počas liečby dutasteridom.
Liečba Dutasteridom Teva nebráni používať PSA ako pomôcku pri diagnostikovaní karcinómu prostaty po stanovení novej bazálnej hodnoty PSA (pozri časť 5.1).
Celková koncentrácia PSA v sére sa vráti na bazálnu hodnotu do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného (neviazaného) PSA k celkovému PSA zostáva nemenný aj pod vplyvom dutasteridu. Ak si lekári zvolia ako pomôcku pri detekcii karcinómu prostaty u mužov, ktorí podstupujú liečbu Dutasteridom Teva, percentuálny podiel voľného PSA, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.
Karcinóm prostaty a nádory vysokého stupňa malignityVýsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi, ktorí mali zvýšené riziko karcinómu prostaty, odhalili vyšší výskyt karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo. Súvislosť medzi dutasteridom a karcinómom prostaty vysokého stupňa malignity nie je jasný. U mužov užívajúcich Dutasterid Teva treba pravidelne vyhodnocovať riziko vzniku karcinómu prostaty, vrátane vyšetrovania hodnôt PSA (pozri časť 5.1).
Vytekajúce kapsulyDutasterid sa vstrebáva pokožkou, a preto sa ženy, deti a dospievajúci musia vyvarovať kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak dôjde ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.
Porucha funkcie pečeneU pacientov s ochorením pečene sa použitie dutasteridu nesledovalo. Pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dutasterid podávať s obozretnosťou (pozri časť 4.2, časť 4.3 a časť 5.2).
Neoplázia prsníkovU mužov, ktorí užívali dutasterid v klinických skúšaniach (pozri časť 5.1) a v období po uvedení lieku na trh, bol hlásený karcinóm prsníka. Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby bezodkladne hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek. V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom karcinómu prsníka u mužov a dlhodobým užívaním dutasteridu príčinný vzťah.
4.5 Liekové a iné interakcieInformáciu o znížení koncentrácie PSA v sére počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie karcinómu prostaty, pozri časť 4.4.
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu
Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P‑glykoproteínu:Dutasterid sa eliminuje hlavne metabolizáciou.
In vitro štúdie naznačujú, že táto metabolizácia je katalyzovaná enzýmami CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie so silnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii sa však u malého počtu pacientov súbežne liečených verapamilom alebo diltiazemom (stredne silné inhibítory CYP3A4 a inhibítory P‑glykoproteínu) zistilo, že koncentrácia dutasteridu v sére bola v priemerne 1,6‑násobne (pri súbežnej liečbe verapamilom) až 1,8‑násobne (pri súbežnej liečbe diltiazemom) vyššia ako u iných pacientov.
Dlhodobé podávanie kombinácie dutasteridu a liekov, ktoré sú silnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodón, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne), môže zvýšiť koncentráciu dutasteridu v sére. Nie je pravdepodobné, že pri zvýšenej expozícii dutasteridu dôjde k väčšej inhibícii 5‑alfa‑reduktázy. Ak sa však zaznamenajú nežiaduce účinky, môže sa uvažovať o znížení frekvencie podávania dutasteridu. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ešte viac predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový rovnovážny stav.
Podanie 12 g cholestyramínu jednu hodinu pred podaním 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu neovplyvnilo farmakokinetiku dutasteridu.
Vplyv dutasteridu na farmakokinetiku iných liekovDutasterid nemá žiaden vplyv na farmakokinetiku warfarínu ani digoxínu. To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 ani transportný P‑glykoproteín.
In vitro interakčné štúdie svedčia o tom, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.
V malej dvojtýždňovej štúdii (N = 24) so zdravými mužmi nemal dutasterid (0,5 mg denne) žiaden vplyv na farmakokinetiku tamsulozínu ani terazosínu. V tejto štúdii sa takisto nepreukázala žiadna farmakodynamická interakcia.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaPoužitie Dutasteridu Teva u žien je kontraindikované.
FertilitaHlásené bolo, že dutasterid ovplyvňuje u zdravých mužov vlastnosti spermy (znižuje počet spermií, objem spermy a pohyblivosť spermií) (pozri časť 5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility sa nedá vylúčiť.
Gravidita
Tak ako iné inhibítory 5‑alfa‑reduktázy, aj dutasterid inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón a v prípade, že sa podáva gravidnej žene s plodom mužského pohlavia, môže inhibovať vývoj vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4). U mužov, ktorí užívali dutasterid v dávke 0,5 mg denne, sa zistilo malé množstvo dutasteridu v sperme. Nie je známe, či môže dôjsť k nepriaznivému vplyvu na plod mužského pohlavia, ak je jeho matka vystavená sperme pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je najvyššie v priebehu prvých 16 týždňov gravidity).
Tak ako pri užívaní iných inhibítorov 5‑alfa‑reduktázy, odporúča sa, aby v prípade, že pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient zabránil expozícii svojej partnerky sperme tým, že bude používať prezervatív.
LaktáciaNie je známe, či sa dutasterid vylučuje do ľudského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNa základe farmakodynamických vlastností dutasteridu sa neočakáva, že by liečba dutasteridom mohla ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyDUTASTERID AKO MONOTERAPIA
Približne u 19 % z 2 167 pacientov, ktorí užívali dutasterid v 2‑ročných, placebom kontrolovaných skúšaniach fázy III, vznikli nežiaduce reakcie počas prvého roku liečby. Nežiaduce udalosti boli väčšinou mierne až stredne ťažké a postihovali reprodukčný systém. Počas ďalších 2 rokov liečby v predĺžených otvorených štúdiách sa nepozorovala žiadna zmena profilu nežiaducich udalostí.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie zistené v kontrolovaných klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh. Uvedené nežiaduce udalosti z klinických skúšaní boli skúšajúcimi lekármi hodnotené ako nežiaduce udalosti súvisiace s liekom (s výskytom vyšším ako alebo rovnajúcim sa 1 %), ktoré boli hlásené s vyšším výskytom u pacientov liečených dutasteridom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo počas prvého roku liečby. Nežiaduce udalosti z obdobia po uvedení lieku na trh sa zistili zo spontánnych hlásení, a preto je ich skutočný výskyt neznámy.
Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Výskyt na základe údajov z klinických skúšaní |
Výskyt počas 1. roku liečby (n = 2 167) | Výskyt počas 2. roku liečby (n = 1 744) |
Poruchy imunitného systému
| alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém
| Výskyt odhadovaný na základe údajov z obdobia po uvedení lieku na trh
|
Neznáme
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia), hypertrichóza
| Menej časté
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| impotencia
| 6,0 %
| 1,7 %
|
zmenené (znížené) libido
| 3,7 %
| 0,6 %
|
poruchy ejakulácie
| 1,8 %
| 0,5 %
|
ochorenia prsníkov (vrátane zväčšenia prsníkov a/alebo citlivosti prsníkov)
| 1,3 %
| 1,3 %
|
DUTASTERID V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM
Údaje zo 4‑ročnej štúdie CombAT, ktorá porovnávala dutasterid 0,5 mg (n = 1 623) a tamsulozín 0,4 mg (n = 1 611) podávané jedenkrát denne samostatne a v kombinácii (n = 1 610), ukázali, že výskyt nežiaducich udalostí skúšajúcimi lekármi hodnotených ako súvisiacich s liekom bol počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri kombinovanej liečbe dutasteridom/tamsulozínom, 15 %, 6 %, 3 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri dutasteride v monoterapii a 13 %, 5 %, 2 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri tamsulozíne v monoterapii. Vyšší výskyt nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bol spôsobený vyšším výskytom porúch reprodukčného systému, najmä porúch ejakulácie, pozorovaných v tejto skupine.
Nasledujúce nežiaduce udalosti hodnotené skúšajúcimi lekármi ako súvisiace s liekom boli hlásené s výskytom vyšším ako alebo rovnajúcim sa 1 % počas prvého roku liečby v štúdii CombAT; výskyt týchto nežiaducich udalostí počas štyroch rokov liečby je znázornený v tabuľke uvedenej nižšie:
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduca reakcia
| Výskyt počas obdobia liečby
|
1. rok
| 2. rok
| 3. rok
| 4. rok
|
Kombináciaa (n)
| (n = 1 610)
| (n = 1 428)
| (n = 1 283)
| (n = 1 200)
|
Dutasterid
| (n = 1 623)
| (n = 1 464)
| (n = 1 325)
| (n = 1 200)
|
Tamsulozín
| (n = 1 611)
| (n = 1 468)
| (n = 1 281)
| (n = 1 112)
|
Poruchy nervového systému
| Závraty
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 1,4 %
| 0,1 %
| < 0,1 %
| 0,2 %
|
Dutasterid
| 0,7 %
| 0,1 %
| < 0,1 %
| < 0,1 %
|
Tamsulozín
| 1,3 %
| 0,4 %
| < 0,1 %
| 0 %
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Srdcové zlyhanie
(kombinovaný termínb)
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 0,2 %
| 0,4 %
| 0,2 %
| 0,2 %
|
Dutasterid
| < 0,1 %
| 0,1 %
| < 0,1 %
| 0 %
|
Tamsulozín
| 0,1 %
| < 0,1 %
| 0,4 %
| 0,2 %
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov,
Psychické poruchy,
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| Impotencia
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 6,3 %
| 1,8 %
| 0,9 %
| 0,4 %
|
Dutasterid
| 5,1 %
| 1,6 %
| 0,6 %
| 0,3 %
|
Tamsulozín
| 3,3 %
| 1,0 %
| 0,6 %
| 1,1 %
|
Zmenené (znížené libido
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 5,3 %
| 0,8 %
| 0,2 %
| 0 %
|
Dutasterid
| 3,8 %
| 1,0 %
| 0,2 %
| 0 %
|
Tamsulozín
| 2,5 %
| 0,7 %
| 0,2 %
| < 0,1 %
|
Poruchy ejakulácie
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 9,0 %
| 1,0 %
| 0,5 %
| < 0,1 %
|
Dutasterid
| 1,5 %
| 0,5 %
| 0,2 %
| 0,3 %
|
Tamsulozín
| 2,7 %
| 0,5 %
| 0,2 %
| 0,3 %
|
Poruchy prsníkovc
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 2,1 %
| 0,8 %
| 0,9 %
| 0,6 %
|
Dutasterid
| 1,7 %
| 1,2 %
| 0,5 %
| 0,7 %
|
Tamsulozín
| 0,8 %
| 0,4 %
| 0,2 %
| 0 %
|
a Kombinácia = dutasterid 0,5 mg jedenkrát denne plus tamsulozín 0,4 mg jedenkrát denne.
b Srdcové zlyhanie ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne srdcové zlyhanie, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu
c Zahŕňa citlivosť prsníkov a zväčšenie prsníkov.
ĎALŠIE ÚDAJE
Štúdia REDUCE odhalila vyšší výskyt karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo (pozri časť 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa, či účinok dustateridu na zmenšenie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.
Pri používaní dutasteridu v klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: karcinóm prsníka u mužov (pozri časť 4.4).
4.9 PredávkovanieV štúdiách s dobrovoľníkmi sa dutasterid podával v jednorazových denných dávkach až do 40 mg/deň (80‑násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez toho, že by sa zistili významné bezpečnostné riziká. V klinických štúdiách bola jedincom podávaná dávka 5 mg denne počas 6 mesiacov, pričom sa nezaznamenali žiadne ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré sa pozorovali pri terapeutickej dávke 0,5 mg. Nie je k dispozícii špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa má pri podozrení na predávkovanie poskytnúť náležitá symptomatická a podporná liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: inhibítory testosterón‑5‑alfa‑reduktázy.
ATC kód: G04C B02
Spôsob účinku
Dutasterid znižuje cirkulujúce hladiny dihydrotestosterónu (DHT) tým, že inhibuje izoenzýmy 5‑alfa‑reduktázy typu 1 aj typu 2, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na 5‑alfa‑DHT.
DUTASTERID AKO MONOTERAPIA
Účinok na DHT/testosterón:Účinok denných dávok dutasteridu na zníženie hladiny DHT závisí od dávky a pozoruje sa v priebehu 1 ‑ 2 týždňov (85 % a 90 % zníženie, v uvedenom poradí).
U pacientov s BHP liečených dutasteridom v dávke 0,5 mg/deň bol medián poklesu hladiny DHT v sére po 1 roku 94 % a po 2 rokoch 93 % a medián vzostupu hladiny testosterónu v sére po 1 aj 2 rokoch bol 19 %.
Účinok na objem prostaty:Významné zmenšenie objemu prostaty sa zistilo už po jednom mesiaci od začiatku liečby a objem prostaty sa ďalej zmenšoval až do 24. mesiaca (p < 0,001). Liečba dutasteridom viedla po 12 mesiacoch k priemernému zmenšeniu celkového objemu prostaty o 23,6 % (z 54,9 ml pred začiatkom liečby na 42,1 ml) v porovnaní s priemerným 0,5 % zmenšením (z 54,0 ml na 53,7 ml) v skupine s placebom. Po jednom mesiaci liečby došlo aj k významnému (p < 0,001) zmenšeniu objemu prechodnej zóny prostaty a jej objem sa ďalej zmenšoval až do 24. mesiaca, pričom po 12 mesiacoch bolo priemerné zmenšenie objemu prechodnej zóny prostaty 17,8 % (z 26,8 ml pred začiatkom liečby na 21,4 ml) v skupine s dutasteridom v porovnaní s jej priemerným zväčšením o 7,9 % (z 26,8 mlna 27,5 ml) v skupine s placebom. Zmenšenie objemu prostaty pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržalo aj počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií. Zmenšenie veľkosti prostaty vedie k zmierneniu príznakov a k zníženiu rizika ARM a chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP.
Klinické štúdie
Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo sa hodnotili u 4 325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými príznakmi BHP, ktorí mali objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5 ‑ 10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách overujúcich primárnu účinnosť. Štúdie následne pokračovali vo forme predĺžených otvorených štúdií a celkovo trvali 4 roky, pričom všetci pacienti, ktorí v štúdiách zostali, užívali dutasterid v rovnakej 0,5 mg dávke. V štúdiách zostalo 4 roky 37 % pacientov, ktorým bolo pôvodne náhodne pridelené užívanie placeba, a 40 % pacientov, ktorým bolo náhodne pridelené užívanie dutasteridu. Dva ďalšie roky otvorenej liečby dokončila väčšina (71 %) z 2 340 jedincov, ktorí sa zúčastnili na predĺžených otvorených štúdiách.
Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti boli index príznakov podľa Americkej urologickej asociácie (
American Urological Association Symptom Index, AUA‑SI), maximálny prietok moču (Qmax) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP.
AUA‑SI je sedempoložkový dotazník týkajúci sa príznakov súvisiacich s BHP, ktorý má maximálne skóre 35. Pacienti mali pri zaradení do štúdie priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe sa v skupine s placebom dosiahlo priemerné zlepšenie o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, v uvedenom poradí, zatiaľ čo v skupine s dutasteridom sa dosiahlo zlepšenie o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu, v uvedenom poradí. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky významné. Zlepšenie skóre AUA‑SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržalo aj počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.
Qmax (maximálny prietok moču)Priemerná východisková hodnota Qmax v štúdiách bola približne 10 ml/s (normálna hodnota Qmax ≥ 15 ml/s). V skupine s placebom sa prietok moču po jednom a dvoch rokoch zlepšil o 0,8 ml/s a 0,9 ml/s, v uvedenom poradí, a v skupine s dutasteridom sa zlepšil o 1,7 a 2,0 ml/s, v uvedenom poradí. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky významný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržalo aj počas ďalších 2 rokov
predĺžených otvorených štúdií.Akútna retencia moču a chirurgická intervencia
Po dvoch rokoch liečby bol výskyt ARM (akútnej retencie moču) v skupine s placebom 4,2 % oproti 1,8 % v skupine s dutasteridom (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky významný a znamená, že 42 pacientov (95 % interval spoľahlivosti, IS 30 ‑ 73) treba liečiť dva roky, aby sa zabránilo jednému prípadu ARM.
Po dvoch rokoch liečby bol výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP 4,1 % v skupine s placebom a 2,2 % v skupine s dutasteridom (48 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky významný a znamená, že 51 pacientov (95 % IS 33 ‑ 109) treba liečiť dva roky, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.
Stav vlasového porastu
Účinok dutasteridu na stav vlasového porastu sa v rámci programu štúdií fázy III formálne nesledoval, ale inhibítory 5‑alfa‑reduktázy môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u jedincov s mužským typom vypadávania vlasov (s mužskou androgenetickou alopéciou).
Funkcia štítnej žľazyFunkcia štítnej žľazy sa hodnotila v jednoročnej štúdii so zdravými mužmi. Počas liečby dutasteridom boli hladiny voľného tyroxínu stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Nakoľko boli hladiny TSH variabilné, medián rozmedzia hodnôt TSH (1,4 ‑ 1,9 MCIU/ml) zostal v rozmedzí hraničných referenčných hodnôt (0,5 ‑ 5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rozmedzí referenčných hodnôt a podobné tak pri užívaní placeba, ako aj pri liečbe dustasteridom, zmeny hodnôt TSH sa nepovažovali za klinicky významné. V žiadnej z klinických štúdií sa nepreukázalo, že by mal dutasterid nepriaznivý vplyv na funkciu štítnej žľazy.
Neoplázia prsníkovV 2‑ročných klinických skúšaniach, ktoré poskytujú 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady karcinómu prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta, ktorý užíval placebo. V 4‑ročných klinických skúšaniach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne ďalšie prípady karcinómu prsníka v žiadnej z liečebných skupín.
V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom karcinómu prsníka u mužov a dlhodobým užívaním dutasteridu príčinný vzťah.
Vplyv na mužskú fertilituVplyv dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na vlastnosti spermy sa hodnotil u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n = 27 pri dutasteride, n = 23 pri placebe) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V skupine s dutasteridom sa po 52 týždňoch zistilo priemerné percentuálne zníženie celkového počtu spermií o 23 %, objemu spermy o 26 % a pohyblivosti spermií o 18 % v porovnaní s ich východiskovým stavom a po úprave výsledkov vzhľadom na zmeny oproti východiskovému stavu zistené v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií neboli ovplyvnené. Po 24 týždňoch sledovania po liečbe zostala priemerná percentuálna zmena celkového počtu spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako bol ich východiskový počet. Zatiaľ čo priemerné hodnoty všetkých parametrov v oboch hodnotených časových obdobiach zostali v rozmedzí referenčných hodnôt a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30 %), u dvoch jedincov v skupine s dutasteridom sa po 52 týždňoch zistil viac ako 90 % pokles počtu spermií oproti ich východiskovému počtu, pričom po 24 týždňoch sledovania po liečbe došlo k čiastočnému obnoveniu ich počtu. Možnosť zníženej mužskej fertility sa nedá vylúčiť.
DUTASTERID V KOMBINÁCII S ALFABLOKÁTOROM TAMSULOZÍNOM
Dutasterid 0,5 mg/deň (n = 1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n= 1 611) alebo kombinácia dutasteridu 0,5 mg a tamsulozínu 0,4 mg (n = 1 610) sa hodnotili u mužov so stredne ťažkými až ťažkými príznakmi BHP, ktorí mali objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5 ‑ 10 ng/ml, v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelným usporiadaním skupín (štúdia CombAT). Približne 53 % jedincov podstúpilo predchádzajúcu liečbu inhibítorom 5‑alfa‑reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti počas prvých 2 rokov liečby bola zmena v Medzinárodnom skóre prostatických príznakov (
International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je osempoložkový dotazník vychádzajúci z AUA‑SI s dodatočnou otázkou týkajúcou sa kvality života. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty.
Pri podávaní kombinácie sa dosiahlo významné zlepšenie IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom. Z hľadiska hodnotenia Qmax sa pri podávaní kombinácie dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy ARM alebo do potreby chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP (65,8 % zníženie rizika, p < 0,001 [95 % IS 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s tamsulozínom v monoterapii. Výskyt ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p < 0,001). V porovnaní s dutasteridom v monoterapii sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95 % IS -10,9 % až 41,7 %]). Výskyt ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri dutasteride.'
Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej kombinovane ako: zhoršenie IPSS o ≥ 4 body, epizódy ARM súvisiace s BHP, inkontinencia, infekcia močových ciest (IMC) a renálna insuficiencia), zmenu v Medzinárodnom skóre prostatických príznakov (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:
Parameter
| Hodnotené časové obdobie
| Kombinácia
| Dutasterid
| Tamsulozín
|
ARM alebo chirurgický zákrok súvisiaci s BHP (%)
| Výskyt v 48. mesiaci
| 4,2
| 5,2
| 11,9a
|
Klinická progresia* (%)
| 48. mesiac
| 12,6
| 17,8b
| 21,5a
|
IPSS (jednotky)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [16,6]
-6,3
| [16,4]
-5,3b
| [16,4]
-3,8a
|
Qmax (ml/s)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [10,9]
2,4
| [10,6]
2,0
| [10,7]
0,7a
|
Objem prostaty (ml)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (% zmena oproti východiskovej hodnote)
| [54,7]
-27,3
| [54,6]
-28,0
| [55,8]
+4,6a
|
Objem prechodnej zóny prostaty (ml)#
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (% zmena oproti východiskovej hodnote)
| [27,7]
-17,9
| [30,3]
-26,5
| [30,5]
18,2a
|
Index dopadu BHP (BII) (jednotky)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [5,3]
-2,2
| [5,3]
-1,8b
| [5,3]
-1,2a
|
IPSS, 8. otázka (zdravotný stav súvisiaci s BHP) (jednotky)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [3,6]
-1,5
| [3,6]
-1,3b
| [3,6]
-1,1a
|
Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny oproti východiskovým hodnotám sú upravené priemerné zmeny.
* Klinická progresia bola definovaná kombinovane ako: zhoršenie IPSS o ≥ 4 body, epizódy ARM súvisiace s BHP, inkontinencia, IMC a renálna insuficiencia.
# Meraný vo vybraných pracoviskách klinických skúšaní (13 % randomizovaných pacientov)
a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p < 0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci
b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p < 0,001) oproti dutasteridu v 48. mesiaci
Srdcové zlyhanie:
V 4‑ročnej štúdii BHP s dutasteridom v kombinácii s tamsulozínom, ktorá bola vykonaná so 4 844 mužmi (štúdia CombAT) bol výskyt srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu v skupine s kombinovanou liečbou (14/1 610, 0,9 %) vyšší ako v skupine s monoterapiou: dutasterid (4/1 623, 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611, 0,6 %)
V samostatnej 4‑ročnej štúdii s 8 231 mužmi vo veku 50 až 70 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou karcinóm prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), bola vyššia incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov užívajúcich dutasterid 0,5 mg jedenkrát denne (30/4 105, 0,7 %) v porovnaní s jedincami užívajúcimi placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analýzy tejto štúdie ukázali vyššiu incidenciu srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu u jedincov užívajúcich súbežne dutasterid a alfa blokátory (12/1152, 1,0 %) v porovnaní s jedincami užívajúcimi originálny dutasterid a žiadne alfa blokátory (18/2953, 0,6 %), placebo a alfa blokátory (1/1399, <0,1 %), alebo placebo a žiadne alfa blokátory (15/2727, 0,6 %) (pozri časť 4.4).
Karcinóm prostaty a nádory vysokého stupňa malignityV 4‑ročnom porovnaní placeba a dutasteridu u 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou karcinóm prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50‑ až 60‑ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), boli u 6 706 jedincov k dispozícii údaje o ihlovej biopsii prostaty (predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú na určenie Gleasonovho skóre. V tejto štúdii sa u 1 517 jedincov stanovila diagnóza karcinómu prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho stupňa malignity (Gleasonovo skóre 5 ‑ 6, 70 %).
Zaznamenal sa vyšší výskyt karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s dutasteridom (n = 29, 0,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. ‑ 2. roku liečby bol počet jedincov s karcinómami s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s dutasteridom (n = 17, 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18, 0,5 %) podobný. V 3. ‑ 4. roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 v skupine s dutasteridom (n = 12, 0,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Nie sú k dispozícii údaje o vplyve dutasteridu po 4 rokoch liečby u mužov s rizikom vzniku karcinómu prostaty. Percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, bolo v rámci časových období štúdie (1. ‑ 2. rok a 3. ‑ 4. rok) zhodné v skupine s dutasteridom (0,5 % v každom časovom období), kým v skupine s placebom bolo percento jedincov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10, nižšie v priebehu 3. - 4. roku ako v priebehu 1. ‑ 2. roku (< 0,1 % oproti 0,5 %, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4). Vo výskyte karcinómov s Gleasonovým skóre 7 ‑ 10 sa nezistil žiaden rozdiel (p = 0,81).
V 4‑ročnej štúdii BHP (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžiadané biopsie a všetky diagnózy karcinómu prostaty sa zakladali na
for-cause (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu s Gleasonovým skóre 8 ‑ 10 pri dutasteride (n = 8, 0,5 %), pri tamsulozíne (n = 11, 0,7 %) a pri kombinovanej liečbe (n = 5, 0,3 %).
Súvislosť medzi dutasteridom a karcinómom prostaty vysokého stupňa malignity nie je jasný.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpcia
Po perorálnom podaní jednorazovej 0,5 mg dávky dutasteridu je čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie dutasteridu v sére 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.
Distribúcia
Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a vo veľkej miere sa viaže na plazmatické bielkoviny (z > 99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu koncentrácie dutasteridu v sére 65 % rovnovážnej koncentrácie po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.
Rovnovážna koncentrácia v sére (C
SS) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahne po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne. Oddelenie dutasteridu zo séra do spermy bol v priemere 11,5 %.
Eliminácia
Dutasterid sa v rozsiahlej miere metabolizuje
in vivo. In vitro sa dutasterid metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylované metabolity a jeden dihydroxylovaný metabolit.
Po perorálnom podávaní dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň až do dosiahnutia rovnovážneho stavu sa 1,0 % až 15,4 % (priemerne 5,4 %) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, pričom na každý z nich pripadá 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok súvisiacich s liekom, a 6 vedľajších metabolitov (na každý z nich pripadá menej ako 5 %). V ľudskom moči sa zistili len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).
Eliminácia dutasteridu závisí od dávky a zdá sa, že jej priebeh možno popísať dvoma parelelnými eliminačnými cestami, jedna z nich je pri klinicky významných koncentráciách saturovateľná a druhá je nesaturovateľná.
Pri nízkych koncentráciách v sére (menej ako 3 ng/ml) sa dutasterid rýchlo vylučuje tak eliminačnou cestou závislou od koncentrácie, ako aj eliminačnou cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových 5 mg alebo nižších dávkach sa preukázal rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.
Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanom podávaní dávky 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3 ‑ 5 týždňov.
Starší pacientiFarmakokinetika dutasteridu sa hodnotila u 36 zdravých mužov vo veku od 24 do 87 rokov po podaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nepozoroval sa žiaden významný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50‑ až 69‑ročných so skupinou mužov starších ako 70‑ročných.
Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa nesledoval. V ľudskom moči sa však zistilo menej ako 0,1 % 0,5 mg dávky dutasteridu po dosiahnutí rovnovážneho stavu, a preto sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky významné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa nesledoval (pozri časť 4.3). Keďže dutasterid sa eliminuje hlavne metabolizáciou, predpokladá sa, že u pacientov s poruchou funkcie pečene budú plazmatické hladiny dutasteridu zvýšené a polčas dutasteridu predĺžený (pozri časť 4.2 a časť 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiSúčasné štúdie celkovej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie reprodukčnej toxicity na samcoch potkanov preukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z prídavných pohlavných žliaz a znížený index plodnosti (čo bolo spôsobené farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinický význam týchto zistení nie je známy.
Tak ako pri iných inhibítoroch 5‑alfa‑reduktázy, aj pri dutasteride sa pozorovala feminizácia samčích plodov, keď sa podával samiciam potkanov a králikov v období gestácie. Dutasterid sa zistil v krvi samíc potkanov po ich spárení so samcami liečenými dutasteridom. Po podávaní dutasteridu samiciam primátov v období gestácie sa nepozorovala feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách značne prevyšujúcich expozície, ktorých výskyt je pravdepodobný u žien vystavených dutasteridu zo spermy. Nie je pravdepodobné, že dôjde k nepriaznivému vplyvu na plod mužského pohlavia po prenose dutasteridu spermou.
6. FARMACEUTICKÉ informácie6.1 Zoznam pomocných látokObsah kapsuly:Butylhydroxytoluén (E321)
Glycerol‑monooktanodekanoát
Obal kapsuly:
Želatína (160 Bloom)
Glycerol (E422)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Ďalšie zložky:
Stredne nasýtené triacylglyceroly
Tekutín parafín
Čistená voda
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti36 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaNepriehľadné PVC/PVdC ‑ hliníkové blistre obsahujúce 10, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 kapsúl.
10 (blistre po: 2 x 5 kapsúl, 1 x 10 kapsúl)/škatuľka
28 (blistre po: 2 x 14 kapsúl, 4 x 7 kapsúl, 7 x 4 kapsúl)/škatuľka
30 (blistre po: 3 x 10 kapsúl, 6 x 5 kapsúl)/škatuľka
50 (blistre po: 5 x 10 kapsúl, 10 x 5 kapsúl)/škatuľka
60 (blistre po: 6 x 10 kapsúl, 12 x 5 kapsúl)/škatuľka
90 (blistre po: 9 x 10 kapsúl, 18 x 5 kapsúl)/škatuľka
100 (blistre po: 10 x 10 kapsúl, 5 x 20 kapsúl)/škatuľka
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomDutasterid sa vstrebáva pokožkou, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak dôjde ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ Rozhodnutia o registráciiTEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26, Bratislava
Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOReg.č. 87/0070/13-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU