkového trvania skúšania 104 týždňov) a v jednom skúšaní bola 52 týždňov s dlhodobým rozšírením 52 a 104 týždňov (celkové trvanie skúšania 208 týždňov). Priemerná dĺžka liečby diabetu bola v rozmedzí od 1,4 do 16,9 rokov. Päťdesiatdva percent (52 %) malo miernu poruchu funkcie obličiek a 11 % malo stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek. Päťdesiatjeden percent (51 %) jedincov boli muži, 84 % belosi, 9 % aziati, 3 % černosi a 4 % príslušníci iných rás. Osemdesiat percent (80 %) jedincov malo index telesnej hmotnosti (BMI) ³ 27. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu
a hypertenziou.

Kontrola glykémie
Monoterapia
Na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti monoterapie Edistride sa u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu vykonalo dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie
v trvaní 24 týždňov (s pridaním obdobia rozšírenia skúšania). Liečba dapagliflozínom jedenkrát denne
sa v porovnaní s placebom prejavila štatisticky významnými (p < 0,0001) poklesmi hodnôt HbA1c
(Tabuľka 2).

V období rozšíreného skúšania sa pokles hodnôt HbA1c zachoval až do 102. týždňa (upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt -0,61 % pre dapagliflozín 10 mg a -0,17 % pre placebo).

Tabuľka 2. Výsledky z 24. týždňa (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v monoterapii

Dapagliflozín

Monoterapia



Placebo

10 mg
  N b 70 75
HbA1c (%)

Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnotyc Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7 %

8,01
-0,89
-0,66*
(-0,96;-0,36)

7,79
-0,23

Upravený podľa východiskovej
hodnoty
Telesná hmotnosť (kg)

50,8§ 31,6

Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnotyc Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)

94,13
-3,16
-0,97
(-2,20; -0,25)

88,77
-2,19

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)
bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebu
§Nie je hodnotený z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného testovania sekundárnych koncových ukazovateľov

Kombinovaná liečba
V 52-týždňovom aktívne kontrolovanom skúšaní (s 52 a 104 týždňovým rozšíreným obdobím) sa hodnotila Edistride v prídavnej liečbe k metformínu v porovnaní so sulfonylureou (glipizid)
v prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c > 6,5 %
a ≤ 10 %). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čo dokazuje, že liečba je ekvivalentná (Tabuľka 3). V 104
týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,32% pre dapagliflozín
a -0,14% pre glipizid. V 208 týždni bola priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c
-0,10% pre dapagliflozín a 0,20% pre glipizid. Po 52, 104 a 208 týždňoch zaznamenalo najmenej jednu epizódu hypoglykémie významne menej jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5 %,
4,3% a 5,0% v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8 %, 47% a 50,0% v uvedenom poradí). V 104 a 208 týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 56,2% a 39,7% pre skupinu liečených dapagliflozínom a 50,0% a 34,6% pre skupinu liečených glipizidom.

Tabuľka 3. Výsledky z 52. týždňa (LOCFa) aktívne kontrolovaného skúšania porovnávajúceho dapagliflozín s glipizidom v prídavnej liečbe k metformínu

Dapagliflozín

Glipizid

  Ukazovateľ + metformín + metformín  Nb 400 401
HbA1c ( %)

Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnotyc Rozdiel v porovnaní s glipizidom + metformínc
(95 % IS)
Telesná hmotnosť (kg) Východiskový stav (priemer) Zmena od východiskového stavuc
Rozdiel oproti glipizid + metformínc
(95 % IS)

7,69
-0,52
0,00d

(-0,11; 0,11)

88,44
-3,22
-4,65*
(-5,14; -4,17)

7,74
-0,52





87,60
1,44

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii
bRandomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po základnom hodnotení účinnosti
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
dEkvivalentný s kombináciou glipizid + metformín
*p-hodnota < 0,0001

Dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu
(s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu v porovnaní s podávaním placeba spôsobil štatisticky významný pokles HbA1c po 24 týždňoch (p < 0,0001; Tabuľky 4, 5 a 6).

Pokles HbA1c zaznamenaný v 24. týždni zostal zachovaný v skúšaniach prídavnej kombinovanej liečby (glimepirid a inzulín) s údajmi zo 48 .týždňa (glimepirid) a s údajmi až do 104. týždňa (inzulín). V 48.týždni, keď sa pridal k sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg a placebo bola -0,30 %
a 0,38 %, v uvedenom poradí. V prípade skúšania prídavnej liečby k metformínu sa pokles HbA1c zachoval do 102. týždňa (priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty -0,78 % pre 10 mg
a 0,02 % pre placebo). V 104. týždni pre inzulín (s alebo bez pridania ďalších perorálnych liekov na
zníženie glukózy) bol pokles HbA1c -0,71% a -0,06% upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí. Po 48 a 104 týždňoch zostala dávka inzulínu s priemernou dávkou 76 IU/deň stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg. V skupine s placebom došlo k zvýšeniu priemeru 10,5 IU/deň
a 18,3 IU/deň od východiskovej hodnoty (stredná priemerná dávka 84 a 92 IU/deň) po 48 a 104
týždňoch, v uvedenom poradí. V 104. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 72,4% pre skupinu liečených dapagliflozínom 10 mg a 54,8% pre skupinu s placebom.

Tabuľka 4. Výsledky 24-týždňového (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom alebo sitagliptínom (s metformínom alebo bez metformínu)
Prídavná kombinácia
Metformín1 DPP-4 Inhibítor
(sitagliptín2) ± Metformín1

Dapagliflozín
10 mg

Placebo Dapagliflozín
10 mg

Placebo

Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnoty
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7 %
Upravený podľa
Východiskovej

7,92

-0,84

-0,54*
(-0,74, -0,34)

8,11

-0,30

7,90

-0,45

-0,48*
(-0,62, -0,34)

7,97

0,04

hodnoty 40,6** 25,9
Telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnoty
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)

86,28

-2,86

-1,97*
(-2,63, -1,31)

87,74

-0,89

91,02

-2,14

-1,89*
(-2,37; -1,40)

89,23

-0,26

1Metformín ≥ 1 500 mg/deň; 2sitagliptín 100 mg/deň
aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)
bVšetci randomizovaní jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku v dvojito zaslepenom skúšaní počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetikum
**p-hodnota < 0,05 oproti placebu + perorálne antidiabetikum

Tabuľka 5. Výsledky 24-týždňového placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe so sulfonylureou (glimepirid) alebo metformín a sulfonylurea
Prídavná kombinácia

Sulfonylurea
(glimepirid1)

Sulfonylurea
+ Metformín2

D apagliflozín
10 mg

Placebo Dapagliflozín
10 mg

Placebo

Na 151 145 108 108
HbA1c (%)b

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7 % (LOCF)d

8,07

-0,82
-0,68*
(-0,86, -0,51)

8,15
-0,13

8,08

-0,86
−0,69*
(−0,89, −0,49)

8,24

-0,17

Upravený podľa
Východiskovej hodnoty
Telesná hmotnosť (kg) (LOCF)d

31,7* 13,0 31,8* 11,1

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)

80,56

-2,26
-1,54*
(-2,17, -0,92)

80,94

-0,72

88,57

-2,65
−2,07*
(−2,79, −1,35)

90,07

-0,58

1glimepirid 4 mg/deň; 2metformín (formulácie s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥1500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky sulfonylurey po dobu najmenej
8 týždňov pred vstupom do štúdie
a Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a najmenej 1 po východiskovej hodnote merania účinnosti.
bStĺpce 1 a 2, HbA1c analyzovaní LOCF (pozri odkaz d); stĺpce 3 a 4, HbA1c analyzovaní LRM (pozri odkaz e)
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
dLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)
e LRM: Analýza longitudinálnych opakovaných meraní
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká


Tabuľka 6. Výsledky z 24.týždňa (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v kombinácii s inzulínom (samotným alebo s perorálnymi antidiabetikami)

Dapagliflozín 10 mg
+ inzulín

Placebo
+ inzulín

  Ukazovateľ ± perorálne antidiabetiká 2 ± perorálne antidiabetiká 2

Dapagliflozín 10 mg
+ inzulín

Placebo
+ inzulín

  Ukazovateľ ±   perorálne  antidiabetiká 2 ±   perorálne  antidiabetiká 2
Nb 194 193
HbA1c (%)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Priemerná denná dávka inzulínu (IU)1
Východisková dávka
(priemer)
Zmena od východiskovej dávkyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Pacienti s priemerným znížením dennej dávky
inzulínu najmenej o 10 %
( %)

8,58

-0,90

-0,60*
(-0,74; -0,45)

94,63

-1,67

-1,68*
(-2,19; -1,18)



77,96

-1,16

-6,23*
(-8,84; -3,63)


19,7**

8,46

-0,30





94,21

0,02






73,96

5,08






11,0

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred alebo v deň 1. titrácie inzulínu nahor, v prípade potreby)
bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty a použitého perorálneho
antidiabetika
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum
**p-hodnota < 0,05 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum
1Titrácia režimov inzulínu nahor (vrátane krátkodobo pôsobiaceho inzulínu, strednodobo pôsobiaceho inzulínu a bazálneho inzulínu) bola povolená iba v prípade, keď jedinci spĺňali stanovené kritéria pre
koncentráciu glukózy v plazme nalačno.
2Päťdesiat percent jedincov na začiatku dostávalo inzulín v monoterapii, 50 % užívalo 1 alebo
2 perorálne antidiabetiká pridané k inzulínu: Z tejto druhej skupiny 80 % jedincov užívalo metformín samotný, 12 % bolo liečených metformínom + sulfonylureou a zvyšným jedincom sa podávali iné perorálne antidiabetiká.

Koncentrácia glukózy v plazme nalačno
Liečba dapagliflozínom 10 mg v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa
prejavila štatisticky významným poklesom glykémie nalačno (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až
-21,7 mg/dl]) oproti placebu (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/dl]). Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v rozšírených skúšaniach sa zachoval až do 104. týždňa.

Glykémia po jedle
Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavná liečba ku glimepiridu sa prejavila štatisticky významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa.

Liečba dapagliflozínom 10 mg po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) sa prejavila významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa.

Telesná hmotnosť
Dapagliflozín 10 mg v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavil štatisticky významným poklesom hmotnosti po 24 týždňoch (p < 0,0001, Tabuľky 4 a 5). V dlhšie trvajúcich skúšaniach boli tieto účinky trvalé. Po 48 týždňoch rozdiel pre dapagliflozín po pridaní ku sitagliptínu
(s metformínom alebo bez metformínu) bol v porovnaní s placebom -2,22 kg. Po 102 týždňoch,
rozdiel pre dapagliflozín po pridaní k metformínu v porovnaní s placebom alebo po pridaní k inzulínu bol v porovnaní s placebom -2,14 a -2,88 kg, v uvedenom poradí.

Dapagliflozín mal za následok ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanom skúšaní štatisticky významné zníženie telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom po 52 týždňoch –4,65 kg (p < 0,0001, Tabuľka 3), ktoré bolo trvalé po 104 a 208 týždňoch (-5,06 kg a -4.38 kg v uvedenom poradí).

Na hodnotenie podielu aktívnej telesnej hmoty sa použila počas 24 týždňovej štúdie u 182 diabetických pacientov duálna RTG absorpciometria (DXA), ktorá dokázala pre dapagliflozín 10 mg plus metformín v porovnaní s placebom plus metformínom zníženie telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku na základe merania pomocou DXA skôr, než straty beztukového tkaniva a tekutín. Liečba s Edistride a metformínom v porovnaní s liečbou s placebom a metformínom ukázala numerický pokles viscerálneho adipózneho tkaniva v podštúdii so zobrazovaním magnetickou rezonanciou.

Krvný tlak
Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze 13 placebom kontrolovaných štúdií, v 24. týždni bola zaznamenaná zmena krvného tlaku oproti východiskovej hodnote pri liečbe dapagliflozínom 10 mg: systolického -3,7 mmHg a diastolického -1,8 mmHg v porovnaní so zmenou krvného tlaku oproti východiskovej hodnote v skupine s placebom: systolického -0,5 mmHg a diastolického -0,5 mmHg. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa.

V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí.

Kardiovaskulárna bezpečnosť
Vykonala sa metaanalýza kardiovaskulárnych príhod v klinickom programe. V klinickom programe malo na začiatku 34,4 % jedincov kardiovaskulárne ochorenie (okrem hypertenzie) v anamnéze
a 67,9 % malo hypertenziu. Kardiovaskulárne príhody boli posudzované nezávislou posudzovacou
komisiou. Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do výskytu prvej z nasledovných udalostí:
kardiovaskulárna smrť, mozgová príhoda, infarkt myokardu (IM) alebo hospitalizácia kvôli
nestabilnej angine pectoris. Výskyt primárnych epizód bol 1,62 %/pacientorokov u jedincov liečených dapagliflozínom a 2,06 %/pacientorokov u jedincov liečených komparátorom. Hazard ratio pri
porovnávaní dapagliflozínu s komparátorom bol 0,79 (95 % interval spoľahlivosti [IS]: 0,58; 1,07), čo
ukazuje v tejto analýze, že liečba Edistride nie je spojená so zvýšením kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Kardiovaskulárna smrť, IM a cievna mozgová príhoda sa
pozorovali s hazard ratio 0,77 (95% IS: 0,54; 1,10).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2)
Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila zvlášť v štúdii zameranej na diabetikov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (252 pacientov s priemerným eGFR 45 ml/min/1,73 m2). Priemerná zmena

od východiskovej hodnoty HbA1c po 24 týždňoch bola -0,44 % a -0,32 % pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí.

Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 %
Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % sa pri liečbe dapagliflozínom 10 mg v 24. týždni zaznamenalo štatisticky významné zníženie HbA1c v
monoterapii (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -2,04 % a 0,19 % pre
dapagliflozín 10 mg a placebo v uvedenom poradí) a v prídavnej liečbe k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty:-1,32 % a -0,53 % pre dapagliflozín a placebo,
v uvedenom poradí).

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre dapagliflozín u jednej alebo viacero vekových podskupín u detí a dospievajúcich na liečbu diabetu 2. typu (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Dapagliflozín sa rýchlo a dobre absorboval po perorálnom podaní. Maximálne koncentrácie dapagliflozínu v plazme (Cmax) sa zvyčajne dosiahli do 2 hodín od podania nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po podávaní jednej 10 mg dávky denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78 %. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku
v porovnaní s podaním nalačno sa Cmax dapagliflozínu znížilo do 50 % a Tmax predĺžilo približne o 1 hodinu, ale nezmenilo sa AUC. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Preto sa Edistride môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Dapagliflozín sa približne v 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. pri poruche funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný
distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 litrov.

Biotransformácia
Dapagliflozín sa značne metabolizuje, hlavne za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je inaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na
účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín 3-O-glukuronidu je sprostredkovaná
UGT1A9, enzýmom, ktorý sa nachádza v pečeni a v obličkách a metabolizácia sprostredkovaná CYP
bola u ľudí nepatrná.

Eliminácia
Po podaní jednej perorálnej dávky dapagliflozínu 10 mg zdravým jedincom bol priemerný terminálny polčas dapagliflozínu v plazme (t1/2) 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a súvisiace metabolity sa eliminujú hlavne vylučovaním močom, s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu. Po podaní 50 mg dávky
[14C]-dapagliflozínu sa vylúčilo 96 %, 75 % v moči a 21 % v stolici. V stolici sa približne 15 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme.

Linearita
Expozícia dapagliflozínu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rozmedzí 0,1 až 500 mg a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov.

Osobitnéskupinypacientov
Porucha funkcie obličiek
V rovnovážnom stave (20 mg dapagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní) bola priemerná systémová expozícia dapagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2.typu a miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (určené meraním plazmatického klírens iohexolu) o 32 %, 60 %

a 87 % vyššia ako u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave značne záviselo od funkcie obličiek a u jedincov
s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u jedincov
s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a s ťažkým poškodením funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.

Porucha funkcie pečene
U jedincov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou pečene (Child-Pughova trieda A a B) boli priemerné hodnoty dapaglifozínu Cmax o 12 % a AUC o 36 % vyššie ako u zdravých jedincov párových kontrol. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) boli priemerné hodnoty dapaglifozín Cmax o 40 % a AUC
o 67 % vyššie ako u zdravých pacientov párových kontrol.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Zvýšenie expozície v závislosti od veku nie je klinicky významné u jedincov do 70 rokov. Zvýšenú expozíciu je však možné očakávať kvôli zníženej funkcii obličiek súvisiacej s vekom. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vytvorenie záverov o expozícii u pacientov vo veku > 70 rokov.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetika sa u detí a dospievajúcich nesledovala.

Pohlavie
Priemerná AUCss u žien bola odhadnutá o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasová príslušnosť
V systémovej expozícii medzi belochmi, černochmi a aziatmi nie sú klinicky významné rozdiely.

Telesná hmotnosť
Zistilo sa že expozícia dapagliflozínu za znižuje so zvyšujúcou hmotnosťou. Preto pacienti s nízkou hmotnosťou môžu mať o trocha vyššiu expozíciu a pacienti s vyššou hmotnosťou o trochu nižšiu
expozíciu. Rozdiely v expozícii sa nepovažujú za klinicky významné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Dapagliflozín nevyvolal nádory ani u myší alebo potkanov pri žiadnej z dávok hodnotených v rámci dvojročných štúdií karcinogenity.

Reprodukčnátoxicitaatoxicitavývinu
Priame podávanie dapagliflozínu dojčeným mláďatám potkanov a nepriama expozícia v pokročilej brezivosti (v období zodpovedajúcom druhému a tretiemu trimestru gravidity vzhľadom na
dozrievanie obličiek u ľudí) a laktácie sú spojené so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou
dilatácie obličkovej panvičky a dilatácie tubulov u potomstva.

V skúšaní juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. do
90. dňa po narodení, sa zaznamenala dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pri všetkých hladinách dávok, expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. Tieto zistenia súviseli so zvýšením hmotnosti obličiek závislým od dávky
a s makroskopickým zväčšením obličiek pozorovaným pri všetkých dávkach. Dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pozorovaná u mláďat v priebehu približne 1 mesiaca zotavovania sa nezvrátila
úplne.

V separátnom skúšaní prenatálneho a postnatálneho vývoja sa dapagliflozín podával brezivým samiciam potkanov od gestačného dňa 6 po postnatálny deň 21 a mláďatá boli lieku nepriamo vystavené in utero a počas laktácie. (Vykonalo sa satelitné skúšanie na stanovenie expozície

dapagliflozínu v mlieku a u mláďat). Zistil sa zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkovej panvičky u dospelých potomkov liečených samíc, hoci iba pri najvyšších testovaných dávkach (expozície pre samice-matky predstavovali 1415-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a pre mláďatá 137-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Ďalšia vývinová toxicita bola obmedzená na zníženie telesnej hmotnosti mláďat v závislosti od dávky a pozorovala sa iba pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozícia mláďat ≥ 29 násobne vyššia ako hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach). Toxicita pre brezivé samice bola zrejmá iba pri najvyšších testovaných dávkach a bola obmedzená na prechodné zníženie telesnej hmotnosti a spotrebu potravy pri danej dávke. Hladina, pri ktorej nebol pozorovaný žiadny nežiaduci účinok (NOAEL) na vývinovú toxicitu, najnižšia testovaná dávka, súvisí so systémovou expozíciou brezivých samíc mnohonásobnej dávke, ktorá je približne 19-násobkom hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke.

V ďalších skúšaniach zameraných na embryofetálny vývin potkanov a králikov sa dapagliflozín podával v obdobiach predstavujúcich hlavné obdobia organogenézy u každého z druhov. Pri žiadnej testovanej dávke sa nezistila toxicita pre brezivé samice králikov ani toxicita ovplyvňujúca vývin králikov; najvyššia testovaná dávka súvisí so systémovou expozíciou pri približne 1191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. U potkanov dapagliflozín nevykazoval ani embryoletálny ani teratogénny účinok pri expozícii do 1441-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety:
Mikrokryštalická celulóza (E460i) Bezvodá laktóza
Krospovidón (E1201) Oxid kremičitý (E551) Magnéziumstearát (E470b)

Filmovýobal: Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blister
Balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch.
Balenia po 30 x 1 a 90 x 1 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1052/001 14 filmom obalených tabliet EU/1/15/1052/002 28 filmom obalených tabliet EU/1/15/1052/003 98 filmom obalených tabliet
EU/1/15/1052/004 30 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet
EU/1/15/1052/005 90 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Edistride 10 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje monohydrát dapagliflozín propándiolu, čo zodpovedá 10 mg dapagliflozínu
(dapagliflozin).

Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 50 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Žlté, bikonvexné, približne diagonálne 1,1 x 0,8 cm filmom obalené tablety v tvare kosoštvorca s vyrytým označením „10“ na jednej strane a „1428“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Edistride je indikovaná u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s diabetes mellitus 2. typu na zlepšenie kontroly glykémie ako:

Monoterapia
Keď samotná diéta a pohybová aktivita neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie u pacientov, u ktorých sa užívanie metformínu kvôli neznášanlivosti považuje za nevhodné.

Prídavnákombinovanáliečba
V kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu, keď tieto spolu s diétou a pohybovou aktivitou neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie (pre dostupné údaje o rôznych
kombináciách pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Monoterapia a prídavná kombinovaná liečba
Odporúčaná dávka je 10 mg dapagliflozínu jedenkrát denne v monoterapii a v prídavnej kombinovanej liečbe s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu. Ak sa
dapagliflozín používa v kombinácii s inzulínom alebo antidiabetikom, ako je sulfonylurea, môže sa
zvážiť nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetika na zníženie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.5
a 4.8).

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek

Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Edistride sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s klírensom kreatinínu [CrCl] < 60 ml/min alebo odhadovanou glomerulárnou filtráciou [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2 pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 5 mg.
Pokiaľ sa dobre znáša, môže byť dávka zvýšená na 10 mg (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Všeobecne nie je odporúčaná žiadna úprava dávkovania v závislosti od veku. Má sa vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu (pozri časti 4.4 a 5.2). Liečba dapagliflozínom sa
neodporúča začať u pacientov vo veku 75 rokov a starších vzhľadom na obmedzené terapeutické
skúsenosti.

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť dapaglifozínu u detí vo veku 0 až < 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodania
Edistride sa môže užívať perorálne jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla kedykoľvek počas dňa. Tablety sa majú prehltnúť celé.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Edistride sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Použitieupacientovsporuchoufunkcieobličiek
Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie obličiek (pozri časť 4.2). U jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), mal vyšší podiel pacientov liečených dapagliflozínom v porovnaní s placebom nežiaduce reakcie vo zvýšení kreatinínu, fosforu, parathormónu (PTH) a hypotenzii. Edistride sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Edistride sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min alebo
eGFR < 30 ml/min/1,73m2) alebo s renálnym zlyhaním v terminálnom štádiu (end stage renal disease, ESRD).

Monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča nasledovne:
· Pred začatím liečby dapagliflozínom a potom najmenej raz ročne (pozri časti 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
· Pred začatím súbežného užívania liekov, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek a potom
· v pravidelných intervaloch.
· Pri funkcii obličiek približujúcej sa k stredne ťažkej poruche funkcie obličiek, najmenej 2 až 4
krát za rok. Ak funkcia obličiek klesne pod CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, liečba dapagliflozínom sa má ukončiť.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene
K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie pečene z klinických skúšaní. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je zvýšená expozícia dapagliflozínu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitieupacientovsrizikomdeplécieobjemu,hypotenzioua/alebonerovnováhouelektrolytov Vzhľadom k mechanizmu účinku, dapagliflozín zvyšuje diurézu spojenú s miernym poklesom krvného tlaku (pozri časť 5.1), ktorá môže byť výraznejšia u pacientov s veľmi vysokou koncentráciou glukózy v krvi.

Dapagliflozín sa neodporúča u pacientov užívajúcich slučkové diuretiká (pozri časť 4.5) alebo u pacientov s depléciou objemu, napr. z dôvodu akútneho ochorenia (ako je gastrointestinálne ochorenie).

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by dapagliflozínom privodený pokles krvného tlaku mohol predstavovať riziko, ako sú pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacienti na antihypertenznej liečbe s anamnézou hypotenzie alebo starší pacienti.

U pacientov užívajúcich dapagliflozín, v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu, sa odporúča starostlivo sledovať stav objemu (napr. fyzikálne vyšetrenie, meranie krvného tlaku, laboratórne testy vrátane hematokritu) a elektrolytov. U pacientov, u ktorých sa vyvinula deplécia objemu, sa odporúča dočasné prerušenie liečby dapagliflozínom pokiaľ sa neupraví deplécia (pozri časť 4.8).

Infekciemočovýchciest
V združenej analýze placebom kontrolovaných skúšaní v trvaní až 24 týždňov bol výskyt infekcií močových ciest hlásený častejšie v skupine s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8). Pyelonefritída bola menej častá a vyskytla sa v rovnakej frekvencii ako u kontroly. Vylučovanie glukózy močom môže súvisieť so zvýšeným rizikom infekcie močových ciest; preto sa má počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy zvážiť dočasné prerušenie liečby dapagliflozínom.

Staršípacienti
U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a /alebo sú liečení antihypertenzívnymi liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny renálnych funkcií, ako sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB). Na starších pacientov sa vzťahujú tie isté odporúčania s ohľadom na funkciu obličiek ako na ostatných pacientov (pozri časti 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

U jedincov ≥ 65 rokov mala väčšina jedincov liečených dapagliflozínom nežiaduce reakcie súvisiace s poruchou funkcie obličiek alebo zlyhaním v porovnaní so skupinou s placebom. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek boli zvýšené hodnoty kreatinínu v sére, z ktorých väčšina bola prechodná a reverzibilná (pozri časť 4.8).

Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a je u nich väčšia pravdepodobnosť, že budú liečení diuretikami. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov mal vyšší podiel pacientov liečených dapagliflozínom nežiaduce reakcie spojené s depléciou objemu (pozri časť 4.8).

Terapeutická skúsenosť u pacientov vo veku 75 rokov a starších je obmedzená. Začatie liečby s dapagliflozínom sa v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zlyhaniesrdca
Skúsenosti s použitím u pacientov so zlyhaním srdca triedy I-II podľa klasifikácie New York Heart
Association (NYHA) sú obmedzené a nie sú žiadne skúsenosti z klinických skúšaní s dapagliflozínom u pacientov so zlyhaním srdca triedy III-IV podľa klasifikácie NYHA.

Použitieupacientovliečenýchpioglitazónom

Aj keď príčinná súvislosť medzi dapagliflozínom a rakovinou močového mechúra je nepravdepodobná (pozri časti 4.8 a 5.3), ako preventívne opatrenie sa dapagliflozín neodporúča na použitie u pacientov súbežne liečených pioglitazónom. Dostupné epidemiologické údaje pre pioglitazón naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny močového mechúra u diabetikov liečených pioglitazónom.

Zvýšenýhematokrit
Pri liečbe s dapagliflozínom sa pozoroval nárast hematokritu (pozri časť 4.8), preto opatrnosť u pacientov s už zvýšeným hematokritom je oprávnená.

Kombinácie,ktorésanesledovali
Dapagliflozín v kombinácii s analógmi glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) sa nesledoval.

Laboratórnevyšetreniemoču
Vzhľadom k mechanizmu účinku, budú mať pacienti užívajúci Edistride test na glukózu v moči pozitívny.

Laktóza
Tablety obsahujú bezvodú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamickéinterakcie
Diuretiká
Dapagliflozín sa môže pridať k diuretickému účinku tiazidu a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie (pozri časť 4.4).

Inzulín a antidiabetiká
Inzulín a antidiabetiká, ako sú deriváty sulfonylurey spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa môže vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetík, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s dapagliflozínom (pozri časti 4.2 a 4.8).

Farmakokinetickéinterakcie
Dapagliflozín sa metabolizuje hlavne konjugáciou na glukuronid sprostredkovanou UDP- glukuronozyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

V štúdiách in vitro dapagliflozín neinhiboval ani cytochróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Preto sa nepredpokladá, že by dapagliflozín menil metabolický klírens súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami.

Účinokinýchliekovnadapagliflozín
Interakčné skúšania vykonané u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom užívania, naznačujú, že farmakokinetika dapagliflozínu sa nemení metformínom, pioglitazónom, sitagliptínom,
glimepiridom, voglibózou, hydrochlorotiazidom, bumetanidom, valsartanom alebo simvastatínom.

Po súbežnom podaní dapagliflozínu s rifampicínom (induktor rôznych aktívnych transportérov a enzýmov metabolizujúcich liečivá) sa pozorovalo 22 % zníženie systémovej expozície dapagliflozínu (AUC), ale bez klinicky významného účinku na 24-hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávky sa neodporúča. Klinicky významný účinok s inými induktormi (napr. karbamazepín, fenytoín, fenobarbital) sa neočakáva.

Po súbežnom podávaní dapagliflozínu s kyselinou mefenamovou (inhibítor UGT1A9) sa pozorovalo
55 % zvýšenie systémovej expozície dapagliflozínu, ale bez klinicky významného účinku na 24- hodinové vylučovanie glukózy močom. Úprava dávkovania sa neodporúča.

Účinok dapagliflozínu na iné lieky
V interakčných skúšaniach vykonaných u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom užívania, dapagliflozín nezmenil farmakokinetiku metformínu, pioglitazónu, sitagliptínu, glimepiridu,
hydrochlorotiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxínu (substrát P-gp) alebo warfarínu (S-warfarínu,
substrátu CYP2C9), alebo antikoagulačné vlastnosti warfarínu stanovené INR. Kombinácia jednej dávky dapagliflozínu 20 mg a simvastatínu (substrátu CYP3A4) vyústilo do 19% zvýšenia AUC simvastatínu a 31% zvýšenia AUC kyseliny simvastatínovej. Zvýšenia expozícií simvastatínu
a kyseliny simvastatínovej sa nepovažujú za klinicky významné.

Ďalšieinterakcie
Vplyv fajčenia, stravy, rastlinných produktov a užívania alkoholu na farmakokinetiku dapagliflozínu sa nesledoval.

Detiadospievajúci
Interakčné skúšania sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dapagliflozínu u gravidných žien. Štúdie na potkanoch preukázali toxicitu na vývoj obličiek v období, ktoré sa zhoduje s druhým a tretím trimestrom ľudskej gravidity (pozri časť 5.3). Preto sa použitie dapagliflozínu počas druhého a tretieho trimestra gravidity neodporúča.
Ak sa zistí gravidita, liečba dapagliflozínom sa má ukončiť. Laktácia
Nie je známe, či sa dapagliflozín a/alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie
dapagliflozínu/metabolitov do mlieka, ako aj farmakologicky sprostredkované účinky u laktujúcich potomkov (pozri časti 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nie je možné vylúčiť. Dapagliflozín sa
nemá užívať kým sa dojčí.

Fertilita
Účinok dapagliflozínu na fertilitu u ľudí sa nesledoval. U samcov a samíc potkanov dapagliflozín v žiadnych testovaných dávkach nepreukázali účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Edistride nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní dapagliflozínu v kombinácii so sulfonylureou alebo inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
V združenej vopred špecifikovanej analýze 13 placebom kontrolovaných skúšaní bolo 2 360 jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg a 2 295 pacientov dostávalo placebo.



Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola hypoglykémia, ktorá závisela od typu použitej základnej liečby v každej štúdii. Frekvencia drobných epizód hypoglykémie bola vo všetkých skupinách podobná, vrátane placeba, s výnimkou štúdií s pridaním sulfonylurey (SU) a pridaním inzulínovej liečby. Kombinovaná terapia so sulfonylureou a pridaním inzulínu mala vyššiu frekvenciu hypoglykémie (pozri Hypoglykémia nižšie).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Pre žiadnu sa nezistila súvislosť s dávkou. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a tried orgánových systémov (system organ class, SOC). Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie v placebom kontrolovaných skúšaniacha
Triedy orgánových systémov Veľmi časté Časté* Menej časté**

Infekcie a nákazy Vulvovaginitída,
balanitída
a súvisiace genitálne infekcie*,b,c
Infekcia močových ciest*,b,d
Poruchy metabolizmu a výživy Hypoglykémia (keď sa použil so SU alebo inzulínom)b
Poruchy nervového systému Závrat

Plesňová
infekcia**





Deplécia objemub,e Smäd**

Poruchy gastrointestinálneho traktu Zápcha**
Sucho
v ústach**

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Bolesť chrbta*

Poruchy obličiek a močových ciest Dyzúria
Polyúria*,f



Poruchy reprodukčného systému a prsníkov



Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšenie hematokritug Zníženie renálneho klírensu kreatinínub Dyslipidémiah

Noktúria** Porucha funkcie obličiek**,b
Vulvovaginálny pruritus** Genitálny pruritus** Zvýšenie kreatinínu
v krvi**,b Zvýšenie močoviny
v krvi**
Zníženie hmotnosti**

aTabuľka ukazuje až 24-týždňové (krátkodobé) údaje bez ohľadu na záchrannú liečbu glykémie.
bĎalšie informácie pozri v súvisiacich odsekoch nižšie.
cVulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie zahŕňajú, napr. preferované termíny: vulvovaginálna mykotická infekcia, vaginálna infekcia, balanitída, genitálna plesňová infekcia, vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginitída, kandidová balanitída, genitálna kandidóza, genitálna infekcia, genitálna infekcia u mužov,
infekcia penisu, vulvitída, bakteriálna vaginitída a absces vulvy.
dInfekcia močových ciest zahŕňa nasledujúce preferované termíny uvedené v poradí hlásenej frekvencie: infekcia močových ciest, cystitída, infekcia močových ciest zapríčinená baktériami Escherichia, infekcie urogenitálneho traktu, pyelonefritída, trigonitída, uretritída, infekcia obličiek a prostatitída.
eDeplécia objemu zahŕňa, napr. preferované termíny: dehydratácia, hypovolémia, hypotenzia.
fPolyúria zahŕňa preferované termíny: polakizúria, polyúria, zvýšená tvorba moču.
gPriemerná zmena hematokritu oproti východiskovej hodnote bola 2,30 % pri dapagliflozíne 10 mg oproti
-0,33 % pri placebe. Hodnoty hematokritu > 55 % boli hlásené u 1,3 % jedincov liečených dapagliflozínom
10 mg oproti 0,4 % u jedincov s placebom.

hPriemerná percentuálna zmena z východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg oproti placebu bola
v uvedenom poradí: celkový cholesterol 2,5 % oproti 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % oproti 2,7 %; LDL
cholesterol 2,9 % oproti -1,0 %; triglyceridy -2,7 % oproti -0,7 %.
*Hlásené u ≥ 2 % jedincov a o ≥ 1 % častejšie a minimálne u ďalších 3 jedincov liečených s dapagliflozínom
10 mg v porovnaní s placebom.
**Hlásené skúšajúcim ako možno súvisiace, pravdepodobne súvisiace alebo súvisiace so skúmanou liečbou a hlásené u ≥0,2 % jedincov a o ≥ 0,1 % častejšie a minimálne u viac ako u 3 jedincov liečených
dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s placebom.

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Hypoglykémia
Frekvencia výskytu hypoglykémie závisela od typu základnej liečby použitej v každom skúšaní.

V štúdiách s dapagliflozínom v monoterapii po pridaní k metformínu alebo po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu), frekvencia výskytu menej významných epizód hypoglykémie bola v liečených skupinách, vrátane placeba, podobná (< 5 %) až do 102 týždňov liečby. Vo všetkých skúšaniach bol výskyt významných epizód hypoglykémie menej častý a v skupinách liečených
s dapagliflozínom alebo placebom porovnateľný. V skúšaniach prídavnej liečby k sulfonyluree a prídavnej liečby k inzulínu bol výskyt hypoglykémie vyšší (pozri časť 4.5).

V skúšaní prídavnej liečby ku glimepiridu boli v 24. a 48. týždni menej významné epizódy hypoglykémie hlásené častejšie v skupine liečenej s dapagliflozínom 10 mg a glimepiridom (6,0 % a 7,9 % v uvedenom poradí) ako v skupine s placebom a glimepiridom (2,1 % a 2,1 % v uvedenom poradí).

V skúšaní prídavnej liečby k inzulínu boli významné epizódy hypoglykémie hlásené u 0,5 a 1,0% jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg plus inzulín po 24 a 104 týždňoch, v uvedenom poradí, a u 0,5% jedincov v skupine liečenej placebom plus inzulín po 24 a 104 týždňoch. Po 24 a 104
týždňoch boli menej významné epizódy hypoglykémie hlásené v uvedenom poradí u 40,3% a 53,1%
jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus inzulín a u 34,0% a 41,6% jedincov, ktorí dostávali placebo plus inzulín.

V skúšaní prídavnej liečby k metformínu a sulfonylurey neboli hlásené žiadne významné epizódy hypoglykémie až do 24 týždňov. Menej významné epizódy hypoglykémie boli hlásené u 12,8% jedincov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg plus metformín a sulfonylureu a u 3,7% jedincov, ktorí dostávali placebo plus metformín a sulfonylureu.

Deplécia objemu
Reakcie súvisiace s depléciou objemu (vrátane hlásení dehydratácie, hypovolémie alebo hypotenzie)
boli hlásené u 1,1 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,7 % jedincov užívajúcich placebo; závažné reakcie sa vyskytli u < 0,2 % jedincov a ich výskyt pri použití dapagliflozínu 10 mg a placeba bol vyrovnaný (pozri časť 4.4).

Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie
Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie boli hlásené u 5,5 % jedincov užívajúcich dapagliflozín 10 mg a u 0,6 % jedincov, ktorí dostávali placebo. Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu a zriedkavo vyústili do ukončenia liečby dapagliflozínom. Tieto infekcie boli častejšie u žien (8,4 % a 1,2 % pre dapagliflozín a placebo, v uvedenom poradí) a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť rekurentných infekcií väčšia.

Infekcie močových ciest
Infekcie močových ciest boli častejšie hlásené u dapagliflozínu 10 mg v porovnaní s placebom (4,7 %
oproti 3,5 % v uvedenom poradí; pozri časť 4.4). Väčšina infekcií bola mierna až stredná a jedinci odpovedali na začiatočnú štandardnú liečbu a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby dapagliflozínom.
Tieto infekcie boli častejšie u žien a u jedincov s infekciami v anamnéze bola pravdepodobnosť
rekurentných infekcií väčšia.

Zvýšený kreatinín
Nežiaduce reakcie lieku týkajúce sa zvýšeného kreatinínu boli zoskupené (napr. znížený renálny klírens kreatinínu, porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi a znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie). Toto zoskupenie reakcií bolo hlásené u 3,2 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 1,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek (východisková hodnota eGFR ≥
60 ml/min/1,73m2) bolo toto zoskupenie reakcií hlásené u 1,3 % pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín 10 mg a u 0,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Tieto reakcie boli častejšie
u pacientov s východiskovou hodnotou eGFR ≥ 30 a <60 ml/min/1,73m2 (18,5 % pri dapagliflozíne
10 mg oproti 9,3 % pri placebe).

Ďalšie hodnotenie pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti týkajúce sa obličiek, preukázalo, že väčšina z nich mala zmeny sérového kreatinínu ≤0,5 mg/dl oproti východiskovej hodnote. Zvýšenia kreatinínu boli zvyčajne prechodné počas kontinuálnej liečby alebo reverzibilné po ukončení liečby.

Parathormón (PTH)
Pozorovalo sa malé zvýšenie hladiny PTH v sére s väčším zvýšením u jedincov s vyššou základnou koncentráciou PTH. Meranie kostnej denzity u pacientov s normálnou alebo miernou poruchou
funkcie obličiek nepreukázalo úbytok kostnej hmoty počas liečby po dobu dvoch rokov.

Malignity
Počas klinických skúšaní celkový podiel jedincov s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi bol podobný u liečených dapagliflozínom (1,50 %) ako u liečených placebom/komparátorom (1,50 %),
a údaje u zvierat nenaznačujú karcinogenitu alebo mutagenitu (pozri časť 5.3). Pri zvažovaní prípadov
vyskytujúcich sa nádorov v rôznych orgánových systémoch, bolo relatívne riziko spojené
s dapagliflozínom viac ako 1 u niektorých typov nádorov (močový mechúr, prostata, prsník) a menej ako 1 pre iné (napr. krv a lymfatický, ovariálny, renálny trakt ), ktoré nie sú výsledkom v celkovom
zvýšení rizika nádorov spojených s dapagliflozínom. Zvýšenie/zníženie rizika nebolo štatisticky
významné v žiadnom z orgánových systémov. Vzhľadom na nedostatok nálezov nádorov
v neklinických štúdiách, rovnako ako krátka latencia medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikou nádoru, je považovaná príčinná súvislosť za nepravdepodobnú. Musí sa zvažovať s opatrnosťou vzhľadom na numerickú nerovnováhu nádorov prsníka, močového mechúra a prostaty, toto bude ďalej skúmané v postmarketingových štúdiách.

Osobitnéskupinypacientov
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
U jedincov vo veku ≥ 65 rokov sa hlásili nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením funkcie obličiek alebo zlyhaním obličiek u 7,7 % jedincov liečených dapagliflozínom a u 3,8 % jedincov liečených'
s placebom (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s funkciou obličiek
bolo zvýšenie kreatinínu v sére. Väčšina týchto reakcií bola prechodná a reverzibilná. U jedincov vo veku ≥ 65 rokov boli nežiaduce reakcie deplécie objemu, najčastejšie hlásené ako hypotenzia sa zaznamenali u 1,7 % dapagliflozínom liečených jedincov a u 0,8 % placebom liečených jedincov (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nepreukázala sa toxicita dapagliflozínu u zdravých jedincov užívajúcich jednotlivé dávky až do
500 mg perorálne (50-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Títo jedinci mali glukózu detegovateľnú v moči po dobu, ktorá závisela od dávky (najmenej 5 dní pri dávke 500 mg), bez akýchkoľvek hlásení dehydratácie, hypotenzie alebo nerovnováhy elektrolytov a bez akéhokoľvek

klinicky významného účinku na QTc interval. Výskyt hypoglykémie bol podobný ako pri placebe. V klinických skúšaniach s podávaním dávok jedenkrát do 100 mg denne (10-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí) počas 2 týždňov zdravým jedincom a jedincom s diabetes mellitus 2. typu, bol výskyt hypoglykémie v porovnaní s placebom mierne vyšší a nebol závislý od dávky. Výskyt nežiaducich udalostí vrátane dehydratácie alebo hypotenzie bol podobný ako pri placebe a nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny výsledkov laboratórnych testov vrátane hodnôt elektrolytov v sére
a biomarkerov funkcie obličiek v závislosti od dávky.

V prípade predávkovania je v závislosti od klinického stavu pacienta potrebné zahájiť vhodnú podpornú liečbu. Odstránenie dapagliflozínu hemodialýzou sa nesledovalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká. Iné antidiabetiká s výnimkou inzulínov, ATC kód: A10BX09

Spôsob účinku
Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom sodíko- glukózového kotransportéra 2 (SGLT2).

SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách bez expresie zisťovanej vo viac ako 70 ďalších tkanivách vrátane pečene, kostrových svalov, tukového tkaniva, prsníka, močového mechúra a mozgu. SGLT2 je hlavným transportérom zodpovedným za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu
späť do krvného obehu. Napriek prítomnosti hyperglykémie pri diabete 2. typu reabsorpcia prefiltrovanej glukózy pokračuje naďalej. Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno
aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto
vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami
prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V odpovedi
na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických skúšaniach s Edistride u sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β).

Vylučovanie glukózy močom (glykuréza) navodené dapagliflozínom súvisí s kalorickou stratou a so znížením hmotnosti. Inhibícia glukózy a kontrasportu sodíka dapagliflozínom je spojená s miernou diurézou a prechodnou natriurézou.

Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je
> 1400 -násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy.

Farmakodynamickéúčinky
Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetes mellitus 2. typu zaznamenalo zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov
u jedincov s diabetes mellitus 2. typu sa močom vylúčilo približne 70 g glukózy (čo zodpovedá 280
kcal/deň). Sledovalo sa trvalé vylučovanie glukózy u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorým sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky.

Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšený objem moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovali približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére.

Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3 až -18,3 mikromolov/l (-0,87 až
-0,33 mg/dl).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Edistride sa vykonalo trinásť dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaní u 6 362 jedincov s diabetom 2. typu;
4 273 jedincov v týchto skúšaniach bolo liečených dapagliflozínom. Dĺžka liečby bola v dvanástich
skúšaniach 24 týždňov, v 8 skúšaniach s dlhodobým rozšírením bola v rozmedzí od 24 do 80 týždňov (až do celkového trvania skúšania 104 týždňov) a v jednom skúšaní bola 52 týždňov s dlhodobým rozšírením 52 a 104 týždňov (celkové trvanie skúšania 208 týždňov). Priemerná dĺžka liečby diabetu bola v rozmedzí od 1,4 do 16,9 rokov. Päťdesiatdva percent (52%) malo miernu poruchu funkcie obličiek a 11 % malo stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek. Päťdesiatjeden percent (51 %) jedincov boli muži, 84 % belosi, 9 % aziati, 3 % černosi a 4 % príslušníci iných rás. Osemdesiat percent (80 %) jedincov malo index telesnej hmotnosti (BMI) ³ 27. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu
a hypertenziou.

Kontrola glykémie
Monoterapia
Na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti monoterapie Edistride sa u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu vykonalo dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie
v trvaní 24 týždňov (s pridaním obdobia rozšírenia skúšania). Liečba dapagliflozínom jedenkrát denne
sa v porovnaní s placebom prejavila štatisticky významnými (p < 0,0001) poklesmi hodnôt HbA1c
(Tabuľka 2).

V období rozšíreného skúšania sa pokles hodnôt HbA1c zachoval až do 102. týždňa (upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt -0,61 % pre dapagliflozín 10 mg a -0,17 % pre placebo).

Tabuľka 2. Výsledky z 24. týždňa (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v monoterapii

Dapagliflozín
10 mg

Monoterapia



Placebo

N b 70 75
HbA1c (%)

Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnotyc Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7 %

8,01
-0,89
-0,66*
(-0,96;-0,36)

7,79
-0,23

Upravený podľa východiskovej
hodnoty
Telesná hmotnosť (kg)

50,8§ 31,6

Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnotyc Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)

94,13
-3,16
-0,97
(-2,20; -0,25)

88,77
-2,19

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)
bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebu

§Nie je hodnotený z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného testovania sekundárnych koncových ukazovateľov



Kombinovaná liečba
V 52-týždňovom aktívne kontrolovanom skúšaní (s 52 a 104 týždňovým rozšíreným obdobím) sa hodnotila Edistride v prídavnej liečbe k metformínu v porovnaní so sulfonylureou (glipizid)
v prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c > 6,5 %
a ≤ 10 %). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čo dokazuje, že liečba je ekvivalentná (Tabuľka 3). V 104 týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,32% pre dapagliflozín a -0.14% pre glipizid. V 208. týždni bola priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c
-0,10% pre dapagliflozín a 0,20% pre glipizid. Po 52, 104 a 208 týždňoch zaznamenalo najmenej jednu epizódu hypoglykémie významne menej jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5 %,
4,3% a 5,0% v uvedenom poradí) v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8 %, 47% a 50,0%
v uvedenom poradí). V 104 a 208 týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 56,2% a 39,7% pre skupinu liečených dapagliflozínom a 50,0% a 34,6% pre skupinu liečených glipizidom.

Tabuľka 3. Výsledky z 52. týždňa (LOCFa) aktívne kontrolovaného skúšania porovnávajúceho dapagliflozín s glipizidom v prídavnej liečbe k metformínu

Dapagliflozín

Glipizid

  Ukazovateľ + metformín + metformín  Nb 400 401
HbA1c ( %)

Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnotyc Rozdiel v porovnaní s glipizidom + metformínc
(95 % IS)
Telesná hmotnosť (kg) Východiskový stav (priemer) Zmena od východiskového stavuc
Rozdiel oproti glipizid + metformínc
(95 % IS)

7,69
-0,52
0,00d

(-0,11; 0,11)

88,44
-3,22
-4,65*
(-5,14; -4,17)

7,74
-0,52





87,60
1,44

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii
bRandomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po základnom hodnotení účinnosti
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
dEkvivalentný s kombináciou glipizid + metformín
*p-hodnota < 0,0001

Dapagliflozín v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu
(s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu v porovnaní s podávaním placeba spôsobil štatisticky významný pokles HbA1c po 24 týždňoch (p < 0,0001; Tabuľky 4, 5 a 6).

Pokles HbA1c zaznamenaný v 24. týždni zostal zachovaný v skúšaniach prídavnej kombinovanej liečby (glimepirid a inzulín) s údajmi zo 48 .týždňa(glimepirid) a s údajmi až do 104. týždňa (inzulín). V 48.týždni, keď sa pridal k sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty pre dapagliflozín 10 mg a placebo bola -0,30 % a 0,38 %,
v uvedenom poradí. V prípade skúšania prídavnej liečby k metformínu sa pokles HbA1c zachoval do
102. týždňa (priemerná zmena upravená podľa východiskovej hodnoty -0,78 % pre 10 mg a 0,02 % pre placebo). V 104. týždni pre inzulín (s alebo bez pridania ďalších perorálnych liekov na zníženie glukózy) bol pokles HbA1c -0,71% a -0,06% upravená priemerná zmena od východiskových hodnôt pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí. Po 48 a 104 týždňoch zostala dávka inzulínu
s priemernou dávkou 76 IU/deň stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg. V skupine s placebom došlo k zvýšeniu priemeru 10,5 IU/deň a 18,3 IU/deň
od východiskovej hodnoty (stredná priemerná dávka 84 a 92 IU/deň) po 48 a 104 týždňoch,

v uvedenom poradí. V 104. týždni bol podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii 72,4% pre skupinu liečených dapagliflozínom 10 mg a 54,8% pre skupinu s placebom.

Tabuľka 4. Výsledky 24-týždňového (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom alebo sitagliptínom (s metformínom alebo bez metformínu)
Prídavná kombinácia
Metformín1 DPP-4 Inhibítor
(sitagliptín2) ± Metformín1

Dapagliflozín
10 mg

Placebo Dapagliflozín
10 mg

Placebo

Nb 135 137 223 224
HbA1c (%)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnoty
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7 %
Upravený podľa
Východiskovej

7,92

-0,84

-0,54*
(-0,74; -0,34)

8,11

-0,30

7,90

-0,45

-0,48*
(-0,62; -0,34)

7,97

0,04

hodnoty 40,6** 25,9
Telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnoty
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)

86,28

-2,86

-1,97*
(-2,63; -1,31)

87,74

-0,89

91,02

-2,14

-1,89*
(-2,37; -1,40)

89,23

-0,26

1Metformín ≥ 1 500 mg/deň; 2sitagliptín 100 mg/deň
aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)
bVšetci randomizovaní jedinci, ktorí užili aspoň jednu dávku v dvojito zaslepenom skúšaní počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetikum
**p-hodnota < 0,05 oproti placebu + perorálne antidiabetikum

Tabuľka 5. Výsledky 24-týždňového placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe so sulfonylureou (glimepirid) alebo metformín a sulfonylurea
Prídavná kombinácia

Sulfonylurea
(glimepirid1)

Sulfonylurea
+ Metformín2

Dapagliflozín
10 mg

Placebo Dapagliflozín
10 mg

Placebo

Na 151 145 108 108
HbA1c (%)b

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7 % (LOCF)d

8,07

-0,82
-0,68*
(-0,86, -0,51)

8,15
-0,13

8,08

-0,86
−0,69*
(−0,89, −0,49)

8,24

-0,17

Upravený podľa
Východiskovej hodnoty
Telesná hmotnosť (kg) (LOCF)d

31,7* 13,0 31,8* 11,1

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)

80,56

-2,26
-1,54*
(-2,17, -0,92)

80,94

-0,72

88,57

-2,65
−2,07*
(−2,79, −1,35)

90,07

-0,58

1glimepirid 4 mg/deň; 2metformín (formulácie s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥1500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky sulfonylurey po dobu najmenej
8 týždňov pred vstupom do štúdie
a Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a najmenej 1 po východiskovej hodnote merania účinnosti.
bStĺpce 1 a 2, HbA1c analyzovaní LOCF (pozri odkaz d); stĺpce 3 a 4, HbA1c analyzovaní LRM (pozri odkaz e)
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty
dLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred podaním záchrannej liečby zachráneným pacientom)
e LRM: Analýza longitudinálnych opakovaných meraní
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká


Tabuľka 6. Výsledky z 24.týždňa (LOCFa) placebom kontrolovaného skúšania dapagliflozínu v kombinácii s inzulínom (samotným alebo s perorálnymi antidiabetikami)

Dapagliflozín 10 mg
+ inzulín

Placebo
+ inzulín

  Ukazovateľ ± perorálne antidiabetiká 2 ± perorálne antidiabetiká 2

Dapagliflozín 10 mg
+ inzulín

Placebo
+ inzulín

  Ukazovateľ ±   perorálne  antidiabetiká 2 ±   perorálne  antidiabetiká 2
Nb 194 193
HbA1c (%)

Východisková hodnota
(priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer)
Zmena od východiskovej hodnotyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Priemerná denná dávka inzulínu (IU)1
Východisková dávka
(priemer)
Zmena od východiskovej dávkyc
Rozdiel oproti placebuc
(95 % IS)
Pacienti s priemerným znížením dennej dávky
inzulínu najmenej o 10 %
( %)

8,58

-0,90

-0,60*
(-0,74; -0,45)

94,63

-1,67

-1,68*
(-2,19; -1,18)



77,96

-1,16

-6,23*
(-8,84; -3,63)


19,7**

8,46

-0,30





94,21

0,02






73,96

5,08






11,0

aLOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred alebo v deň 1. titrácie inzulínu nahor, v prípade potreby)
bVšetci zaradení jedinci, ktorí užili aspoň 1 dávku skúšaného lieku v štúdii pri dvojitom zaslepení počas krátkodobého dvojito zaslepeného obdobia
cPriemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty a použitého perorálneho
antidiabetika
*p-hodnota < 0,0001 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum
**p-hodnota < 0,05 oproti placebo + inzulín ± perorálne antidiabetikum
1Titrácia režimov inzulínu nahor (vrátane krátkodobo pôsobiaceho inzulínu, strednodobo pôsobiaceho inzulínu a bazálneho inzulínu) bola povolená iba v prípade, keď jedinci spĺňali stanovené kritéria pre
koncentráciu glukózy v plazme nalačno.
2Päťdesiat percent jedincov na začiatku dostávalo inzulín v monoterapii, 50 % užívalo 1 alebo
2 perorálne antidiabetiká pridané k inzulínu: Z tejto druhej skupiny 80 % jedincov užívalo metformín samotný, 12 % bolo liečených metformínom + sulfonylureou a zvyšným jedincom sa podávali iné perorálne antidiabetiká.

Koncentrácia glukózy v plazme nalačno
Liečba dapagliflozínom 10 mg v monoterapii alebo ako prídavná liečba k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa
prejavila štatisticky významným poklesom glykémie nalačno (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až
-21,7 mg/dl]) oproti placebu (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/dl]). Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v rozšírených skúšaniach sa zachoval až do 104. týždňa.

Glykémia po jedle
Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavná liečba ku glimepiridu sa prejavila štatisticky významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa.

Liečba dapagliflozínom 10 mg po pridaní ku sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) sa prejavila významným poklesom glykémie 2 hodiny po jedle po 24 týždňoch, ktorý pretrval až do 48. týždňa.

Telesná hmotnosť
Dapagliflozín 10 mg v prídavnej liečbe k metformínu, glimepiridu, metformínu a sulfonylurey, sitagliptínu (s metformínom alebo bez metformínu) alebo inzulínu sa prejavil štatisticky významným poklesom hmotnosti po 24 týždňoch (p < 0,0001, Tabuľky 4 a 5). V dlhšie trvajúcich skúšaniach boli tieto účinky trvalé. Po 48 týždňoch rozdiel pre dapagliflozín po pridaní ku sitagliptínu
(s metformínom alebo bez metformínu) bol v porovnaní s placebom -2,22 kg. Po 102 týždňoch,
rozdiel pre dapagliflozín po pridaní k metformínu v porovnaní s placebom alebo po pridaní k inzulínu bol v porovnaní s placebom -2,14 a -2,88 kg, v uvedenom poradí.

Dapagliflozín mal za následok ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanom skúšaní štatisticky významné zníženie telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom po 52 týždňoch -4,65 kg (p < 0,0001, Tabuľka 3), ktoré bolo trvalé po 104 a 208 týždňoch (-5,06 kg a -4.38 kg v uvedenom poradí).

Na hodnotenie podielu aktívnej telesnej hmoty sa použila počas 24 týždňovej štúdie u 182 diabetických pacientov duálna RTG absorpciometria (DXA), ktorá dokázala pre dapagliflozín 10 mg plus metformín v porovnaní s placebom plus metformínom zníženie telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku na základe merania pomocou DXA skôr, než straty beztukového tkaniva a tekutín. Liečba s Edistride a metformínom v porovnaní s liečbou s placebom a metformínom ukázala numerický pokles viscerálneho adipózneho tkaniva v podštúdii so zobrazovaním magnetickou rezonanciou.

Krvný tlak
Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze 13 placebom kontrolovaných štúdií, v 24. týždni bola zaznamenaná zmena krvného tlaku oproti východiskovej hodnote pri liečbe dapagliflozínom 10 mg: systolického -3,7 mmHg a diastolického -1,8 mmHg v porovnaní so zmenou krvného tlaku oproti východiskovej hodnote v skupine s placebom: systolického -0,5 mmHg a diastolického -0,5 mmHg. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa.

V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu
a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I
alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili
placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí.

Kardiovaskulárna bezpečnosť
Vykonala sa metaanalýza kardiovaskulárnych príhod v klinickom programe. V klinickom programe malo na začiatku 34,4 % jedincov kardiovaskulárne ochorenie (okrem hypertenzie) v anamnéze
a 67,9 % malo hypertenziu. Kardiovaskulárne príhody boli posudzované nezávislou posudzovacou
komisiou. Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do výskytu prvej z nasledovných udalostí:
kardiovaskulárna smrť, mozgová príhoda, infarkt myokardu (IM) alebo hospitalizácia kvôli
nestabilnej angine pectoris. Výskyt primárnych epizód bol 1,62 %/pacientorokov u jedincov liečených dapagliflozínom a 2,06 %/pacientorokov u jedincov liečených komparátorom. Hazard ratio pri
porovnávaní dapagliflozínu s komparátorom bol 0,79 (95 % interval spoľahlivosti [IS]: 0,58; 1,07), čo
ukazuje v tejto analýze, že liečba Edistride u nie je spojená so zvýšením kardiovaskulárneho rizika u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Kardiovaskulárna smrť, IM a cievna mozgová príhoda sa
pozorovali s hazard ratio 0,77 (95% IS: 0,54; 1,10).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Stredne ťažká porucha funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2)
Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila zvlášť v štúdii zameranej na diabetikov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (252 pacientov s priemerným eGFR 45 ml/min/1,73 m2). Priemerná zmena

od východiskovej hodnoty HbA1c po 24 týždňoch bola -0,44 % a -0,32 % pre dapagliflozín 10 mg a placebo, v uvedenom poradí.

Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9 %
Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % sa pri liečbe dapagliflozínom 10 mg v 24. týždni zaznamenalo štatisticky významné zníženie HbA1c v
monoterapii (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -2,04 % a 0,19 % pre
dapagliflozín 10 mg a placebo v uvedenom poradí) a v prídavnej liečbe k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty:-1,32 % a -0,53 % pre dapagliflozín a placebo,
v uvedenom poradí).

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre dapagliflozín u jednej alebo viacero vekových podskupín u detí a dospievajúcich na liečbu diabetu 2. typu (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Dapagliflozín sa rýchlo a dobre absorboval po perorálnom podaní. Maximálne koncentrácie dapagliflozínu v plazme (Cmax) sa zvyčajne dosiahli do 2 hodín od podania nalačno. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUCτ dapagliflozínu v rovnovážnom stave po podávaní jednej 10 mg dávky denne bol 158 ng/ml a 628 ng h/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť dapagliflozínu po podaní dávky 10 mg je 78 %. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tuku
v porovnaní s podaním nalačno sa Cmax dapagliflozínu znížilo do 50 % a Tmax predĺžilo približne o 1 hodinu, ale nezmenilo sa AUC. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné. Preto sa Edistride môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Dapagliflozín sa približne v 91 % viaže na bielkoviny. Väzba na bielkoviny ostala pri rôznych chorobných stavoch nezmenená (napr. pri poruche funkcie obličiek alebo pečene). Priemerný
distribučný objem dapagliflozínu v rovnovážnom stave bol 118 litrov.

Biotransformácia
Dapagliflozín sa značne metabolizuje, hlavne za vzniku dapagliflozín 3-O-glukuronidu, ktorý je inaktívnym metabolitom. Dapagliflozín 3-O-glukuronid alebo ďalšie metabolity sa nepodieľajú na
účinkoch znižujúcich hladinu glukózy. Tvorba dapagliflozín 3-O-glukuronidu je sprostredkovaná
UGT1A9, enzýmom, ktorý sa nachádza v pečeni a v obličkách a metabolizácia sprostredkovaná CYP
bola u ľudí nepatrná.

Eliminácia
Po podaní jednej perorálnej dávky dapagliflozínu 10 mg zdravým jedincom bol priemerný terminálny polčas dapagliflozínu v plazme (t1/2) 12,9 hodín. Priemerný celkový systémový klírens dapagliflozínu podaného intravenózne bol 207 ml/min. Dapagliflozín a súvisiace metabolity sa eliminujú hlavne vylučovaním močom, s menej ako 2 % nezmeneného dapagliflozínu. Po podaní 50 mg dávky
[14C]-dapagliflozínu sa vylúčilo 96 %, 75 % v moči a 21 % v stolici. V stolici sa približne 15 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme.

Linearita
Expozícia dapagliflozínu sa zvyšovala úmerne so zvyšujúcou sa dávkou v rozmedzí 0,1 až 500 mg a jeho farmakokinetika sa nezmenila s časom pri opakovanom dennom podávaní až 24 týždňov.

Osobitnéskupinypacientov
Porucha funkcie obličiek
V rovnovážnom stave (20 mg dapagliflozínu jedenkrát denne počas 7 dní) bola priemerná systémová expozícia dapagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2.typu a miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (určené meraním plazmatického klírens iohexolu) o 32 %, 60 %

a 87 % vyššia ako u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek. 24-hodinové vylučovanie glukózy močom v rovnovážnom stave značne záviselo od funkcie obličiek a u jedincov
s diabetes mellitus 2. typu s normálnou funkciou obličiek sa vylúčilo 85 g glukózy/deň, u jedincov
s miernou poruchou funkcie obličiek 52 g/deň, so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek 18 g/deň a s ťažkým poškodením funkcie obličiek 11 g/deň. Vplyv hemodialýzy na expozíciu dapagliflozínu nie je známy.

Porucha funkcie pečene
U jedincov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou pečene (Child-Pughova trieda A a B) boli priemerné hodnoty dapaglifozínu Cmax o 12 % a AUC o 36 % vyššie ako u zdravých jedincov párových kontrol. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) boli priemerné hodnoty dapaglifozín Cmax o 40 % a AUC
o 67 % vyššie ako u zdravých pacientov párových kontrol.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Zvýšenie expozície v závislosti od veku nie je klinicky významné u jedincov do 70 rokov. Zvýšenú expozíciu je však možné očakávať kvôli zníženej funkcii obličiek súvisiacej s vekom. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vytvorenie záverov o expozícii u pacientov vo veku > 70 rokov.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetika sa u detí a dospievajúcich nesledovala.

Pohlavie
Priemerná AUCss u žien bola odhadnutá o 22 % vyššia ako u mužov.

Rasová príslušnosť
V systémovej expozícii medzi belochmi, černochmi a aziatmi nie sú klinicky významné rozdiely.

Telesná hmotnosť
Zistilo sa že expozícia dapagliflozínu za znižuje so zvyšujúcou hmotnosťou. Preto pacienti s nízkou hmotnosťou môžu mať o trocha vyššiu expozíciu a pacienti s vyššou hmotnosťou o trochu nižšiu
expozíciu. Rozdiely v expozícii sa nepovažujú za klinicky významné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Dapagliflozín nevyvolal nádory ani u myší alebo potkanov pri žiadnej z dávok hodnotených v rámci dvojročných štúdií karcinogenity.

Reprodukčnátoxicitaatoxicitavývinu
Priame podávanie dapagliflozínu dojčeným mláďatám potkanov a nepriama expozícia v pokročilej brezivosti (v období zodpovedajúcom druhému a tretiemu trimestru gravidity vzhľadom na
dozrievanie obličiek u ľudí) a laktácie sú spojené so zvýšeným výskytom a/alebo závažnosťou
dilatácie obličkovej panvičky a dilatácie tubulov u potomstva.

V skúšaní juvenilnej toxicity, v ktorej sa dapagliflozín podával priamo mladým potkanom od 21. do
90. dňa po narodení, sa zaznamenala dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pri všetkých hladinách dávok, expozície mláďat pri najnižšej testovanej dávke boli ≥ 15-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. Tieto zistenia súviseli so zvýšením hmotnosti obličiek závislým od dávky
a s makroskopickým zväčšením obličiek pozorovaným pri všetkých dávkach. Dilatácia obličkovej panvičky a tubulov pozorovaná u mláďat v priebehu približne 1 mesiaca zotavovania sa nezvrátila
úplne.

V separátnom skúšaní prenatálneho a postnatálneho vývoja sa dapagliflozín podával brezivým samiciam potkanov od gestačného dňa 6 po postnatálny deň 21 a mláďatá boli lieku nepriamo vystavené in utero a počas laktácie. (Vykonalo sa satelitné skúšanie na stanovenie expozície

dapagliflozínu v mlieku a u mláďat). Zistil sa zvýšený výskyt alebo závažnosť dilatácie obličkovej panvičky u dospelých potomkov liečených samíc, hoci iba pri najvyšších testovaných dávkach (expozície pre samice-matky predstavovali 1415-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a pre mláďatá 137-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí). Ďalšia vývinová toxicita bola obmedzená na zníženie telesnej hmotnosti mláďat v závislosti od dávky a pozorovala sa iba pri dávkach ≥ 15 mg/kg/deň (expozícia mláďat ≥ 29 násobne vyššia ako hodnoty u ľudí pri maximálnych odporúčaných dávkach). Toxicita pre brezivé samice bola zrejmá iba pri najvyšších testovaných dávkach a bola obmedzená na prechodné zníženie telesnej hmotnosti a spotrebu potravy pri danej dávke. Hladina, pri ktorej nebol pozorovaný žiadny nežiaduci účinok (NOAEL) na vývinovú toxicitu, najnižšia testovaná dávka, súvisí so systémovou expozíciou brezivých samíc mnohonásobnej dávke, ktorá je približne 19-násobkom hodnoty u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke.

V ďalších skúšaniach zameraných na embryofetálny vývin potkanov a králikov sa dapagliflozín podával v obdobiach predstavujúcich hlavné obdobia organogenézy u každého z druhov. Pri žiadnej testovanej dávke sa nezistila toxicita pre brezivé samice králikov ani toxicita ovplyvňujúca vývin králikov; najvyššia testovaná dávka súvisí so systémovou expozíciou pri približne 1191-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí. U potkanov dapagliflozín nevykazoval ani embryoletálny ani teratogénny účinok pri expozícii do 1441-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety:
Mikrokryštalická celulóza (E460i) Bezvodá laktóza
Krospovidón (E1201) Oxid kremičitý (E551) Magnéziumstearát (E470b)

Filmovýobal: Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blister
Balenia po 14, 28 a 98 filmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch.
Balenia po 30 x 1 a 90 x 1 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/15/1052/006 14 filmom obalených tabliet EU/1/15/1052/007 28 filmom obalených tabliet EU/1/15/1052/008 98 filmom obalených tabliet
EU/1/15/1052/009 30 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet
EU/1/15/1052/010 90 x 1 (jednotlivá dávka) filmom obalených tabliet



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.