DUOTRAV 40 MIKROGRAMOV/ML + 5 MG/ML OČNÁ ROZTOKOVÁ INSTILÁCIA int opo 6x2,5 ml (40 µg/ml+5 mg/ml) (fľ.PP)

DuoTrav by sa mal používať opatrvne u pacientov s miernou alebo stredne závažnou chronickou obštrukčnou pulmonálnou chorobou (COBPCH) a len vtedy, ak potenciálny prínos prevažuje potenciálne riziko.

Hypoglykémia/diabetes
Beta-blokátory by mali byť podávané obozretne pacientom, u ktorých sa vyskytujú spontánne hypoglykémie alebo pacientom s labilným diabetom, pretože beta-blokátory môžu maskovať príznaky
a symptómy akútnej hypoglykémie.

Svalová slabosť
Zosilnenie svalovej slabosti v súlade s určitými myastenickými príznakmi (napr. diplopia, ptóza a celková slabosť) bolo hlásené pri podávaní beta-blokátorov.

Ochorenia rohovky
Oftalmické beta-blokátory môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochoreniami rohovky by mali byť liečení opatrne.

Odlúpenie cievovky
Odlúpenie cievovky bolo hlásené pri podaní vodnej supresívnej terapie (napr. timolol, acetazolamid)
po filtračných procedúrach.

Iné beta-blokátory
Účinok na vnútroočný tlak alebo známe účinky systémovej beta-blokády sa môžu zosilniť, keď je timolol podávaný pacientom, ktorí už dostávajú systémový betablokátor. Odozva týchto pacientov by sa mala dôsledne sledovať. Použitie dvoch topických beta-adrenergných blokátorov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Chirurgická anestézia
Beta-blokujúce oftalmologické prípravky môžu blokovať systémové beta-agonické účinky, napr. arenalínu. Anestéziológ by mal byť informovaný, ak pacient dostáva timolol.

Hypertyreóza
Beta-blokátory môžu maskovať príznaky hypertyreózy.

Kontakt s pokožkou
Prostaglandíny a prostaglandínové analógy sú biologicky účinné látky, ktoré môžu byť absorbované cez pokožku. Ženy, ktoré sú gravidné alebo sa snažia otehotnieť, by mali urobiť vhodné opatrenia, aby
zabránili priamemu vystaveniu sa obsahu fľaštičky. V prípade nevhodného kontaktu s významnou
časťou obsahu fľaštičky, okamžite dôkladne opláchnite postihnuté miesto.

Anafylaktické reakcie
Pri používaní beta-blokátorov pacienti s anamnézou atopie alebo s anamnézou závažnej anafylaktickej reakcie na rozmanité alergény môžu byť reaktívnejší na opakovanú expozíciu takýmto alergénom a nemusia reagovať na zvyčajné dávky adrenalínu použité na liečbu anafylaktických reakcií.

Sprievodná terapia
Môžu sa vyskytnúť interakcie timololu s inými liekmi (pozri časť 4.5).
Použitie dvoch lokálnych prostaglandínov sa neodporúča. Účinkynaoko(oči)
Travoprost môže postupne meniť farbu očí zvýšením počtu melanozómov (pigmentové granule)
v melanocytoch. Pred začatím liečby musia byť pacienti informovaní o možnosti trvalej zmeny farby očí. Unilaterálna liečba môže mať za následok trvalú heterochrómiu. Dlhodobé účinky na melanocyty a ich následky nie sú v súčasnosti známe. Zmeny sfarbenia dúhovky nastávajú pomaly a nemusia byť

badateľné mesiace alebo roky. Zmena farby očí sa pozorovala predovšetkým u pacientov so zmiešane sfarbenými dúhovkami, t. j. modro-hnedými, šedo-hnedými, žlto-hnedými a zeleno-hnedými; avšak pozorovala sa tiež u pacientov s hnedými očami. V typickom prípade sa hnedá pigmentácia okolo zrenice koncentricky rozprestiera smerom k obvodu postihnutých očí, avšak celá dúhovka alebo jej časti môžu viac zhnednúť. Po skončení terapie sa nepozorovalo ďalšie zvyšovanie hnedého pigmentu dúhovky.

V kontrolovaných klinických štúdiách sa uvádza periorbitálne stmavnutie alebo stmavnutie pokožky očných viečok v súvislosti s používaním travoprostu.

Pri analógoch prostaglandínu boli pozorované zmeny okolo a na očnom viečku vrátane prehlbovania rýh na očnom viečku.

Travoprost môže postupne meniť očné riasy v ošetrovanom oku (očiach); tieto zmeny sa pozorovali
u približne polovice pacientov v klinických štúdiách a zahŕňali: zväčšenie dĺžky, hrúbky, pigmentácie alebo počtu očných rias. Mechanizmus zmeny rias a ich dlhodobé následky nie sú v súčasnosti známe.

V štúdiách na opiciach sa ukázalo, že travoprost spôsobuje mierne zväčšenie očnej štrbiny. Tento účinok sa však nepozoroval počas klinických štúdií a považuje sa za druhovo špecifický.

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s DuoTrav pri zápalových očných stavoch; ani pri neovaskulárnom glaukóme, pri glaukóme s uzavretým uhlom, pri glaukóme s úzkym uhlom alebo pri vrodenom glaukóme a sú len obmedzené skúsenosti pri tyroidnom očnom ochorení, pri glaukóme
s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a pri pigmentovom alebo pseudoexfoliatívnom glaukóme.

Počas liečby analógom prostaglandínu F2a bol hlásený prípad makulárneho edému. Odporúča sa opatrnosť pri používaní DuoTravu u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s natrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo šošovkami prednej komory alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre cystoidný makulárny edém.

U pacientov so známou predispozíciou rizikových faktorov pre iritídu/uveitídu a u pacientov s aktívnym vnútoočným zápalom sa DuoTrav musí používať s opatrnosťou.

Pomocné látky
DuoTrav obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobovať podráždenie pokožky. DuoTrav obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol 40, ktorý môže spôsobiť kožné reakcie.
Pacientov je potrebné poučiť, aby si pred podaním DuoTravu vybrali kontaktné šošovky z očí a po instilácii dávky počkali 15 minút. Po uplytnutí tejto doby si môžu znova založiť kontaktné šošovky (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické liekové  interakčné štúdie s travoprostom alebo timololom.

Jestvujú tu možné aditívne účinky, ktoré majú za následok hypotenziu alebo zrejmú bradykardiu, ak sa oftalmické roztoky s beta-blokátorom podávajú súčasne s perorálnymi blokátormi vápnikových kanálikov, beta-adrenergnými činidlami, antiarytmitikami (vrátane amidarónu), kardioglykozidmi, parasympatomimetikami, guanetidínom.
Hypertenzívne reakcie na náhle stiahnutie klonidínu môžu byť pri užívaní beta-blokátorov zosilnené.

Potencionálna systémová beta-blokáda (napr. zníženie srdcového rytmu, depresia) boli hlásené počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom. Príležitostne bola hlásená mydriáza spôsobená súčasným užívaním oftalmických beta-blokátorov
a adrenalínu (epinefrínu).

Beta-blokátory môžu zvyšovať hypoglykemické účinky antidiabetických liečiv. Beta-blokátory môžu maskovať príznaky a symptómy hypoglykémie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženysmožnosťouotehotnenia/antikoncepcia
DuoTrav nesmú užívať ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú prijaté primerané antikoncepčné opatrenia (pozri časť 5.3).

Gravidita
Travoprost vykazuje škodlivé farmakologické účinky na graviditu alebo plod/novonarodené dieťa.

Nie sú k dispozícii žiadne alebo iba obmedzené množstvá údajov o podávaní DuoTravu alebo jeho jednotlivých zložiek u tehotných žien. Timolol by sa nemal používať počas gravidity, pokiaľ to nie je celkom nevyhnutné.

Epidemiologické štúdie neodhalili malformačné účinky, ale preukázali riziko retardácie
vnútromaternicového rastu, ak sú beta-blokátory podávané perorálne. Okrem toho, príznaky
a symptómy beta-blokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná úzkosť a hypoglykémia) boli pozorované u novorodencov, keď boli beta-blokátory podávané až do pôrodu. Ak je DuoTrav
podávaný až do pôrodu, novorodenec by mal byť starostlivo monitorovaný počas prvých dní života.

DuoTrav by sa nemal užívať počas gravidity, ak to nie je nevyhnutne potrebné. Za účelom zníženia
systémovej absorpcie pozri časť 4.2.

Laktácia
Nie je známe, či sa travoprost z očnej instilácie vylučuje do materského mlieka u človeka. Štúdie na zvieratách preukázali exkréciu travoprostu a metabolitov do materského mlieka. Timolol je vylučovaný do materského mlieka, má potenciál spôsobiť závažné nežiaduce reakcie u dojčeného dieťaťa. Avšak nie je pravdepodobné, že by pri terapeutických dávkach timololu v očných kvapkách boli v materskom mlieku prítomné dostatočné množstvá na vyvolanie klinických symptómov beta- blokády u malých detí. Za účelom zníženia systémovej absorpcie pozri časť 4.2.
Použitie DuoTravu sa dojčiacim ženám neodporúča.

Fertilita
Nie sú známe údaje o účinkoch DuoTrav na ľudskú plodnosť. Zvieracie štúdie nedokázali účinok
travoprostu alebo timololu ani pri dávkach 250-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná ľudská očná dávka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
DuoTrav nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Tak ako pri akejkoľvek inej instilácii, dočasne rozmazané videnie alebo iné vizuálne poruchy sa môžu
objaviť. Ak sa po instilácii objaví rozmazané videnie, pacient musí pred riadením motorového vozidla
alebo obsluhovaním strojov počkať, pokým sa mu zrak vyjasní.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách zahŕňajúcich 2170 pacientov liečených DuoTravom najčastejšie uvádzanou
nežiaducou reakciou v súvislosti s liečbou bola očná hyperémia (12,0 %).

Tabuľkovýprehľadnežiaducichúčinkov
Nasledujúce nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie boli pozorované pri klinických štúdiách alebo pri postmarketingových štúdiách. Tieto sú zoradené podľa systémovej triedy orgánov a sú

klasifikované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo nie sú známe (nedajú sa stanoviť z dostupných údajov. V rámci každého zoskupenia frekvencie výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené zostupne, vzhľadom na ich závažnosť.

Systémová trieda orgánov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	Menej časté	precitlivenosť
Psychické poruchy	Zriedkavé Neznáme	nervozita depresia
Poruchy nervového systému	Menej časté Neznáme	závrat, bolesť hlavy cerebrovaskulárna príhoda, synkopa, parestézia
Ochorenia oka	Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme	očná hyperémia bodkovitý zápal rohovky, bolesť očí, poruchy videnia, rozmazané videnie, suché oko, očný pruritus, nepríjemný pocit v oku, podráždenie oka keratitíta, iritída, konjuktivitída, zápal prednej očnej komory, blefaritída, fotofóbia, znížená zraková ostrosť, astenopia, opuch oka, zvýšené slzenie, sčervenanie očných viečok, rast rias, očná alergia, konjunktiválny edém, edém očného viečka erózia rohovky, meibomitída, krvácanie do spojovky, chrastavenie okraja očného viečka, trichiáza, distichiáza makulárny edém, ptóza očného viečka, poruchy rohovky
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté Zriedkavé Neznáme	bradykardia arytmia, nepravidelná srdcová činnosť zlyhanie srdca, tachykardia, bolesť na hrudníku, palpitácie
Poruchy ciev	Menej časté Neznáme	hypertenzia, hypotenzia periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté Zriedkavé Neznáme	dyspnoe, postnazálne kvapkanie dysfónia, bronchospazmus, kašeľ, podráždenie hrdla, orofaryngálna bolesť, nosný diskomfort astma
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Neznáme	dysgeúzia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	zvýšená alanín-aminotransferáza, zvýšená aspartát-aminotransferáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté Zriedkavé Neznáme	kontaktná dermatitída, hypertrichóza urtikária, zmena sfarbenia kože, alopécia, hyperpigmentácia kože (periokulárna) vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé	bolesť v končatinách
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé	chromatúria
Celkové poruchy a reakcie v  mieste podania	Zriedkavé	smäd, únava

Ďalšie nežiaduce reakcie sa vyskytli  pri jednej z účinných látok a môžu sa vyskytnúť tiež pri
DuoTrave:

T r avoprost

Systémová trieda orgánov	MedDRA terminológia
Poruchy oka	uveitída, poruchy spojovky, konjunktiválne folikuly, hyperpigmentácia dúhovky
Poruchy kože a podkožného tkaniva	odlupovanie pokožky

Timolol
Tak ako iné topicky podávané oftalmické lieky, aj timolol je absorbovaný do systémovej cirkulácie.
To môže spôsobiť podobné nežiaduce účinky, aké sú pozorované pri systémových beta-blokátoroch. Ďalšie nežiaduce účinky uvedené v zozname zahŕňajú reakcie pozorované v skupine oftalmických beta-blokátorov. Výskyt systémových NÚL po topickom oftalmickom podaní je nižší než pri systémovom podávaní. Za účelom zníženia systémovej absorpcie pozri 4.2.

Systémová trieda orgánov	MedDRA terminológia
Poruchy imunitného systému	systémové alergické reakcie vrátane angioedému, urtikária, lokalizovaná a generalizovaná vyrážka, pruritus, anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia
Psychické poruchy	nespavosť, nočné mory, strata pamäte
Poruchy nervového systému	cerebrálna ischémia, zhoršenie príznakov a symptómov myastenie gravis
Poruchy oka	príznaky a symptómy očnej iritácie (napr. pálenie, bodanie, svrbenie, slzenie, začervenanie), odlúpenie cievovky po filtračnej chirurgii (pozrite si 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), znížená korneálna senzitivita, diplopia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	bolesť hrudníka, palpitácie, opuch, kongestívne zlyhanie srdca, atrioventrikulárny blok, zástava srdca
Poruchy ciev	Raynaudov fenomén, studené ruky a nohy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	bronchospazmus (predominantne u pacientov s preexistujúcou bronchospastickou chorobou)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	strata chuti, nauzea, dyspepsia, diarea, suché ústa, bolesti brucha, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	psoriaziformná vyrážka alebo exacerbácia psoriázy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	sexuálna dysfunkcia, znížené libido
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Je nepravdepodobné, aby došlo k lokálnemu predávkovaniu DuoTravom, alebo aby takéto
predávkovanie spôsobilo škodlivé účinky.

V prípade náhodného požitia, prejavmi systémového predávkovania beta blokády je bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a srdcové zlyhanie.'

Ak nastane predávkovanie DuoTravom, liečba musí byť symptomatická a podporná. Timolol sa
nedialyzuje ľahko.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká: Antiglaukomatózne prípravky a miotiká, ATC kód: S01ED51.

Mechanizmusúčinku
DuoTrav obsahuje dve účinné látky: travoprost a timolol maleát. Tieto dve zložky znižujú vnútroočný tlak vplyvom komplementárneho mechanizmu účinku a kombinovaný účinok má za následok ďalšie zníženie vnútroočného tlaku, v porovnaní s jednou alebo druhou zlúčeninou.

Travoprost, analóg prostaglandínu F2a, je komplexný agonista, ktorý je vysoko selektívny a má vysokú afinitu pre prostaglandínový FP receptor a znižuje vnútroočný tlak zvýšením odtoku komorového
moku pomocou trabekulárnej trámčiny a uveosklerálnej cestou. Zníženie vnútroočného tlaku
u človeka začína v rozpätí približne 2 hodín po podaní a maximálny účinok sa dosiahne po
12 hodinách. Signifikantné zníženie vnútroočného tlaku sa môže udržiavať počas obdobia
prevyšujúceho 24 hodín s jednou dávkou.

Timolol je neselektívny adrenergný blokátor, ktorý nemá vlastnú sympatomimetickú, priamu myokardiálnu tlmiacu alebo membránu-stabilizujúcu aktivitu. Štúdie tonografie a fluórofotometrie u človeka poukazujú na to, že jeho predominantný účinok súvisí so znížením tvorby komorového moku a s miernym zvýšením možnosti odtoku.

Sekundárna farmakológia
Travoprost signifikantne zvyšoval prietok krvi hlavou optického nervu u králikov po 7 dňoch topického očného podávania (1.4 mikrogramov, raz denne).

Farmakodynamickéúčinky
Klinické účinky
V dvanásťmesačnej kontrolovanej klinickej štúdii pacienti s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou a priemernou základnou hodnotou vnútroočného tlaku 25 až 27 mm Hg, predstavoval medián účinku zníženia vnútroočného tlaku DuoTravom podávaného raz denne ráno
8 až 10 mmHg. DuoTrav v porovnaní s latanoprostom 50 mikrogramov/ml + timololom 5 mg/ml
nevykazoval horšie výsledky pri priemernom znížení vnútroočného tlaku, ako sa demonštrovalo vo všetkých časových úsekoch pri všetkých vyšetreniach.

V  trojmesačnej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou a základnou hodnotou priemerného vnútroočného tlaku 27 až 30 mm Hg, priemerné zníženie vnútroočného tlaku spôsobené DuoTravom podávaným raz denne ráno predstavovalo 9 až 12 mm Hg a bolo až o 2 mm Hg vyššie ako pre travoprost 40 mikrogramov/ml podávaný raz denne večer a o 2 až to 3 mm Hg vyššie ako pre timolol 5 mg/ml podávaný dva razy denne. Štatisticky lepšie zníženie ranného vnútroočného tlaku (8 hodín ráno – 24 hodín po poslednej dávke DuoTravu) sa pozorovalo v porovnaní s travoprostom pri všetkých vyšetreniach v priebehu celej tejto štúdie.

Vo dvoch trojmesačných kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s glaukómom s otvoreným
uhlom alebo očnou hypertenziou a základnou hodnotou priemerného vnútroočného tlaku 23 až
26 mm Hg, priemerné zníženie vnútroočného tlaku spôsobené DuoTravom podávaným raz denne ráno predstavovalo 7 až 9 mm Hg. Priemerné zníženie vnútroočného tlaku nebolo horšie, hoci číselne nižšie v porovnaní s tými, aké sa dosiahli pri sprievodnej terapii s travoprostom 40 mikrogramov/ml, podávaným raz denne večer a timololom 5 mg/ml, podávaným raz denne ráno.

V 6-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou a základnou hodnotou priemerného očného tlaku 24 až 26 mm Hg predstavovalo priemerné zníženie vnútroočného tlaku spôsobené DuoTravom (s konzervačnou látkou polykvaternium-1) podávaným raz denne ráno 8 mm Hg, čo je zhodné s podávaním DuoTravu (s konzervačnou látkou benzalkóniumchlorid).

Kritériá začlenenia boli spoločné pre všetky štúdie, s výnimkou VOT vstupného kritéria a odozvy na predchádzajúcu VOT terapiu. Klinické štúdie DuoTravu zahŕňal pacientov, ktorí nepodstúpili liečbu, aj pacientov s liečbou. Nedostatočná vnímavosť na monoterapiu nebola kritériom začlenenia.

Jestvujúce údaje poukazujú na to, že večerné podávanie dávok by mohlo mať určité výhody pri znižovaní vnútroočného tlaku. Pri odporúčaní podávania ranných alebo večerných dávok je potrebné prihliadnuť na to, čo je pre pacienta výhodnejšie a pri akom podávaní je väčšia pravdepodobnosť dodržiavania liečebného režimu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Travoprost a timolol sú absorbované cez rohovku. Travoprost je prekurzorom (proliečivom), ktorý
podlieha rýchlej hydrolýze esteru v rohovke na aktívnu voľnú kyselinu. Pri podávaní DuoTravu PQ raz denne zdravým jedincom (N = 22) počas 5 dní sa voľná kyselina travoprostu nedala kvantitatívne určiť vo vzorkách plazmy u väčšiny jedincov (94,4 %) a vo všeobecnosti nebolo možné ju detegovať jednu hodinu po podaní dávky. Ak boli koncentrácie merateľné (³ 0,01 ng/ml, limit kvantitatívneho stanovenia vzorky), pohybovali sa v rozsahu od 0,01 do 0,03 ng/ml. Stredný ustálený stav pre timolol Cmax predstavoval 1,34 ng/ml a Tmax predstavoval približne 0,69 hodiny po podaní DuoTravu raz denne.

Distribúcia
Voľná kyselina travoprostu sa dá určiť v komorovom moku v prvých niekoľkých hodinách u zvierat a v plazme človeka len počas prvej hodiny po očnom podaní DuoTravu. Timolol sa dá určiť
v komorovom moku človeka po očnom podaní timololu a v plazme až do 12 hodín po podaní
DuoTravu.

Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou cestou eliminácie pre travoprost aj pre aktívnu voľnú kyselinu. Systémové metabolické cesty sú paralelné s metabolizmom endogénneho prostaglandínu F2a, ktoré sú charakterizované redukciou dvojitej väzby 13-14, oxidáciou 15-hydroxylovej skupiny a b-oxidačným štiepením horného bočného reťazca.

Timolol sa metabolizuje dvomi cestami. Jedna cesta poskytuje etanolamínový bočný reťazec na tiadiazolovom kruhu a ďalšia poskytujúca etanolový bočný reťazec na morfolínovom dusíku a druhý podobný bočný reťazec s karbonylovou skupinou susediacou s dusíkom. Hodnota t1/2 v plazme pre timolol sa dosiahne 4 hodiny po očnom podaní DuoTravu.

Eliminácia
Voľná kyselina travoprostu a jej metabolity sa v prevažnej miere vylučujú obličkami. Menej ako 2 % očnej dávky travoprostu sa zachytilo v moči vo forme voľnej kyseliny. Timolol a jeho metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Približne 20 % dávky timololu sa vylúči v moči nezmenený a zvyšok sa vylúči v moči vo forme metabolitov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že podávanie DuoTravu u opíc dva razy denne vyvoláva zvýšené palpebrálne štrbiny
a zvyšuje pigmentáciu dúhovky podobne, ako sa to pozorovalo pri očnom podávaní prostanoidov.

Na kultivovaných bunkách ľudskej rohovky a po lokálnom očnom podaní u králikov vyvolal DuoTrav s konzervačnou látkou polykvaternium-1 minimálnu toxicitu očného povrchu v porovnaní s očnou roztokovou instiláciou s konzervačnou látkou benzalkóniumchlorid.

Travoprost
Topické očné podávanie travoprostu opiciam v koncentráciách až do 0,012 % do pravého oka, dva razy denne počas jedného roka, nemalo za následok systémovú toxicitu.

Reprodukčné štúdie toxicity s travoprostom sa uskutočnili na potkanoch, myšiach a králikoch podávaním systémovou cestou. Zistenia súvisia s aktivitou agonistu FP receptora v maternici so skorou embryoletalitou, post-implantačnou stratou, fetotoxicitou. U gravidných potkanov
systémové podávanie travoprostu v dávkach vyšších ako 200-násobok klinickej dávky v priebehu obdobia organogenézy malo za následok zvýšený výskyt malformácií. Nízke hladiny rádioaktivity sa merali v amniotickej tekutine a v tkanivách plodov gravidných potkanov, ktorým sa podával 3H- travoprost. Štúdie reprodukcie a vývoja ukázali možný účinok na stratu plodu s vysokou mierou pozorovanou u potkanov a myší (180 pg/ml v plazme potkanov a 30 pg/ml v plazme myší) pri expozíciách 1,2 až 6-násobku klinickej expozície (až do 25 pg/ml).

Timolol
Neklinické údaje o timolole nepreukázali žiadne špecifické nebezpečenstvo pre človeka, založené na konvenčných štúdiách bezpečnosti farmakológie, toxicity opakovaných dávok, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu. Štúdie reprodukčnej toxicity s timololom ukázali spomalenú osifikáciu plodu u potkanov bez nežiaducich účinkov na postnatálny vývoj (7 000-násobok klinickej dávky)
a zvýšené resorpcie plodov u králikov (14 000-násobok klinickej dávky)



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polykvaternium-1
Manitol (E421) Propylénglykol (E1520) Ricínoleoylmakrogol-glycerol 40 (HCO-40) Kyselina boritá
Chlorid sodný
Hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu hodnoty pH)
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Zlikvidujte 4 týždne po prvom otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2,5 ml oválna fľaša z polypropylénu (PP) alebo polyetylénu s nízkou hustotou (LDPE) a so zátkou s dávkovaním z PP alebo LDPE a uzáverom so závitom z PP, uložené vo vonkajšom obale.

Veľkosti balenia 1, 3 alebo 6 fliaš.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alcon Laboratories (UK) Ltd. Frimley Business Park Frimley
Camberley
Surrey GU16 7SR
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/06/338/001-6

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.4.2006
Dátum predĺženia: 07.10.2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Detailné informácie o tomto medicínskom produkte sú dostupné na internetovej stránke European
Medicines Agency http://www.ema.europa.eu