DULOXETIN LILLY 30 MG GASTROREZISTENTNÉ KAPSULY cps end 98x30 mg (blis.PVC/PE/PCTFE/Al)

4.5 Liekové a iné interakcie

I nhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín
nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení Duloxetinu Lilly (pozri časť
4.3).

Súbežné užívanie Duloxetinu Lilly so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim Duloxetin Lilly (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . Duloxetin Lilly sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: riziko užívania duloxetínu v kombinácii s inými liekmi s vplyvom na CNS nebolo systematicky hodnotené, okrem prípadov opísaných v tejto časti. V dôsledku toho sa pri užívaní Duloxetinu Lilly v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínové látky: sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientov, ktorí užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI) spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa Duloxetin Lilly užíva súbežne so sérotonergickými látkami akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť
4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky
Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke
60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71%, nijako však neovplyvnilo farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxy metabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť sa však odporúča v prípade, že sa Duloxetin Lilly podáva súbežne s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak tieto majú úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidové látky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmov CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie zrealizované neboli.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR
u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie
duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.

Ú činok iných liekov na duloxetín
Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súbežné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a
horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie
duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50%
nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci
žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá
vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného
vychytávania sérotonínu).
Ako aj u iných sérotonergických liekov, ak matka užívala krátko pred pôrodom duloxetín,
u novorodenca sa môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia pozorované pri duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

Duloxetin Lilly sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak jej potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo zamýšľajú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie
Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14%
dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat,
užívanie Duloxetinu Lilly sa počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Duloxetin Lilly môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie u pacientov liečených Duloxetinom Lilly boli nauzea, bolesť
hlavy, sucho v ústach, somnolencia, a závrat. Väčšinou však boli tieto časté nežiaduce reakcie len mierne či stredne závažné, objavili sa krátko po začiatku terapie a väčšinou mali tendenciu odznieť aj keď liečba pokračovala.

b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (celkovo 9 454 pacientov, 5 703 na duloxetíne a 3 751 na placebe) s diagnózou depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy a diabetickej neuropatickej bolesti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté
(≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy
		Laryngitída
Poruchy imunitného systému
			Anafylaktická reakcia Hypersenzitivita
Poruchy endokrinného systému
			Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy
	Pokles chuti do jedla	Hyperglykémia (hlásená hlavne u pacientov s diabetom)	Dehydratácia Hyponatriémia SIADH6
Psychické poruchy
	Nespavosť Agitácia Pokles libida Úzkosť Abnormálny orgazmus Abnormálne sny	Suicidálne myšlienky5 Porucha spánku Škrípanie zubami Dezorientácia Apatia	Suicidálne správanie5, 7 Mánia Halucinácie Agresia a hnev4
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Spavosť	Závrat Letargia Tras Parestézia	Myoklónia Akatízia7 Nervozita Porucha pozornosti Porucha chuti Dyskinéza Syndróm nepokojných nôh Znížená kvalita spánku	Sérotonínový syndróm6 Kŕč1 Psychomotorický nepokoj6 Extrapyramídové symptómy6
Poruchy oka
	Neostré videnie	Mydriáza Zhoršenie zraku	Glaukóm
Poruchy ucha a labyrintu
	Tinitus1	Vertigo Bolesť ucha

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Palpitácie	Tachykardia Supraventriku- lárna arytmia, hlavne atriálna fibrilácia
P oruchy ciev
	Zvýšenie krvného tlaku3 Sčervenanie	Synkopa2 Hypertenzia3, 7 Ortostatická hypotenzia2 Chlad periférnej časti končatín	Hypertenzná kríza3, 6
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Zívanie	Zvieranie hrdla Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea Suchosť v ústach	Zápcha Hnačka Bolesť brucha Vracanie Dyspepsia Plynatosť	Gastrointestinálne krvácanie7 Gastroenteritída Grganie Gastritída Dysfágia	Stomatitída Hematochézia Zápach z úst
Poruchy pečene a žlčových ciest
		Hepatitída3 Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) Akútne poškodenie pečene	Zlyhanie pečene6 Žltačka6
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Zvýšené potenie Vyrážka	Nočné potenie Urtikária Kontaktná dermatitída Studený pot Fotosenzitívne reakcie Zvýšený sklon k tvorbe modrín	Stevensov- Johnsonov syndróm6 Angioneurotický edém6
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť svalov a kostí Svalový kŕč	Napätie svalov Zášklby svalov	Trizmus

V eľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé V eľmi zriedkavé Poruchy obličiek a močových ciest Dyzúria Polakizúria Zadržiavanie moču Močenie s oneskoreným štartom Noktúria Polyúria Slabý prúd moču Abnormálny zápach moču Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Erektilná dysfunkcia Porucha ejakulácie Oneskorená ejakulácia Gynekologické krvácanie Poruchy menštruácie Sexuálna dysfunkcia Testikulárna bolesť Menopauzálne symptómy Galaktorea Hyperpro- laktinémia C elkové poruchy a reakcie v mieste podania Pády8 Únava Bolesť v hrudi7 Neobvyklé pocity Pocit chladu Smäd Zimnica Malátnosť Pocit tepla Porucha chôdze Laboratórne a funkčné vyšetrenia Pokles hmotnosti Nárast hmotnosti Zvýšená hladina kreatinínfosfoki- názy v krvi Zvýšená hladina draslíka v krvi Zvýšená hladina cholesterolu v krvi

1 Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.
2 Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.
3 Pozri časť 4.4.
4 Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.
5 Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby
duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).
6 Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií:
nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
7 Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.
8 Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov)

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú
hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, najmä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od toho zisteného u placebom liečených pacientov. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom a pacientov liečených placebom pri meraniach QT, PR, QRS, a QTcB žiadne klinicky významné rozdiely zistené neboli.

d. Pediatrická populácia
V klinických štúdiách bolo duloxetínom liečených celkovo 509 pediatrických pacietov s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov a 241 pediatrických pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií duloxetínu u detí a dospievajúcich podobný tomu u dospelých.

Celkom 467 pediatrických pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín v klinických štúdiách zakúsilo zníženie hmotnosti v priemere o 0,1 kg počas 10 týždňov v porovnaní s nárastom v priemere o 0,9 kg u 353 pacientov užívajúcich placebo. Následne počas 4- až 6-mesačnej predĺženej fázy mali pacienti v priemere tendenciu k návratu k svojmu pôvodnému percentilu hmotnosti očakávanému na základe populačných údajov o veku a pohlaví rovesníkov (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách v trvaní najviac 9 mesiacov bol u pediatrických pacientov liečených duloxetínom v percentilovom grafe telesnej výšky pozorovaný celkový priemerný pokles o 1 % (pokles o 2 % u detí (7-11 rokov) a nárast o 0,3 % u dospievajúcich (12-17 rokov)) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi, v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky
a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú
somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto prípade prospešné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21.

Spôsob účinku
Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). Slabo inhibuje spätné vychytávanie dopamínu, bez významnej afinity k histamínovým,
dopaminergickým, cholinergickým a adrenergickým receptorom. V závislosti od dávky zvyšuje
duloxetín extracelulárne hladiny sérotonínu a noradrenalínu v rozličných častiach mozgu zvierat.

Farmakodynamický účinok
V predklinických modeloch neuropatickej a zápalovej bolesti duloxetín normalizoval prah bolesti
a v rámci modelu perzistujúcej bolesti zmierňoval bolestivé reagovanie. Predpokladá sa, že inhibičný účinok duloxetínu na bolesť je dôsledkom potenciácie zostupných bolesť inhibujúcich dráh
v centrálnom nervovom systéme.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Veľká depresívna porucha:
Duloxetin Lilly bol skúmaný v klinickom programe, do ktorého bolo zaradených 3 158 pacientov (1 285 pacientskych rokov expozície), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre veľkú veľkú depresívnu poruchu. Účinnosť Duloxetinu Lilly pri odporúčanej dávke 60 mg raz denne bola preukázaná v troch z troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou. Celkovo sa účinnosť Duloxetinu Lilly preukázala pri denných dávkach v rozmedzí od 60 do
120 mg v celkovo piatich zo siedmich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých
ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Duloxetin Lilly preukázal štatistickú prevahu nad placebom pri meraní zlepšenia celkového skóre 17- bodovej Hamiltonovej škály na posudzovanie depresie (HAM-D) (vrátane emočných aj somatických symptómov depresie). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež štatisticky významne vyššia pri Duloxetine Lilly ako pri placebe. Iba malá časť pacientov zahrnutých do pilotných klinických štúdií mala depresiu (vstupné skóre HAM-D>25).

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti reagujúci na 12-týždňovú otvorenú akútnu liečbu Duloxetinom Lilly v dávke 60 mg raz denne randomizovaní k užívaniu Duloxetinu Lilly 60 mg raz denne alebo užívaniu placeba po ďalších 6-mesiacov. Duloxetin Lilly v dávke 60 mg raz denne preukázala štatisticky signifikantnú prevahu nad placebom (p=0,004) v hodnotení hlavného cieľa štúdie, prevencie relapsu depresie, hodnoteného časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledovného 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 17% a 29% v prípade duloxetínu, resp. placeba.

Počas 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdie mali pacienti s rekurentnou veľkou depresívnou poruchou liečení duloxetínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom podstatne dlhšie (p < 0,001) obdobie bez príznakov. Všetci pacienti odpovedali na duloxetín počas predošlej otvorenej (open-label) liečby s dávkou 60 až 120 mg/deň počas 28 až 34 týždňov. V priebehu 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej liečby sa vrátili príznaky depresie
14,4 % pacientov liečených duloxetínom a 33,1 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).

Účinok Duloxetinu Lilly 60 mg raz denne u starších depresívnych pacientov (≥65 rokov) bol konkrétne hodnotený v štúdii, ktorá preukázala štatisticky významný rozdiel v redukcii HAMD17 skóre u pacientov liečených duloxetínom v porovnaní s placebom. Tolerabilita Duloxetinu Lilly 60 mg raz denne u starších pacientov bola porovnateľná s tou pozorovanou u mladších pacientov. Avšak, údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené a preto sa pri liečbe tejto populácie odporúča opatrnosť.

G eneralizovaná úzkostná porucha:
Duloxetin Lilly preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom v piatich z piatich štúdií vrátane štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych štúdií
a štúdie na prevenciu relapsu u dospelých pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Duloxetin Lilly preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom meranú zlepšením celkového skóre na Hamiltonovej škále na posudzovanie úzkosti (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) a celkového skóre funkčného poškodenia na Sheehanovej škále (Sheehan Disability Scale, SDS). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež vyššia pri Duloxetine Lilly ako pri placebe. Duloxetin Lilly preukázal porovnateľnú účinnosť s venlafaxínom, čo sa týka zlepšení celkového skóre HAM-A.

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti s odpoveďou na 6-mesačnú otvorenú akútnu liečbu Duloxetinom Lilly randomizovaní k užívaniu Duloxetinu Lilly alebo placeba počas ďalších 6 mesiacov. Duloxetin Lilly v dávke 60 mg až 120 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom (p<0,001) v prevencii relapsu, ktorá bola hodnotená časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledujúceho 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 14% pre Duloxetin Lilly a 42% pre placebo.

V klinickom skúšaní sa vyhodnotila účinnosť Duloxetinu Lilly 30-120 mg (vo flexibilnom dávkovaní) raz denne u starších pacientov (>65 rokov) s generalizovanou úzkostnou poruchou a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie celkového HAM-A skóre u pacientov liečených duloxetínom oproti pacientom liečeným placebom. Účinnosť a bezpečnosť Duloxetinu Lilly 30-120 mg raz denne
u starších pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou boli podobné  ako v štúdiách s mladšími dospelými pacientmi. Avšak údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené, a preto sa odporúča na liečbu starších pacientov touto dávkou pristupovať
s opatrnosťou.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:
Účinnosť Duloxetinu Lilly v liečbe diabetickej neuropatickej bolesti bola preukázaná v dvoch randomizovaných, 12 týždňov trvajúcich, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách
s pevne stanovenou dávkou u dospelých (22 až 88 rokov), ktorí minimálne 6 mesiacov trpia
diabetickou neuropatickou bolesťou. Pacienti, ktorí spĺňali diagnostické kritériá pre veľkú depresívnu poruchu boli z týchto výskumných štúdií vylúčení. Primárnym parametrom bola týždenná stredná hodnota 24-hodinovej priemernej bolesti, ktorú pacienti hodnotili na 11 bodovej Likertovej škále pričom si záznamy zapisovali do denníka.

V oboch štúdiách Duloxetin Lilly v dávke 60 mg raz denne a 60 mg dvakrát denne viedol, v porovnaní s placebom, k signifikantnému zmierneniu bolesti. U niektorých pacientov bol tento efekt zjavný už
v priebehu prvého týždňa liečby. Rozdiel priemerného zlepšenia pri porovnaní oboch uvedených
aktívnych ramien liečby nebol významný. Redukciu bolesti o minimálne 30% uviedlo približne 65% pacientov liečených duloxetínom v porovnaní so 40% pacientov liečených placebom. Počty zodpovedajúce aspoň 50% redukcii bolesti boli 50% a 26%. Hodnoty klinickej odpovede (zmiernenie bolesti o 50% a viac) boli analyzované s ohľadom na to, či pacient v priebehu liečby trpel spavosťou alebo nie. Z pacientov, ktorí netrpeli spavosťou bola klinická odpoveď zaznamenaná u 47% pacientov užívajúcich duloxetín a u 27% pacientov užívajúcich placebo. Podiel klinickej odpovede u pacientov, ktorí zaznamenali problémy so spavosťou bol 60% pri duloxetíne a 30% pri placebe. U pacientov, ktorí v priebehu 60 dní nezaznamenali zmiernenie bolesti ani o 30% bolo takéto zlepšenie v priebehu ďalšej liečby nepravdepodobné.

V dlhodobej otvorenej nekontrolovanej štúdii pretrvávalo zmenšenie bolesti u pacientov odpovedajúcich na 8-týždennú liečbu Duloxetinom Lilly 60 mg raz denne počas nasledujúcich 6 mesiacov, podľa merania zmeny skóre položky „24-hodinová priemerná bolesť“ na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populácia
Neboli vykonané štúdie s duloxetínom u pacientov mladších ako 7 rokov.

Boli vykonané dve randomizované dvojito zaslepené paralelné klinické štúdie s 800 pediatrickými pacientmi s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7-17 rokov (pozri časť 4.2). Tieto dve štúdie zahŕňali 10-týždňovú placebom a aktívnou látkou (fluoxetínom) kontrolovanú fázu, po ktorej nasledovala 6-mesačná fáza aktívne kontrolovanej pokračovacej liečby. Ani duloxetín (30 – 120 mg) ani aktívne kontrolované rameno (fluoxetín 20 - 40 mg) sa štatisticky neodlíšili od placeba v zmene celkového skóre CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised) od začiatku až do konca. Ukončenie skúšania z dôvodu nežiaducich účinkov, najmä kvôli nauzei, bol vyšší u pacientov užívajúcich duloxetín ako u tých, čo užívali fluoxetín. Počas 10-týždňovej liečebnej časti akútnej liečby bolo hlásené suicidálne správanie (duloxetín 0/333 [0 %], fluoxetín 2/225 [0.9 %], placebo
1/220 [0,5 %]). Počas celého 36-týždňového trvania štúdie, 6 z 333 pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín a 3 z 225 pôvodne randomizovaných na fluoxetín zaznamenali suicidálne správanie (incidencia upravená podľa expozície 0,039 udalostí na pacientský rok
u duloxetínu a 0,026 u fluoxetínu). Navyše jeden pacient, ktorý prešiel z placeba na duloxetín zakúsil suicidálne správanie v čase, keď užíval duloxetín.

Randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania sa zúčastnilo
272 pacientov vo veku 7-17 rokov s generalizovanou úzkostnou poruchou (GAD). Klinické skúšanie
zahŕňalo 10-týždňovú placebom kontrolovanú akútnu fázu, po ktorej nasledovala 18-týždňová predĺžená fáza. V tomto klinickom skúšaní bol použitý flexibilný dávkovací režim, aby bolo umožnené pomalé zvyšovanie dávky z 30 mg raz denne na vyššie dávky (najviac 120 mg raz denne). Liečba duloxetínom ukázala po 10 týždňoch liečby štatisticky výrazne vyššie zlepšenie príznakov GAD, pri meraní pomocou skóre závažnosti PARS pre GAD (priemerný rozdiel medzi
duloxetínom a placebom bol 2,7 bodov [95 % CI 1,3-4,0]) po 10 týždňoch liečby. Pretrvanie účinku nebolo hodnotené. Počas 10-týždňovej fázy akútnej liečby sa neukázal žiaden štatisticky významný rozdiel v prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií medzi skupinami s duloxetínom a placebom. U dvoch pacientov, ktorí prešli po akútnej liečbe z placeba na duloxetín, sa počas užívania duloxetínu v predĺženej fáze vyskytlo samovražedné správanie. Závery vzhľadom na celkový pomer prínosu a
rizika neboli pre túto vekovú skupinu stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 4.8).

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Duloxetin Lilly s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe veľkej depresívnej poruchy, diabetickej neuropatickej bolesti a generalizovanej úzkostnej poruchy. Pozri časť 4.2 pre informáciu
o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín sa extenzívne metabolizuje prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) s následnou konjugáciou. Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50–60%), čiastočne v súvislosti s pohlavím, vekom, fajčiarskymi návykmi a statusom metabolizéra CYP2D6.

Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k Cmax dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32% až 80% (priemer 50%). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (približne 11%). Tieto zmeny nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Distribúcia: Duloxetín sa priemerne v 96% viaže na proteíny v ľudskej plazme. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako aj na alfa-1-kyslý glykoproteín. Väzba na proteíny nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek či pečene.

Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Obidva cytochrómy P450–2D6 ako aj 1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov, glukuronidového konjugátu 4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6- metoxyduloxetínu. Vychádzajúc zo štúdií in vitro, cirkulujúce metabolity duloxetínu sú považované za farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi

CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Obmedzené údaje naznačujú, že plazmatické hladiny
duloxetínu sú u týchto pacientov vyššie.

Eliminácia: Polčas eliminácie duloxetínu sa pohybuje v rozmedzí od 8 do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens po intravenóznej aplikácii dávky sa pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemer 101 l/h).

Špeciálne skupiny pacientov:
Pohlavie: medzi mužmi a ženami boli zistené farmakokinetické rozdiely (zdanlivý plazmatický klírens je u žien asi o 50% nižší). Vychádzajúc z prekrývania sa rozmedzia klírensu, farmakokinetické
rozdiely na základe pohlavia neoprávňujú k odporúčaniu užívania nižších dávok u pacientok.

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zistené medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov) (u starších pacientok sa zvyšuje AUC asi o 25% a polčas vylučovania je asi o 25% dlhší), magnitúda týchto zmien však nie je dostatočná na to, aby oprávňovala úpravu dávkovania. Všeobecne sa odporúča opatrnosť pri liečbe starších (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek: pacienti s obličkovým ochorením v konečnej fáze (End Stage Renal Disease
- ESRD) podrobujúci sa dialýze mali oproti zdravým jedincom dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene: stredne závažné poškodenie pečene (Child Pugh trieda B) malo vplyv na farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými jedincami, u pacientov so stredne závažným poškodením pečene bol zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, zdanlivý terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát vyššie. Farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov
u pacientov s miernou alebo závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná.

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne 12
týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu
v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala
farmakokinetiku duloxetínu.

Pediatrická populácia: Farmakokinetika duloxetínu u pediatrických pacientov vo veku 7 až 17 rokov s veľkou depresívnou poruchou po perorálnom podaní dávok 20 až 120 mg raz denne bola charakterizovaná pomocou analýz modelovania populácie založených na údajoch z 3 štúdií. Model naznačujúci ustálenú plazmatickú koncentráciu duloxetínu u pediatrických pacientov sa pohyboval
v rozmedzí koncentrácie pozorovanom u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii testov duloxetín nebol genotoxický a u potkanov nebol karcinogénny.
V štúdii karcinogenity na potkanoch boli v pečeni spozorované multijadrové bunky bez prítomnosti
iných histopatologických zmien. Mechanizmus, ktorý to spôsobuje, ani klinická závažnosť, nie sú známe. U samičiek myší, ktoré dostávali duloxetín počas 2 rokov, bola iba pri vysokej dávke zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov a karcinómov, tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe, či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. Samičky potkanov, ktoré dostávali duloxetín (45 mg/kg/deň) pred a počas párenia a na počiatku gravidity, mali pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri úrovniach systémovej expozície, ktoré podľa odhadu dosahovali väčšinou úroveň maximálnej klinickej expozície (AUC). V štúdii embryotoxicity u králikov bola pri úrovniach systémovej expozície pod maximálnou klinickou expozíciou (AUC) pozorovaná vyššia incidencia kardiovaskulárnych a skeletálnych malformácií. V inej štúdii, ktorá skúmala vyššiu dávku inej soli duloxetínu, žiadne malformácie pozorované neboli. V rámci štúdií prenatálnej/postnatálnej toxicity na

potkanoch duloxetín indukoval nežiaduce účinky v správaní mláďat pri expozíciách nižších ako je
maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov
a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Hypromelóza
Acetosukcinát hypromelózy
Sacharóza
Zrnený cukor
Mastenec
Oxid titaničitý (E 171) Trietylcitrát

Obal kapsuly:
30 mg:
Želatína Nátriumlaurylsulfát Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)
Potravinársky zelený atrament

Potravinársky zelený atrament obsahuje: Syntetický čierny oxid železitý (E 172) Syntetický žltý oxid železitý (E 172) Propylénglykol
Šelak

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridový (PVC), polyetylénový (PE) a polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister
zapečatený hliníkovou fóliou.

Duloxetin Lilly 30 mg je dostupný v baleniach po 7, 28 a 98 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/972/001
EU/1/14/972/002
EU/1/14/972/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránka Európskej agentúry pre lieky
(EMA) http://www.ema.europa.eu/



1. NÁZOV LIEKU

Duloxetin Lilly 60 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 60 mg duloxetínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocná látka so známym účinkom: každá kapsula obsahuje 17,2 mg sacharózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula.

Nepriehľadné zelené telo s potlačou „60 mg“ a nepriehľadné modré viečko s potlačou „9542“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba veľkej depresívnej poruchy.
Liečba diabetickej periférnej neuropatickej bolesti.
Liečba generalizovanej úzkostnej poruchy.

Duloxetin Lilly je indikovaný u dospelých
Ďalšie informácie nájdete v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Veľká depresívna porucha:
Počiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg raz denne s jedlom alebo bez jedla. V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené podané dávky vyššie ako 60 mg raz denne až po maximálnu dávku 120 mg denne. Klinický dôkaz o tom, že by pacienti nereagujúci na počiatočnú odporúčanú dávku mohli profitovať zo vzostupnej titrácie dávky však neexistuje.

Odpoveď na liečbu sa spravidla objaví po 2-4 týždňoch liečby.
Po konsolidácii antidepresívnej odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa zabránilo relapsu. U pacientov odpovedajúcich na liečbu duloxetínom a s históriou
opakujúcich sa depresívnych epizód treba zvážiť ďalšiu dlhodobú liečbu s dávkou 60 až 120 mg/deň.

Generalizovaná úzkostná porucha
Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg raz denne s jedlom alebo bez jedla. U pacientov bez dostatočnej odpovede sa má dávka zvýšiť na 60 mg, čo je
zvyčajná udržiavacia dávka u väčšiny pacientov.

U pacientov, ktorí trpia tiež veľkou depresívnou poruchou, počiatočná a udržiavacia dávka je 60 mg raz denne (prosím pozri tiež vyššie odporúčanie dávkovania).

Preukázalo sa, že dávky až do 120 mg denne sú účinné a v klinických štúdiách boli hodnotené aj
z hľadiska bezpečnosti. U pacientov s nedostatočnou odpoveďou na 60 mg sa môže zvážiť zvýšenie
dávky až na 90 mg alebo 120 mg. Dávka sa má zvyšovať podľa klinickej odpovede a znášanlivosti.
Po konsolidácii odpovede na liečbu sa odporúča v liečbe pokračovať ešte niekoľko mesiacov, aby sa
zabránilo relapsu.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:
Počiatočná a odporúčaná udržiavacia dávka je 60 mg raz denne s jedlom alebo bez jedla. V klinických štúdiách boli z hľadiska bezpečnosti hodnotené dávky vyššie ako 60 mg raz denne až po maximálnu
dávku 120 mg denne podané v rovnomerne rozdelených dávkach. Plazmatická koncentrácia
duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (pozri časť 5.2). V dôsledku toho môže
niektorým pacientom, ktorí nedostatočne reagujú na dávku 60 mg, vyššia dávka prospieť.

Odpoveď na liečbu sa má vyhodnocovať po dvoch mesiacoch liečby. U pacientov s nedostatočnou počiatočnou odpoveďou je dodatočná odpoveď po uplynutí tejto doby nepravdepodobná.

Prínos liečby je potrebné pravidelne prehodnocovať (minimálne každé tri mesiace) (pozri časť 5.1).

Osobitné skupiny

Starší pacienti
Vyšší vek sám o sebe nie je dôvodom pre úpravu dávky. K liečbe starších pacientov je však potrebné pristupovať opatrne, najmä pri dávke 120 mg Duloxetinu Lilly denne pri liečbe veľkej depresívnej poruchy alebo generalizovanej úzkostnej poruchy, kde sú údaje obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie pečene
Duloxetin Lilly sa nesmie používať u pacientov, ktorí trpia ochorením pečene poškodzujúcim jej funkciu (pozri časti 4.3 a 5.2).

Poškodenie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30 až
80 ml/min) nie je nutné upravovať dávku. Duloxetin Lilly nesmú užívať pacienti so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min, pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia
Duloxetín sa nemá používať u detí a dospievajcich vo veku do 18 rokov na liečbu veľkej veľkej
depresívnej poruchy z dôvodu obáv o bezpečnosť a účinnosť (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu generalizovanej úzkostnej poruchy u pediatrických pacientov vo veku 7-17 rokov neboli stanovené. Aktuálne dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8,
5.1 a 5.2.

Bezpečnosť a účinnosť duloxetínu na liečbu diabetickej periférnej neuropatickej bolesti sa neskúmali. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Ukončenie liečby
Je potrebné vyhnúť sa náhlemu vysadeniu. Pri ukončovaní liečby Duloxetinom Lilly sa má dávka
znižovať postupne aspoň počas jedného až dvoch týždňov, aby sa znížilo riziko symptómov
z vysadenia (pozri časti 4.4 a 4.8). Ak sa po znížení dávky alebo po vysadení liečby objavia neznesiteľné príznaky z vysadenia, je potrebné zvážiť podávanie predtým predpísanej dávky. Neskôr môže lekár pokračovať v znižovaní dávky, ale oveľa postupnejšie.

Spôsob podávania
Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Kontraindikované je súbežné podávanie Duloxetinu Lilly s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene s následkom poruchy funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Duloxetin Lilly sa nemá používať v kombinácii s fluvoxamínom, ciprofloxacínom či enoxacínom (t.j. silnými inhibítormi CYP1A2), pretože táto kombinácia vedie k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu (pozri časť 4.5).

Závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Začatie liečby Duloxetinom Lilly je kontraindikované u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou, pretože by mohlo vystaviť pacientov potenciálnemu riziku vzniku hypertenznej krízy (pozri časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mánia a záchvaty
Duloxetin Lilly sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí majú v anamnéze mániu alebo diagnózu bipolárnej poruchy a/alebo záchvaty.

Mydriáza
Mydriáza sa udáva v spojitosti s duloxetínom, preto je potrebné postupovať opatrne pri predpisovaní
Duloxetinu Lilly pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom, u ktorých je riziko vzniku akútneho glaukómu s úzkym uhlom.

Tlak krvi a srdcová frekvencia
U niektorých pacientov bolo užívanie duloxetínu spojené so zvýšeným krvným tlakom a klinicky významnou hypertenziou. Môže to súvisieť s noradrenergickým pôsobením duloxetínu. V súvislosti s duloxetínom boli zaznamenané prípady hypertenznej krízy, hlavne u pacientov s preexistujúcou hypertenziou. Preto sa u pacientov so známou hypertenziou a/alebo iným ochorením srdca odporúča
monitorovanie krvného tlaku, najmä počas prvého mesiaca liečby. Pacientom, ktorých zdravotný stav
by sa mohol zhoršiť zvýšením srdcovej frekvencie alebo zvýšením krvného tlaku, sa má duloxetín podávať opatrne. Opatrnosť je tiež potrebná, keď sa duloxetín podáva s liekmi, ktoré môžu narušiť jeho metabolizmus (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa vyskytlo trvalé zvýšenie krvného tlaku počas užívania duloxetínu, je potrebné zvážiť buď zníženie dávky alebo postupné vysadenie duloxetínu (pozri časť 4.8). U pacientov s nekontrolovanou hypertenziou sa nemá začať liečba duloxetínom (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek
U pacientov so závažným poškodením obličiek na hemodialýze (klírens kreatinínu <30 ml/min) dochádza k zvýšenej plazmatickej koncentrácii duloxetínu. Informácie o pacientoch so závažným poškodením obličiek pozri v časti 4.3. Informácie o pacientoch s miernym alebo stredne závažným poškodením obličiek pozri v časti 4.2.

Sérotonínový syndróm
Tak ako pri ostatných sérotonínových látkach, môže sa pri liečbe duloxetínom vyskytnúť sérotonínový
syndróm. ktorý je potenciálne život ohrozujúcim stavom, najmä pri súčasnom podávaní iných sérotonínových látok (vrátane SSRI, SNRI tricyklických antidepresív alebo triptánov), látok, ktoré upravujú metabolizmus sérotonínu ako napr. IMAO alebo antipsychotiká či ďalšie dopamínové antagonisty, ktoré môžu mať vplyv na sérotonergický neurotransmiterový systém (pozri časti 4.3
a 4.5).

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny psychického stavu (napr. agitáciu, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, kolísavý krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne aberácie (napr. hyperreflexiu, nekoordináciu) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzea, vracanie, hnačka).
Ak je súčasné podávanie duloxetínu a iných sérotonergických látok, ktoré môžu ovplyvniť sérotonergické a/alebo dopaminergické neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatnené, odporúča sa dôkladné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávok.

Ľubovník bodkovaný
Nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať v priebehu súbežného užívania Duloxetinu Lilly a bylinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Samovražda
Veľká depresívna porucha a generalizovaná úzkostná porucha
Depresiu sprevádza vyššie riziko suicidálnych myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až kým sa nedostaví signifikantná remisia. Keďže
zlepšenie nemusí nastať v priebehu prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacient má byť
starostlivo sledovaný, až kým sa toto zlepšenie nedostaví. Je všeobecná klinická skúsenosť, že
v skorých fázach zotavovania môže riziko samovraždy vzrásť.

Aj ostatné psychické poruchy, na liečbu ktorých sa Duloxetin Lilly predpisuje, môžu byť spojené so zvýšeným rizikom udalostí spojených so samovraždou. Navyše tieto poruchy môžu byť komorbidné s veľkou depresívnou poruchou. Pri liečbe pacientov s ostatnými psychickými poruchami sa majú preto sledovať rovnaké opatrenia ako pri liečbe pacientov s veľkou depresívnou poruchou.

Pacienti s anamnézou udalostí spojených so samovraždou alebo tí, ktorí vykazovali významnú mieru suicidálnych myšlienok pred začatím liečby majú vyššie riziko výskytu suicidálnych myšlienok alebo suicidálneho správania a majú byť počas liečby starostlivo sledovaní. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických štúdií s antidepresívami u psychiatrických ochorení ukázala zvýšené riziko suicidálneho správania u antidepresív v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

V priebehu liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby boli zaznamenané prípady
výskytu suicidálnych myšlienok a suicidálneho správania (pozri časť 4.8).

U pacientov a najmä u tých s vysokým rizikom, by mal liekovú terapiu sprevádzať starostlivý dohľad, hlavne počas počiatočnej liečby a po zmenách dávky. Pacienti (a opatrovníci pacientov) majú byť upozornení na potrebu sledovať akékoľvek klinické zhoršenie, suicidálne správanie alebo myšlienky
a nezvyčajné zmeny správania a na potrebu okamžitého vyhľadania lekárskej pomoci, ak sú tieto príznaky prítomné.

Diabetická periférna neuropatická bolesť
Rovnako ako u iných liekov s podobným farmakologickým účinkom (antidepresíva) boli v priebehu
liečby duloxetínom alebo krátko po ukončení tejto liečby zaznamenané prípady výskytu suicidálnych predstáv a suicidálneho správania. Čo sa týka rizikových faktorov pre suicidalitu pri depresii, pozri
vyššie. Lekári majú povzbudiť svojich pacientov, aby kedykoľvek uviedli akékoľvek rušivé myšlienky
alebo pocity, ktoré sa u nich vyskytnú.

Podávanie deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov
Duloxetin Lilly sa nemá užívať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. V klinických štúdiách bolo u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami častejšie pozorované suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky) a hostilita (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť) v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa rozhodnutie o liečbe založené na objektívnej potrebe predsa len urobí, musí byť pacient starostlivo sledovaný kvôli výskytu samovražedných symptómov (pozri časť 5.1). Navyše chýbajú údaje o bezpečnosti dlhodobého podávania u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja (pozri časť 4.8).

Krvácanie
V súvislosti s inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu/noradrenalínu (SNRI), vrátane duloxetínu, boli zaznamenané
prípady abnormalít spojených s krvácaním, ako sú ekchymóza, purpura a gastrointestinálne krvácanie. U pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky, o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu krvných doštičiek (napr.: nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo kyselina acetylsalicylová (ASA)) a u pacientov náchylných na krvácanie sa odporúča postupovať s opatrnosťou.

Hyponatriémia
Pri podávaní Duloxetinu Lilly bola hlásená hyponatriémia, vrátane prípadov, kedy sérová koncentrácia sodíka bola nižšia ako 110 mmol/l. Hyponatriémia môže byť spôsobená syndrómom neadekvátnej
sekrécie antidiuretického hormónu (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone, SIADH). Najviac prípadov hyponatriémie bolo hlásených u starších pacientov, najmä ak boli spojené s
nedávnou anamnézou alebo s predispozičnými podmienkami k poruche rovnováhy tekutín.
U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyponatriémie ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou
alebo dehydratovaní pacienti alebo pacienti liečení diuretikami je potrebná opatrnosť.

Ukončenie liečby
Pri prerušení liečby je výskyt príznakov z vysadenia častý, hlavne ak je vysadenie náhle (pozri časť
4.8). V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky pri náhlom vysadení liečby vyskytovali približne
u 45 % pacientov liečených Duloxetinom Lilly a u 23% pacientov užívajúcich placebo.
Riziko príznakov z vysadenia pozorovaných u SSRI a SRNI môže závisieť od niekoľkých faktorov, vrátane dĺžky liečby, dávky a rýchlosti znižovania dávky. Najčastejšie hlásené reakcie sú uvedené
v časti 4.8. Zvyčajne sú symptómy slabé alebo mierne, avšak u niektorých pacientov môžu mať závažnejší charakter. Obyčajne sa objavia v priebehu prvých dvoch dní vysadzovania liečby, ale vzácne boli hlásené takéto príznaky u pacientov, ktorí nedopatrením vynechali dávku. Zvyčajne tieto
príznaky vymiznú bez liečby, obyčajne v priebehu 2 týždňov, hoci u niektorých osôb to môže trvať
dlhšie (2 – 3 mesiace alebo viac). Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávky duloxetínu počas minimálne 2 týždňov, podľa potreby pacienta (pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Údaje o použití 120 mg Duloxetinu Lilly u starších pacientov s  veľkou depresívnou poruchou
a generalizovanou úzkostnou poruchou sú obmedzené. Preto je pri liečbe starších pacientov
s maximálnou dávkou potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Akatízia/psychomotorický nepokoj
Užívanie duloxetínu je spájané so vznikom akatízie, ktorá sa prejavuje subjektívne nepríjemným alebo trýznivým nepokojom a potrebou pohybovať sa, často sprevádzané neschopnosťou pokojne sedieť
alebo stáť. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je v priebehu prvých týždňov liečby. Na pacientov, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, by mohlo mať zvýšenie dávky negatívny dopad.

Lieky obsahujúce duloxetín
Duloxetín sa používa pod rôznymi obchodnými názvami vo viacerých indikáciách (liečba diabetickej
neuropatickej bolesti, veľkej depresívnej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy a stresovej
inkontinencie moču). Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto produktov súčasne.

Hepatitída/zvýšené hepatálne enzýmy
Pri podávaní duloxetínu boli hlásené prípady poškodenia pečene, vrátane závažných nárastov hladín
hepatálnych enzýmov (> 10 násobok hornej hranice normy), hepatitídy a žltačky (pozri časť 4.8). Väčšina z nich sa objavila počas prvých mesiacov liečby. Charakter poškodenia pečene bol prevažne hepatocelulárny. Duloxetín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liekmi, ktoré sú spájané s poškodením pečene.

Sacharóza
Tvrdé gastrorezistentné kapsuly Duloxetinu Lilly obsahujú sacharózu. Pacienti so zriedkavo sa
vyskytujúcimi vrodenými ťažkosťami ako sú intolerancia fruktózy, poruchy vstrebávania glukózy- galaktózy či nedostatok sacharázy-izomaltázy nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): z dôvodu rizika vzniku sérotonínového syndrómu sa duloxetín nemá používať v kombinácii s neselektívnymi ireverzibilnými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo minimálne 14 dní od ukončenia liečby IMAO. Vychádzajúc z biologického polčasu duloxetínu, liečbu s IMAO je možné začať najskôr 5 dní po vysadení Duloxetinu Lilly (pozri časť
4.3).

Súbežné užívanie Duloxetinu Lilly so selektívnymi reverzibilnými IMAO, ako je moklobemid, sa neodporúča (pozri časť 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilným neselektívnym IMAO a nemá sa podávať pacientom užívajúcim Duloxetin Lilly (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP1A2: keďže CYP1A2 sa zúčastňuje na metabolizme duloxetínu, súčasné užívanie duloxetínu spolu so silnými inhibítormi CYP1A2 pravdepodobne vedie k zvýšenej koncentrácii duloxetínu. Fluvoxamín (100 mg raz denne) ako silný inhibítor CYP1A2, znížil zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o približne 77 %, pričom 6-násobne vzrástla AUCo-t . Duloxetin Lilly sa preto nemá podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP1A2 typu fluvoxamínu (pozri časť 4.3).

Lieky s vplyvom na CNS: riziko užívania duloxetínu v kombinácii s inými liekmi s vplyvom na CNS nebolo systematicky hodnotené, okrem prípadov opísaných v tejto časti. V dôsledku toho sa pri užívaní Duloxetinu Lilly v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi alebo látkami, vrátane alkoholu a liekov so sedatívnym účinkom (napr. benzodiazepíny, morfínomimetiká, antipsychotiká, fenobarbital, sedatívne antihistaminiká) odporúča postupovať s opatrnosťou.

Sérotonínové látky: sérotonínový syndróm bol v zriedkavých prípadoch zaznamenaný u pacientov, ktorí užívali selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI/SNRI)  spolu s látkami, ktoré majú sérotonergické účinky. Opatrnosť sa odporúča v prípade, ak sa Duloxetin Lilly užíva súbežne so sérotonergickými látkami akými sú SSRI, SNRI a tricyklické antidepresíva ako klomipramín alebo amitriptylín, IMAO, akými sú moklobemid alebo linezolid, s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) či triptánmi, tramadolom, petidínom a tryptofánom (pozri časť
4.4).

Účinok duloxetínu na iné lieky
Lieky metabolizované CYP1A2: súčasné podávanie duloxetínu (60 mg dvakrát denne) nemalo významný vplyv na farmakokinetiku teofylínu, ktorý je substrátom CYP1A2.

Lieky metabolizované CYP2D6: duloxetín je mierny inhibítor CYP2D6. Keď sa duloxetín v dávke
60 mg dvakrát denne podal súčasne s jednorazovou dávkou dezipramínu (substrát CYP2D6), AUC dezipramínu sa trojnásobne zvýšila. Súčasné podávanie duloxetínu (40 mg dvakrát denne) zvyšuje AUC tolterodínu (2 mg dvakrát denne) v rovnovážnom stave o 71 %, nijako však neovplyvnilo farmakokinetiku jeho aktívneho 5-hydroxy metabolitu; úprava dávkovania sa neodporúča. Opatrnosť sa však odporúča v prípade, že sa Duloxetin Lilly podáva súbežne s liekmi, ktoré sú metabolizované prevažne izoenzýmom CYP2D6 (risperidón, tricyklické antidepresíva [TCAs] ako sú nortriptylín, amitriptylín a imipramín), najmä ak tieto majú úzky terapeutický index (ako je flekainid, propafenón a metoprolol).

Perorálne kontraceptíva a iné steroidové látky: výsledky štúdií in vitro preukázali, že duloxetín neindukuje katalytickú aktivitu izoenzýmov CYP3A. Špecifické in vivo liekové interakčné štúdie zrealizované neboli.

Antikoagulanciá a antiagreganciá: Opatrnosť je potrebná, keď sa duloxetín kombinuje s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami kvôli možnému zvýšeniu rizika krvácania, ktoré sa pripisuje farmakodynamickej interakcii. Okrem toho sa zaznamenali zvýšené hodnoty INR
u pacientov liečených warfarínom, ktorým sa súčasne podával duloxetín. Avšak súčasné podávanie
duloxetínu s warfarínom zdravým dobrovoľníkom v ustálenom stave v rámci farmakologického klinického skúšania nemalo za následok klinicky významné zmeny INR oproti počiatočným hodnotám ani zmeny farmakokinetiky R- alebo S- warfarínu.
Účinok iných liekov na duloxetín
Antacidá a antagonisti H2 receptorov: súbežné podávanie duloxetínu a antacíd obsahujúcich hliník a
horčík alebo duloxetínu s famotidínom nijako významne neovplyvnilo rýchlosť či rozsah absorpcie
duloxetínu po podaní dávky 40 mg perorálne.

Induktory CYP1A2: populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že fajčiari majú takmer o 50%
nižšie plazmatické koncentrácie duloxetínu než nefajčiari.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Duloxetín nemal vplyv na mužskú fertilitu a u žien bol vplyv evidentný iba pri dávkach spôsobujúcich materskú toxicitu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití duloxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu pri hladinách systémovej expozície (AUC) duloxetínu nižších než je maximálna klinická expozícia (pozri časť 5.3).

Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI počas tehotenstva, zvlášť v pokročilom štádiu
tehotenstva, môže zvýšiť riziko perzistentnej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadna štúdia nesledovala súvislosť medzi PPHN a liečbou SNRI, toto potenciálne riziko sa nedá
vylúčiť pri duloxetíne, berúc do úvahy podobný mechanizmus účinku (inhibícia spätného
vychytávania sérotonínu).

Ako aj u iných sérotonergických liekov, ak matka užívala krátko pred pôrodom duloxetín,
u novorodenca sa môžu vyskytnúť príznaky z vysadenia. Symptómy z vysadenia pozorované pri
duloxetíne môžu zahŕňať hypotóniu, tras, nepokoj, problémy s príjmom potravy, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Väčšina prípadov sa vyskytla buď pri pôrode alebo niekoľko dní po pôrode.

Duloxetin Lilly sa má užívať v priebehu gravidity len vtedy, ak jej potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Ženy, ktoré otehotnejú alebo zamýšľajú otehotnieť v priebehu liečby, je potrebné informovať, aby na to upozornili svojho lekára.

Dojčenie
Duloxetín je veľmi málo vylučovaný do materského mlieka vychádzajúc zo štúdie so 6 dojčiacimi ženami, ktoré nedojčili svoje deti. Odhadovaná denná dávka u dojčaťa v mg/kg je približne 0,14 % dávky podanej matke (pozri časť 5.2). Keďže nie je známa bezpečnosť podávania duloxetínu u dojčiat, užívanie Duloxetinu Lilly sa počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Duloxetin Lilly môže súvisieť s útlmom a závratom. Pacienti sa majú poučiť, že v prípade, ak sa u nich objaví útlm alebo závrat, majú sa vyvarovať potenciálne nebezpečných úloh, akými sú vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie uvádzané nežiaduce reakcie u pacientov liečených Duloxetinom Lilly boli nauzea, bolesť hlavy, sucho v ústach, somnolencia, a závrat. Väčšinou však boli tieto časté nežiaduce reakcie len mierne či stredne závažné, objavili sa krátko po začiatku terapie a väčšinou mali tendenciu odznieť aj keď liečba pokračovala.
b. Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný zo spontánnych hlásení a v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (celkovo 9 454 pacientov, 5 703 na duloxetíne a 3 751 na placebe) s diagnózou depresie, generalizovanej úzkostnej poruchy a diabetickej neuropatickej bolesti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000%), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy
		Laryngitída
Poruchy imunitného systému
			Anafylaktická reakcia Hypersenzitivita
Poruchy endokrinného systému
			Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy
	Pokles chuti do jedla	Hyperglykémia (hlásená hlavne u pacientov s diabetom)	Dehydratácia Hyponatriémia SIADH6
Psychické poruchy
	Nespavosť Agitácia Pokles libida Úzkosť Abnormálny orgazmus Abnormálne sny	Suicidálne myšlienky5 Porucha spánku Škrípanie zubami Dezorientácia Apatia	Suicidálne správanie5, 7 Mánia Halucinácie Agresia a hnev4
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Spavosť	Závrat Letargia Tras Parestézia	Myoklónia Akatízia7 Nervozita Porucha pozornosti Porucha chuti Dyskinéza Syndróm nepokojných nôh Znížená kvalita spánku	Sérotonínový syndróm6 Kŕč1 Psychomotorický nepokoj6 Extrapyramídové symptómy6
Poruchy oka
	Neostré videnie	Mydriáza Zhoršenie zraku	Glaukóm
Poruchy ucha a labyrintu
	Tinitus1	Vertigo Bolesť ucha

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Palpitácie	Tachykardia Supraventriku- lárna arytmia, hlavne atriálna fibrilácia
P oruchy ciev
	Zvýšenie krvného tlaku3 Sčervenanie	Synkopa2 Hypertenzia3, 7 Ortostatická hypotenzia2 Chlad periférnej časti končatín	Hypertenzná kríza3, 6
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Zívanie	Zvieranie hrdla Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea Suchosť v ústach	Zápcha Hnačka Bolesť brucha Vracanie Dyspepsia Plynatosť	Gastrointestinálne krvácanie7 Gastroenteritída Grganie Gastritída Dysfágia	Stomatitída Hematochézia Zápach z úst
Poruchy pečene a žlčových ciest
		Hepatitída3 Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) Akútne poškodenie pečene	Zlyhanie pečene6 Žltačka6
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Zvýšené potenie Vyrážka	Nočné potenie Urtikária Kontaktná dermatitída Studený pot Fotosenzitívne reakcie Zvýšený sklon k tvorbe modrín	Stevensov- Johnsonov syndróm6 Angioneurotický edém6
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť svalov a kostí Svalový kŕč	Napätie svalov Zášklby svalov	Trizmus

V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest
	Dyzúria Polakizúria	Zadržiavanie moču Močenie s oneskoreným štartom Noktúria Polyúria Slabý prúd moču	Abnormálny zápach moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	Erektilná dysfunkcia Porucha ejakulácie Oneskorená ejakulácia	Gynekologické krvácanie Poruchy menštruácie Sexuálna dysfunkcia Testikulárna bolesť	Menopauzálne symptómy Galaktorea Hyperpro- laktinémia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Pády8 Únava	Bolesť v hrudi7 Neobvyklé pocity Pocit chladu Smäd Zimnica Malátnosť Pocit tepla Porucha chôdze
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
	Pokles hmotnosti	Nárast hmotnosti Zvýšená hladina kreatinínfosfoki- názy v krvi Zvýšená hladina draslíka v krvi	Zvýšená hladina cholesterolu v krvi

1 Boli hlásené tiež prípady kŕčov a tinitu po skončení liečby.
2 Hlavne na začiatku liečby boli hlásené prípady ortostatickej hypotenzie a synkopy.
3 Pozri časť 4.4.
4 Boli hlásené prípady agresie a hnevu hlavne na začiatku liečby alebo po skončení liečby.
5 Boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania počas liečby
duloxetínom alebo v krátkom čase po skončení liečby (pozri časť 4.4).
6 Odhadovaná frekvencia na základe post-marketingového sledovania nežiaducich reakcií:
nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
7 Nie je štatisticky významný rozdiel oproti placebu.
8 Pády boli častejšie u starších pacientov (>65 rokov)

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Vysadenie duloxetínu (hlavne náhle) vedie často k vzniku príznakov z vysadenia. Najčastejšie sú
hlásené tieto príznaky: závrat, senzorické poruchy (vrátane parestézie alebo vnemov ako pri elektrickom šoku, najmä v hlave), poruchy spánku (vrátane insomnie a intenzívnych snov), únava, ospalosť, agitovanosť alebo úzkosť, nauzea a/alebo vracanie, tras, bolesť hlavy, myalgia, podráždenosť, hnačka a zvýšené potenie.

Zvyčajne sú tieto reakcie, v prípade SSRI a SNRI, slabé až mierne a samé odznejú, avšak u niektorých pacientov môžu byť vážne a/alebo dlhšieho trvania. Preto sa odporúča, ak nie je liečba duloxetínom ďalej potrebná, postupné vysadenie liečby znižovaním dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

V 12-týždňovej akútnej fáze troch klinických štúdií s duloxetínom u pacientov trpiacich diabetickou neuropatickou bolesťou došlo u pacientov liečených duloxetínom k miernemu, avšak štatisticky významnému zvýšeniu hladiny glukózy v krvi nalačno. Hodnoty HbA1c boli stabilné aj u pacientov liečených duloxetínom aj u pacientov s placebom. V následnej fáze týchto štúdií, ktorá trvala až 52 týždňov, sa objavilo v oboch skupinách pacientov zvýšenie hodnoty HbA1c, pričom priemerné zvýšenie bolo o 0,3% vyššie v skupine pacientov liečených duloxetínom. Zaznamenalo sa tiež mierne zvýšenie glukózy v krvi nalačno a celkového cholesterolu u pacientov liečených duloxetínom, pričom tieto laboratórne testy v kontrolnej skupine ukázali mierny pokles.

QT interval korigovaný podľa srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených duloxetínom nelíšil od toho zisteného u placebom liečených pacientov. V rámci porovnania pacientov liečených duloxetínom a pacientov liečených placebom pri meraniach QT, PR, QRS, a QTcB žiadne klinicky významné rozdiely zistené neboli.

d. Pediatrická populácia
V klinických štúdiách bolo duloxetínom liečených celkovo 509 pediatrických pacietov s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov a 241 pediatrických pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou vo veku 7 až 17 rokov. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich podobný tomu u dospelých.

Celkom 467 pediatrických pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín v klinických štúdiách zakúsilo zníženie hmotnosti v priemere o 0,1 kg počas 10 týždňov v porovnaní s nárastom v priemere
o 0,9 kg u 353 pacientov užívajúcich placebo. Následne, počas 4- až 6-mesačnej predĺženej fázy mali
pacienti v priemere tendenciu k návratu k svojmu pôvodnému percentilu hmotnosti očakávanému na základe populačných údajov o veku a pohlaví rovesníkov .

V klinických štúdiách v trvaní najviac 9 mesiacov bol u pediatrických pacientov liečených duloxetínom v percentilovom grafe telesnej výšky pozorovaný celkový priemerný pokles o 1% (pokles o 2% u detí (7-11 rokov) a nárast o 0,3% u dospievajúcich (12-17 rokov)) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali prípady predávkovania duloxetínom samotným alebo v kombinácii s inými liekmi,
v dávke 5 400 mg. Vyskytlo sa i niekoľko prípadov úmrtia, najmä pri predávkovaní kombináciou
liekov, ale aj pri predávkovaní samotným duloxetínom v dávke približne 1000 mg. Príznaky
a symptómy predávkovania (samotným duloxetínom alebo v kombinácii s inými liekmi) zahŕňajú
somnolenciu, kómu, sérotonínový syndróm, záchvaty, vracanie a tachykardiu.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum duloxetínu, ale ak sa vyskytne sérotonínový syndróm, má sa zvážiť špecifická liečba (ako je cyproheptadín a/alebo kontrola teploty). Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca ako aj všetky vitálne funkcie, spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Výplach žalúdka sa môže indikovať, ak je prevedený ihneď po požití alebo u symptomatických pacientov. Aktívne uhlie môže byť prospešné na obmedzenie absorpcie. Duloxetín má rozsiahly objem distribúcie a je málo pravdepodobné, že by forsírovaná diuréza, hemoperfúzia či výmenná perfúzia mohli byť v tomto prípade prospešné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antidepresíva. ATC kód: N06AX21.

Spôsob účinku
Duloxetín je kombinovaný inhibítor spätného vychytávania sérotonínu (5-HT) a noradrenalínu (NA). Slabo inhibuje spätné vychytávanie dopamínu, bez významnej afinity k histamínovým,
dopaminergickým, cholinergickým a adrenergickým receptorom. V závislosti od dávky zvyšuje
duloxetín extracelulárne hladiny sérotonínu a noradrenalínu v rozličných častiach mozgu zvierat.

Farmakodynamický účinok
V predklinických modeloch neuropatickej a zápalovej bolesti duloxetín normalizoval prah bolesti
a v rámci modelu perzistujúcej bolesti zmierňoval bolestivé reagovanie. Predpokladá sa, že inhibičný účinok duloxetínu na bolesť je dôsledkom potenciácie zostupných bolesť inhibujúcich dráh v
centrálnom nervovom systéme.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Veľká depresívna porucha:
Duloxetin Lilly bol skúmaný v klinickom programe, do ktorého bolo zaradených 3 158 pacientov
(1 285 pacientskych rokov expozície), ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre veľkú depresívnu poruchu.
Účinnosť Duloxetinu Lilly pri odporúčanej dávke 60 mg raz denne bola preukázaná v troch z troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií
s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov s veľkou depresívnou poruchou.'
Celkovo sa účinnosť Duloxetinu Lilly preukázala pri denných dávkach v rozmedzí od 60 do 120 mg v celkovo piatich zo siedmich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych (krátkodobých) štúdií s pevne stanovenou dávkou u dospelých ambulantných pacientov
s veľkou depresívnou poruchou.

Duloxetin Lilly preukázala štatistickú prevahu nad placebom pri meraní zlepšenia celkového skóre 17- bodovej Hamiltonovej škály na posudzovanie depresie (HAM-D) (vrátane emočných aj somatických symptómov depresie). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež štatisticky významne vyššia pri Duloxetine Lilly ako pri placebe. Iba malá časť pacientov zahrnutých do pilotných klinických štúdií mala depresiu (vstupné skóre HAM-D >25).

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti reagujúci na 12-týždňovú otvorenú akútnu liečbu Duloxetinom Lilly v dávke 60 mg raz denne randomizovaní k užívaniu Duloxetinu Lilly 60 mg raz denne alebo užívaniu placeba po ďalších 6-mesiacov. Duloxetin Lilly v dávke 60 mg raz denne preukázala štatisticky signifikantnú prevahu nad placebom (p=0,004) v hodnotení hlavného cieľa štúdie, prevencie relapsu depresie, hodnoteného časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledovného 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 17% a 29% v prípade duloxetínu, resp. placeba.

Počas 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdie mali pacienti s rekurentnou veľkou depresívnou poruchou liečení duloxetínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom podstatne dlhšie (p < 0,001) obdobie bez príznakov. Všetci pacienti odpovedali na duloxetín počas predošlej otvorenej (open-label) liečby s dávkou 60 až 120 mg/deň počas 28 až 34 týždňov. V priebehu 52 týždennej placebom kontrolovanej dvojito zaslepenej liečby sa vrátili príznaky depresie
14,4 % pacientov liečených duloxetínom a 33,1 % pacientov liečených placebom (p < 0,001).

Účinok Duloxetinu Lilly 60 mg raz denne u starších depresívnych pacientov (≥ 65 rokov) bol konkrétne hodnotený v štúdii, ktorá preukázala štatisticky významný rozdiel v redukcii HAMD17 skóre u pacientov liečených duloxetínom v porovnaní s placebom. Tolerabilita Duloxetinu Lilly 60 mg raz denne u starších pacientov bola porovnateľná s tou pozorovanou u mladších pacientov. Avšak, údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené a preto sa pri liečbe tejto populácie odporúča opatrnosť.

G eneralizovaná úzkostná porucha:
Duloxetin Lilly preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom v piatich z piatich štúdií vrátane štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných akútnych štúdií
a štúdie na prevenciu relapsu u dospelých pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Duloxetin Lilly preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom meranú zlepšením celkového skóre na Hamiltonovej škále na posudzovanie úzkosti (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) a celkového skóre funkčného poškodenia na Sheehanovej škále (Sheehan Disability Scale, SDS). Miera odpovede na liečbu a remisie bola taktiež vyššia pri Duloxetine Lilly ako pri placebe. Duloxetin Lilly preukázal porovnateľnú účinnosť s venlafaxínom, čo sa týka zlepšení celkového skóre HAM-A.

V štúdii zameranej na prevenciu relapsu boli pacienti s odpoveďou na 6-mesačnú otvorenú akútnu liečbu Duloxetinom Lilly randomizovaní k užívaniu Duloxetinu Lilly alebo placeba počas ďalších 6 mesiacov. Duloxetin Lilly v dávke 60 mg až 120 mg raz denne preukázal štatisticky významnú prevahu nad placebom (p< 0,001) v prevencii relapsu, ktorá bola hodnotená časom do relapsu. Incidencia relapsu počas nasledujúceho 6-mesačného dvojito zaslepeného obdobia bola 14 % pre Duloxetin Lilly a 42 % pre placebo.

V klinickom skúšaní sa vyhodnotila účinnosť Duloxetinu Lilly 30-120 mg (vo flexibilnom dávkovaní) raz denne u starších pacientov (>65 rokov) s generalizovanou úzkostnou poruchou a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie celkového HAM-A skóre u pacientov liečených duloxetínom oproti pacientom liečeným placebom. Účinnosť a bezpečnosť Duloxetinu Lilly 30-120 mg raz denne
u starších pacientov s generalizovanou úzkostnou poruchou boli podobné  ako v štúdiách s mladšími dospelými pacientmi. Avšak údaje o starších pacientoch vystavených maximálnej dávke (120 mg denne) sú obmedzené, a preto sa odporúča ku liečbe starších pacientov touto dávkou pristupovať
s opatrnosťou.

Diabetická periférna neuropatická bolesť:
Účinnosť Duloxetinu Lilly v liečbe diabetickej neuropatickej bolesti bola preukázaná v dvoch randomizovaných, 12 týždňov trvajúcich, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách
s pevne stanovenou dávkou u dospelých (22 až 88 rokov), ktorí minimálne 6 mesiacov trpia
diabetickou neuropatickou bolesťou. Pacienti, ktorí spĺňali diagnostické kritériá pre veľkú depresívnu poruchu boli z týchto výskumných štúdií vylúčení. Primárnym parametrom bola týždenná stredná hodnota 24-hodinovej priemernej bolesti, ktorú pacienti hodnotili na 11 bodovej Likertovej škále pričom si záznamy zapisovali do denníka.

V oboch štúdiách Duloxetin Lilly v dávke 60 mg raz denne a 60 mg dvakrát denne viedla, v porovnaní s placebom, k signifikantnému zmierneniu bolesti. U niektorých pacientov bol tento efekt zjavný už
v priebehu prvého týždňa liečby. Rozdiel priemerného zlepšenia pri porovnaní oboch uvedených
aktívnych ramien liečby nebol významný. Redukciu bolesti o minimálne 30 % uviedlo približne 65 % pacientov liečených duloxetínom v porovnaní so 40 % pacientov liečených placebom. Počty zodpovedajúce aspoň 50 % redukcii bolesti boli 50 % a 26 %. Hodnoty klinickej odpovede
(zmiernenie bolesti o 50 % a viac) boli analyzované s ohľadom na to, či pacient v priebehu liečby trpel spavosťou alebo nie. Z pacientov, ktorí netrpeli spavosťou bola klinická odpoveď zaznamenaná
u 47 % pacientov užívajúcich duloxetín a u 27 % pacientov užívajúcich placebo. Podiel klinickej odpovede u pacientov, ktorí zaznamenali problémy so spavosťou bol 60% pri duloxetíne a 30 %
pri placebe. U pacientov, ktorí v priebehu 60 dní nezaznamenali zmiernenie bolesti ani o 30 % bolo takéto zlepšenie v priebehu ďalšej liečby nepravdepodobné.

V dlhodobej otvorenej nekontrolovanej štúdii pretrvávalo zmenšenie bolesti u pacientov odpovedajúcich na 8-týždennú liečbu Duloxetinom Lilly 60 mg raz denne počas nasledujúcich 6 mesiacov, podľa merania zmeny skóre položky „24-hodinová priemerná bolesť“ na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populácia
Neboli vykonané štúdie s duloxetínom u pacientov mladších ako 7 rokov.

Boli vykonané dve randomizované dvojito zaslepené paralelné klinické štúdie s 800 pediatrickými pacientmi s veľkou depresívnou poruchou vo veku 7-17 rokov (pozri časť 4.2). Tieto dve štúdie zahŕňali 10-týždňovú placebom a aktívnou látkou (fluoxetínom) kontrolovanú fázu, po ktorej nasledovala 6-mesačná fáza aktívne kontrolovanej pokračovacej liečby. Ani duloxetín (30 – 120 mg) ani aktívne kontrolované rameno (fluoxetín 20 - 40 mg) sa štatisticky neodlíšili od placeba v zmene celkového skóre CDRS-R (Children´s Depression Rating Scale-Revised) od začiatku až do konca. Ukončenie skúšania z dôvodu nežiaducich účinkov, najmä kvôli nauzei, bol vyšší u pacientov užívajúcich duloxetín ako u tých, čo užívali fluoxetín. Počas 10-týždňovej liečebnej časti akútnej liečby bolo hlásené suicidálne správanie (duloxetín 0/333 [0 %], fluoxetín 2/225 [0.9 %], placebo
1/220 [0,5 %]). Počas celého 36-týždňového trvania štúdie, 6 z 333 pacientov pôvodne randomizovaných na duloxetín a 3 z 225 pôvodne randomizovaných na fluoxetín zaznamenali
suicidálne správanie (incidencia upravená podľa expozície 0,039 udalostí na pacientský rok
u duloxetínu a 0,026 u fluoxetínu). Navyše jeden pacient, ktorý prešiel z placeba na duloxetín zakúsil suicidálne správanie v čase, keď užíval duloxetín.

Randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania sa zúčastnilo
272 pacientov vo veku 7-17 rokov s generalizovanou úzkostnou poruchou (GAD). Klinické skúšanie
zahŕňalo 10-týždňovú placebom kontrolovanú akútnu fázu, po ktorej nasledovala 18-týždňová predĺžená fáza. V tomto klinickom skúšaní bol použitý flexibilný dávkovací režim, aby bolo umožnené pomalé zvyšovanie dávky z 30 mg raz denne na vyššie dávky (najviac 120 mg raz denne). Liečba duloxetínom ukázala po 10 týždňoch liečby štatisticky výrazne vyššie zlepšenie príznakov GAD, pri meraní pomocou skóre závažnosti PARS pre GAD (priemerný rozdiel medzi
duloxetínom a placebom bol 2,7 bodov [95 % CI 1,3-4,0]) po 10 týždňoch liečby. Pretrvanie účinku nebolo hodnotené. Počas 10-týždňovej fázy akútnej liečby sa neukázal žiaden štatisticky významný rozdiel v prerušení liečby z dôvodu nežiaducich reakcií medzi skupinami s duloxetínom a placebom. U dvoch pacientov, ktorí prešli po akútnej liečbe z placeba na duloxetín, sa počas užívania duloxetínu v predĺženej fáze vyskytlo samovražedné správanie. Závery vzhľadom na celkový pomer prínosu a
rizika neboli pre túto vekovú skupinu stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 4.8).

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Duloxetin Lilly s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich v liečbe veľkej depresívnej poruchy, diabetickej neuropatickej bolesti a generalizovanej úzkostnej poruchy. Pozri časť 4.2 pre informáciu
o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetín sa podáva ako samostatný enantiomér. Duloxetín sa extenzívne metabolizuje prostredníctvom oxidatívnych enzýmov (CYP1A2 a polymorfný CYP2D6) s následnou konjugáciou. Farmakokinetika duloxetínu preukazuje veľkú interindividuálnu variabilitu (všeobecne 50–60 %), čiastočne v súvislosti s pohlavím, vekom, fajčiarskymi návykmi a statusom metabolizéra CYP2D6.

Absorpcia: Duloxetín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom k Cmax dochádza 6 hodín po podaní dávky. Absolútna perorálna biologická dostupnosť duloxetínu je 32 % až 80 % (priemer 50 %). Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie najvyššej koncentrácie zo 6 na 10 hodín a okrajovo zmenšuje rozsah absorpcie (približne 11 %). Tieto zmeny nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Distribúcia: Duloxetín sa priemerne v 96 % viaže na proteíny v ľudskej plazme. Duloxetín sa viaže tak na albumín ako aj na alfa-1-kyslý glykoproteín. Väzba na proteíny nie je ovplyvnená poškodením funkcie obličiek či pečene.

Biotransformácia: Duloxetín sa extenzívne metabolizuje a jeho metabolity sa vylučujú predovšetkým močom. Obidva cytochrómy P450–2D6 ako aj 1A2 katalyzujú tvorbu dvoch hlavných metabolitov, glukuronidového konjugátu 4-hydroxyduloxetínu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy 6- metoxyduloxetínu. Vychádzajúc zo štúdií in vitro, cirkulujúce metabolity duloxetínu sú považované za

farmakologicky neaktívne. Farmakokinetika duloxetínu u pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi CYP2D6, nebola špecificky sledovaná. Obmedzené údaje naznačujú, že plazmatické hladiny duloxetínu sú u týchto pacientov vyššie.

Eliminácia: Polčas eliminácie duloxetínu sa pohybuje v rozmedzí od 8 do 17 hodín (priemerne 12 hodín). Plazmatický klírens po intravenóznej aplikácii dávky sa pohybuje v rozpätí 22 l/h až 46 l/h (priemerne 36 l/h). Zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu po perorálnom podaní sa pohybuje od 33 to 261 l/h (priemer 101 l/h).

Špeciálne skupiny pacientov:
Pohlavie: medzi mužmi a ženami boli zistené farmakokinetické rozdiely (zdanlivý plazmatický klírens je u žien asi o 50% nižší). Vychádzajúc z prekrývania sa rozmedzia klírensu, farmakokinetické
rozdiely na základe pohlavia neoprávňujú k odporúčaniu užívania nižších dávok u pacientok.

Vek: farmakokinetické rozdiely boli zistené medzi mladšími a staršími ženami (≥65 rokov) (u starších pacientok sa zvyšuje AUC asi o 25 % a polčas vylučovania je asi o 25 % dlhší), magnitúda týchto zmien však nie je dostatočná na to, aby oprávňovala úpravu dávkovania. Všeobecne sa odporúča opatrnosť pri liečbe starších (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek: pacienti s obličkovým ochorením v konečnej fáze (End Stage Renal Disease
- ESRD) podrobujúci sa dialýze mali oproti zdravým jedincom dvakrát vyššie hodnoty Cmax a AUC duloxetínu. Farmakokinetické údaje o duloxetíne u pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene: stredne závažné poškodenie pečene (Child Pugh trieda B) malo vplyv na farmakokinetiku duloxetínu. V porovnaní so zdravými jedincami, u pacientov so stredne závažným poškodením pečene bol zdanlivý plazmatický klírens duloxetínu o 79% nižší, zdanlivý terminálny polčas 2,3 krát dlhší a AUC 3,7 krát vyššie. Farmakokinetika duloxetínu a jeho metabolitov
u pacientov s miernou alebo závažnou nedostatočnosťou pečene nebola sledovaná.

Dojčiace matky: Dispozícia duloxetínu bola skúmaná u 6 dojčiacich žien, ktoré boli minimálne
12 týždňov po pôrode. Duloxetín je detekovateľný v materskom mlieku a rovnovážne koncentrácie v materskom mlieku tvoria asi jednu štvrtinu plazmatickej koncentrácie. Množstvo duloxetínu
v materskom mlieku je približne 7 µg/deň pri dávkovaní 40 mg 2x denne. Laktácia neovplyvňovala
farmakokinetiku duloxetínu.

Pediatrická populácia: Farmakokinetika duloxetínu u pediatrických pacientov vo veku 7 až 17 rokov s veľkou depresívnou poruchou po perorálnom podaní dávok 20 až 120 mg raz denne bola charakterizovaná pomocou analýz modelovania populácie založených na údajoch z 3 štúdií. Model naznačujúci ustálenú plazmatickú koncentráciu duloxetínu u pediatrických pacientov sa pohyboval
v rozmedzí koncentrácie pozorovanom u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii testov duloxetín nebol genotoxický a u potkanov nebol karcinogénny.
V štúdii karcinogenity na potkanoch boli v pečeni spozorované multijadrové bunky bez prítomnosti iných histopatologických zmien. Mechanizmus, ktorý to spôsobuje, ani klinická závažnosť, nie sú známe. U samičiek myší, ktoré dostávali duloxetín počas 2 rokov, bola iba pri vysokej dávke zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov a karcinómov, tieto však boli považované za sekundárne následky indukcie mikrozomálnych hepatálnych enzýmov. Nie je známe, či sú tieto údaje získané pozorovaním myší, relevantné pre ľudí. Samičky potkanov, ktoré dostávali duloxetín (45 mg/kg/deň) pred a počas párenia a na počiatku gravidity, mali pokles príjmu materskej potravy a telesnej hmotnosti, poruchy estrálneho cyklu, pokles indexu živonarodeného a žijúceho potomstva a retardáciu rastu potomstva pri úrovniach systémovej expozície, ktoré podľa odhadu dosahovali väčšinou úroveň maximálnej klinickej expozície (AUC). V štúdii embryotoxicity u králikov bola pri úrovniach systémovej expozície pod maximálnou klinickou expozíciou (AUC) pozorovaná vyššia incidencia kardiovaskulárnych a skeletálnych malformácií. V inej štúdii, ktorá skúmala vyššiu dávku inej soli

duloxetínu, žiadne malformácie pozorované neboli. V rámci štúdií prenatálnej/postnatálnej toxicity na potkanoch duloxetín indukoval nežiaduce účinky v správaní mláďat pri expozíciách nižších ako je maximálna klinická expozícia (AUC).

Štúdie s mláďatami potkanov ukázali prechodné účinky v neurobehaviorálnej oblasti, taktiež signifikantné zníženie telesnej hmotnosti a príjmu potravy, indukciu hepatálnych enzýmov
a hepatocelulárnu vakuolizáciu pri dávkach 45mg/kg/deň. Všeobecný profil toxicity duloxetínu
u mláďat potkanov bol podobný s tým u dospelých potkanov. Výška dávky, ktorá nevyvoláva
nežiaduce účinky, bola stanovená na 20 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Hypromelóza
Acetosukcinát hypromelózy
Sacharóza Zrnený cukor Mastenec
Oxid titaničitý (E 171) Trietylcitrát

Obal kapsuly:
60 mg: Želatína
Nátriumlaurylsulfát Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)
Žltý oxid železitý (E 172) Potravinársky biely atrament

Potravinársky biely atrament obsahuje: Oxid titaničitý (E 171)
Propylénglykol
Šelak
Povidón

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridový (PVC), polyetylénový (PE) a polychlorotrifluoroetylénový (PCTFE) blister
zapečatený hliníkovou fóliou.

Duloxetin Lilly 60 mg je dostupný v baleniach po 28, 56, 84, 98, 100 (každé balenie obsahuje 5 papierových skladačiek po 20 kapsúl) a 500 kapsúl (každé balenie obsahuje 25 papierových skladačiek po 20 kapsúl).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/972/004
EU/1/14/972/005
EU/1/14/972/006
EU/1/14/972/007
EU/1/14/972/008
EU/1/14/972/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránka Európskej agentúry pre lieky
(EMA) http://www.ema.europa.eu/

P ÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

D uloxetin Lilly 30 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
D uloxetin Lilly 60 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly
duloxetíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.Toto sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto
písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnejinformáciiprepoužívateľa sa dozviete:
1. Čo je Duloxetin Lilly a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Duloxetin Lilly
3. Ako užívať Duloxetin Lilly
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Duloxetin Lilly
6. Obsah balenia a ďalšie informácie



1. Čo je Duloxetin Lilly a na čo sa používa

Duloxetin Lilly obsahuje liečivo duloxetín. Duloxetin Lilly zvyšuje hladinu sérotonínu a noradrenalínu v nervovom systéme.

Duloxetin Lilly sa používa u dospelých na liečbu:
• depresie
• generalizovanej úzkostnej poruchy (chronický pocit úzkosti alebo nervozity)
• diabetickej neuropatickej bolesti (zvyčajne je opísaná ako pálčivá, bodavá, pichľavá či vystreľujúca, alebo sa podobá na bolesť po rane elektrickým prúdom. V postihnutom mieste môže dôjsť k strate citlivosti alebo vnemy ako dotyk, teplo, chlad alebo tlak môžu spôsobovať bolesť).

Duloxetin Lilly začína účinkovať u väčšiny ľudí s depresiou alebo úzkosťou v priebehu dvoch týždňov od začiatku liečby, ale môže to trvať až 2-4 týždne, kým sa budete cítiť lepšie. Ak sa po uplynutí tohto obdobia nebudete cítiť lepšie, povedzte to svojmu lekárovi. Lekár vám môže naďalej podávať Duloxetin Lilly, aj keď sa cítite lepšie, aby sa zabránilo návratu depresie alebo úzkosti.

U pacientov s diabetickou neuropatickou bolesťou to môže trvať niekoľko týždňov, kým sa začnete cítiť lepšie. Ak sa necítite lepšie po 2 mesiacoch, povedzte to svojmu lekárovi.



2. Čo potrebujete vedieť predým, ako užijete Duloxetin Lilly

NEUŽÍVAJTE Duloxetin Lilly, keď:
- ste alergický na duloxetín alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
- máte ochorenie pečene
- máte vážne poškodené obličky
- užívate alebo ste v priebehu posledných 14 dní užívali iné lieky známe ako inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) (pozri „Iné lieky a Duloxetin Lilly“).
- užívate fluvoxamín, ktorý sa zvyčajne užíva na liečbu depresie, ciprofloxacín alebo enoxacín, ktoré sa užívajú na liečbu niektorých infekcií.

- užívate iné lieky obsahujúce duloxetín (pozri „Iné lieky a Duloxetin Lilly“).

Ak máte vysoký krvný tlak alebo choré srdce, oznámte to svojmu lekárovi. Váš lekár vám povie, či máte užívať Duloxetin Lilly.

Upozornenia a opatrenia
Nasledujú dôvody, prečo by Duloxetin Lilly mohol byť pre vás nevhodný. Predtým, ako začnete
užívať Duloxetin Lilly, obráťte  sa na svojho lekára, ak:
- užívate iné lieky na liečbu depresie (pozri časť „Iné lieky a Duloxetin Lilly“)
- užívate ľubovník bodkovaný, bylinný prípravok (Hypericum perforatum)
- máte choré obličky
- ste mali záchvaty
- ste v minulosti trpeli mániou
- trpíte bipolárnou poruchou
- máte problémy s očami, napr. niektorý typ glaukómu (zvýšený vnútroočný tlak)
- máte v anamnéze poruchy krvácavosti (ľahko sa vám tvoria podliatiny)
- je u vás riziko nízkej hladiny sodíka (napríklad ak užívate diuretiká - tablety na odvodnenie, najmä ak ste starší)
- ste v súčasnej dobe liečený iným liekom, ktorý môže spôsobiť poškodenie pečene.
- užívate iné lieky obsahujúce duloxetín (pozri „Iné lieky a Duloxetin Lilly“)

Duloxetin Lilly môže vyvolať nepokoj alebo neschopnosť pokojne sedieť alebo stáť. Ak sa vám to stane, povedzte to, prosím, lekárovi.

Myšlienky na samovraždu a zhoršenie depresie alebo úzkostnej poruchy
Ak máte depresiu a/alebo máte úzkostnú poruchu, môžu sa u vás niekedy objaviť myšlienky na
sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Ich výskyt sa môže zvýšiť na začiatku prvej liečby antidepresívom, pretože tieto lieky účinkujú až po nejakom čase, zvyčajne po dvoch týždňoch,
niekedy aj neskôr.
Pravdepodobnosť ich výskytu je vyššia ak ste:
- mali predtým myšlienky na samovraždu alebo sebapoškodzovanie
- mladý dospelý človek. Informácie z klinických štúdií preukázali zvýšené riziko samovražedného správania u dospelých do 25 rokov s psychickými poruchami, ktorí boli liečení antidepresívom
Ak sa u vás vyskytnú kedykoľvek myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu, ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo nemocnicu.

Možno by bolo užitočné povedať vaším príbuzným alebo blízkym priateľom, že máte depresiu alebo úzkostnú poruchu a požiadať ich, aby si prečítali túto písomnú informáciu. Môžete ich požiadať, aby vám povedali, keď sa im bude zdať, že sa vaša depresia alebo úzkosť zhoršuje alebo zistia zmeny vo vašom správaní.

Deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov
Duloxetin Lilly sa za normálnych okolností nesmie užívať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Tiež by ste mali vedieť, že u pacientov mladších ako 18 rokov užívajúcich lieky z tejto skupiny je zvýšené riziko vedľajších účinkov, ako sú pokus o samovraždu, rozmýšľanie o samovražde
a nepriateľský postoj (prevažne agresia, protichodné správanie a zlosť). Napriek tomu lekár môže
Duloxetin Lilly predpísať pacientom mladším ako 18 rokov na základe rozhodnutia, že je to v ich najlepšom záujme. Ak váš lekár predpísal Duloxetin Lilly pacientovi mladšiemu ako 18 rokov a vy sa
chcete podrobnejšie informovať, obráťte sa, prosím, opätovne na vášho lekára. Lekára informujte, ak
sa u pacienta mladšieho ako 18 rokov užívajúceho Duloxetin Lilly objavia alebo zhoršia hore uvedené príznaky. Tiež ešte neboli u tejto vekovej skupiny zistené účinky dlhodobého podávania Duloxetinu
Lilly na bezpečnosť týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Iné lieky a Duloxetin Lilly
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďaľšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Hlavná zložka Duloxetinu Lilly, duloxetín, sa používa aj v iných liekoch na iné ochorenia:
• diabetická neuropatická bolesť, depresia, úzkosť a inkontinencia moču
Je nutné vyvarovať sa používania viac ako jedného z týchto liekov súčasne. Overte si u svojho lekára,
či už užívate iné lieky obsahujúce duloxetín.

O tom, či môžete užívať Duloxetin Lilly spolu s inými liekmi, má rozhodnúť váš lekár. Bez toho, že by ste sa informovali u svojho lekára, nezačínajte ani neprestávajte užívať ktorýkoľvek liek, vrátane voľne dostupných liekov či bylinných liečiv.

Oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledujúcich liekov:

Inhibítory monoaminooxidázy (IMAO): Duloxetin Lilly nemáte užívať, ak súčasne užívate, alebo ste (v priebehu posledných 14 dní) užívali, antidepresívny liek nazývaný inhibítor monoaminooxidázy (IMAO). Medzi IMAO patria napríklad moklobemid (antidepresívum) a linezolid (antibiotikum). Užívanie niektorého IMAO spolu s mnohými liekmi, ktoré sú na lekársky predpis, vrátane Duloxetinu Lilly, môže vyvolať vážne či dokonca život ohrozujúce vedľajšie účinky. Ak ste prestali užívať niektorý IMAO, minimálne 14 dní musíte počkať, kým budete môcť začať užívať Duloxetin Lilly. Zároveň, ak ste prestali užívať Duloxetin Lilly, musíte počkať minimálne 5 dní, než začnete užívať niektorý IMAO.

Lieky, ktoré spôsobujú ospalosť: patria sem lieky, ktoré vám predpisuje lekár, vrátane benzodiazepínov, silných liekov proti bolesti, antipsychotík, fenobarbitalu a antihistaminík.

Lieky, ktoré zvyšujú hladinu sérotonínu: triptány, tramadol, tryptofán, SSRI (ako sú paroxetín a fluoxetín), SNRI (ako je venlafaxín), tricyklické antidepresíva (ako sú klomipramín, amitriptylín), petidín, ľubovník bodkovaný a IMAO (ako sú moklobemid a linezolid). Tieto lieky zvyšujú riziko vzniku vedľajších účinkov; ak sa u vás pri užívaní týchto liekov spolu s Duloxetinom Lilly prejavia akékoľvek nezvyčajné príznaky, mali by ste vyhľadať lekára.

Perorálne antikoagulanciá alebo protidoštičkové látky: lieky na zriedenie krvi alebo na predchádzanie tvorbe krvných zrazenín. Tieto lieky by mohli zvýšiť riziko krvácania.

Duloxetin Lilly a jedlo, nápoje a alkohol
Duloxetin Lilly je možné užívať s jedlom i bez jedla. Kým užívate Duloxetin Lilly, požívajte alkohol s mimoriadnou opatrnosťou.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so
svojím lekárom alebo lekárnikom, predtýmako začnete užívať tento liek.

•  Oznámte svojmu lekárovi, ak otehotniete alebo sa usilujete otehotnieť, kým užívate Duloxetin Lilly. Duloxetin Lilly užívajte len po konzultácii s vaším lekárom týkajúcej sa potenciálneho prínosu a všetkých potenciálnych rizík pre vaše nenarodené dieťa.

Uistite sa, že vaša pôrodná asistentka a/alebo lekár vedia, že užívate Duloxetin Lilly. Užívanie podobných liekov (SSRI) v tehotenstve môže zvýšiť riziko závažného stavu u dojčiat, ktorý sa nazýva pretrvávajúca pľúcna hypertenzia novorodencov (PPHN), ktorý spôsobuje, že bábätko rýchlejšie dýcha a má modrastú farbu. Tieto príznaky zvyčajne začnú v priebehu prvých 24 hodín po narodení. Ak sa to stane vášmu bábätku, kontaktujte ihneď svoju pôrodnú asistentku a/alebo lekára.

Ak užívate Duloxetin Lilly na konci svojho tehotenstva, môžu sa u vášho bábätka po narodení objaviť isté príznaky. Tieto sa zvyčajne objavia pri narodení alebo v priebehu niekoľkých dní po narodení. Medzi takéto príznaky patria napríklad ochabnuté svaly, triaška, nepokoj, problémy
s kŕmením, ťažkosti s dýchaním a kŕče. Ak má vaše bábätko akýkoľvek z týchto príznakov po narodení, alebo máte obavy o jeho zdravie, kontaktujte svojho lekára alebo pôrodnú asistentku, ktorí vám budú vedieť poradiť.

•  Oznámte svojmu lekárovi, ak dojčíte. Užívanie Duloxetinu Lilly počas dojčenia sa neodporúča.
Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Duloxetin Lilly môže spôsobiť ospalosť alebo závrate. Neveďte vozidlá ani neobsluhujte žiadne
nástroje či stroje, kým nezistíte, ako na vás Duloxetin Lilly pôsobí.

Duloxetin Lilly obsahuje sacharózu
Duloxetin Lilly obsahuje sacharózu. Ak vám váš lekár povedal, že máte neznášanlivosť na niektorý
druh cukru, obráťte sa na ňho pred podaním tohto lieku.



3. Ako užívať Duloxetin Lilly

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím
istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Duloxetin Lilly je určený na vnútorné použitie. Celú kapsulu by ste mali prehltnúť a zapiť vodou.

Depresia a diabetická neuropatická bolesť:
Zvyčajná dávka Duloxetinu Lilly je 60 mg duloxetínu raz denne, avšak dávku, ktorá je správna práve pre vás, vám predpíše lekár.

Generalizovaná úzkostná porucha:
Zvyčajná počiatočná dávka Duloxetinu Lilly je 30 mg raz denne, po ktorej u väčšiny pacientov
nasleduje dávka 60 mg raz denne, avšak dávku, ktorá je správna práve pre vás, vám predpíše lekár.
Dávka môže byť upravená až na 120 mg denne na základe vašej odpovede na Duloxetin Lilly.

Aby ste nezabudli užiť Duloxetin Lilly, užívajte ju každý deň v rovnakom čase.

Konzultujte s lekárom o tom, ako dlho máte užívať Duloxetin Lilly. Bez konzultácie s lekárom neprestávajte užívaťDuloxetin Lilly, ani si sami nemeňte dávku. Aby ste sa cítili lepšie, je potrebné správne liečiť vašu poruchu. Ak sa nelieči, vaše ochorenie nemusí ustúpiť a váš stav sa môže zhoršiť a bude náročnejšie ho liečiť.

Ak užijete viac Duloxetinu Lilly, ako máte
Ak ste užili väčšie množstvo Duloxetinu Lilly ako vám predpísal váš lekár, okamžite kontaktujte
svojho lekára alebo lekárnika. Medzi prejavy predávkovania patria ospalosť, kóma, sérotonínový syndróm (zriedkavá reakcia, ktorá môže spôsobiť pocity veľkého šťastia, ospalosti, ťažkopádnosť, nepokoj, pocit opitosti, horúčku, potenie alebo stuhnutie svalov), záchvaty, vracanie a búšenie srdca.

Ak zabudnete užiť Duloxetin Lilly
Ak ste zabudli užiť dávku, urobte tak hneď, ako si na to spomeniete. Avšak, ak sa tak stalo v čase, keď máte užiť svoju ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli, a vezmite si iba jednu dávku ako
zvyčajne. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Neužite väčšie
množstvo Duloxetinu Lilly ako vám bolo predpísané na jeden deň.

Ak prestanete užívať Duloxetin Lilly
NEPRESTÁVAJTE užívať kapsuly, ak tak nenariadil váš lekár, a to ani vtedy, ak sa budete cítiť lepšie. Ak lekár dospeje k rozhodnutiu, že už ďalej Duloxetin Lilly nepotrebujete, vyzve vás, aby ste najmenej dva týždne pred úplným ukončením liečby znižovali dávky.

Niektorí pacienti, ktorí náhle prestali užívať Duloxetin Lilly, mali príznaky ako sú:
• závrat, pocity pálenia kože alebo vnemy ako pri elektrickom šoku (najmä v hlave), poruchy
spánku (živé sny, nočné mory, nespavosť), únava, ospalosť,nepokoj alebo rozrušenie, úzkosť,

nevoľnosť (nutkanie na vracanie) alebo vracanie, trasenie (tras), bolesti hlavy, bolesť svalov, podráždenosť, hnačka alebo zvýšené potenie.
Tieto príznaky zvyčajne nebývajú závažné a v priebehu niekoľkých dní odznejú; ak však máte
príznaky, ktoré sú problémové, poraďte sa so svojím lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo
lekárnika.



4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, tak aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Tieto účinky sú však zvyčajne mierne až stredne závažné a často po niekoľkých týždňoch vymiznú.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)
• bolesť hlavy, pocit ospalosti
• pocit na vracanie, sucho v ústach

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)
• strata chuti do jedla
• problémy so spánkom, pocity nepokoja, menšia sexuálna túžba, úzkosť, problémy alebo
neschopnosť dosiahnuť orgazmus, neobvyklé sny
• závrat, pocit lenivosti, triaška alebo porucha citlivosti vrátane poruchy citlivosti, pichania alebo pálenia kože
• rozmazané videnie
• tinitus (vnímanie zvukov v ušiach bez vonkajšieho podnetu)
• pocit búšenia srdca
• zvýšený krvný tlak, sčervenanie
• častejšie zívanie
• zápcha, hnačka, bolesť žalúdka, nevoľnosť (vracanie), pálenie záhy alebo zažívacie ťažkosti, plynatosť
• zvýšené potenie, (svrbiaca) vyrážka
• bolesť svalov, svalový kŕč
• bolestivé močenie, časté močenie
• problémy s dosiahnutím erekcie, zmenená ejakulácia
• pády (najmä u starších ľudí), únava
• úbytok telesnej hmotnosti

U detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov s depresiou liečených týmto liekom došlo na začiatku užívania k určitej strate hmotnosti. Po šiestich mesiacoch liečby však tieto deti a dospievajúci nadobudli rovnakú hmotnosť ako ich rovesníci rovnakého pohlavia.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí)
• zápal hrdla spôsobujúci zachrípnutie
• myšlienky na samovraždu, problémy so spánkom, škrípanie zubami alebo zatínanie zubov, pocit dezorientácie, nedostatok motivácie
• náhle mimovoľné zášklby alebo trhnutia svalov, pocit nepokoja alebo neschopnosť pokojne sedieť či stáť, pocit nervozity, porucha pozornosti, zmena chuti, problémy s ovládaním pohybov ako sú napr. chýbajúca koordinácia alebo mimovoľné pohyby svalov, syndróm nepokojných nôh, znížená kvalita spánku
• rozšírené zreničky (tmavý stred oka), porucha zraku
• pocit závratu alebo „točenia hlavy“ (vertigo), bolesť ucha
• rýchly a/alebo nepravidelný tlkot srdca
• omdletie, závrat, pocit padania alebo mdlôb pri prudkom vstávaní, pocit chladu v prstoch rúk a/alebo nôh

• zvieranie hrdla, krvácanie z nosa
• vracanie krvi, alebo čierna smolnatá stolica, gastroenteritída, grganie, problémy s prehĺtaním
• zápal pečene, ktorý môže spôsobiť bolesť brucha a žltnutie kože alebo očných bielok
• nočné potenie, žihľavka, studený pot, citlivosť na slnečné svetlo, zvýšený sklon k tvorbe modrín
• svalová strnulosť, svalové zášklby
• ťažkosti s močením alebo neschopnosť močiť, močenie s oneskoreným štartom, zvýšená potreba
močiť v noci, potreba dlhšieho močenia ako obvykle, znížené množstvo moču
• neobvyklé pošvové krvácanie, neobvyklá menštruácia, vrátane silnej, bolestivej, nepravidelnej alebo dlhotrvajúcej menštruácie, neobvykle mierna alebo chýbajúca menštruácia, bolesť
v semenníkoch a miešku
• bolesť v hrudi, pády (najmä u starších ľudí), pocit chladu, smäd, chvenie, pocit horúčosti, nezvyčajný spôsob chôdze
• prírastok hmotnosti
• Duloxetin Lilly môže mať také účinky, ktoré si nemusíte uvedomovať, ako napríklad zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov alebo draslíka, kreatín fosfokinázy, cukru alebo cholesterolu v krvi

Zriedkavé vedľajšie účinky (môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí)
• závažné alergické reakcie, ktoré spôsobujú problémy s dýchaním alebo závrat sprevádzané opuchnutým jazykom alebo perami, alergické reakcie
• znížená aktivita štítnej žľazy, ktorá môže spôsobiť únavu alebo nárast hmotnosti
• dehydratácia, nízke hladiny sodíka v krvi (najmä u starších ľudí; medzi príznaky patria pocit závratu, slabosti, zmätenosti, ospalosti alebo veľkej únavy, pocit na vracanie, alebo vracanie, vážnejšími príznakmi sú mdloby, záchvaty alebo pády), syndróm neadekvátneho vylučovania antidiuretického hormónu (SIADH)
• samovražedné správanie, mánia (nadmerná aktivita, rýchle myslenie a znížená potreba spánku),
halucinácie, agresivita a hnev
• „sérotonínový syndróm“ (zriedkavá reakcia, ktorá môže spôsobiť pocity veľkého šťastia, ospalosti, ťažkopádnosť, nepokoj, pocit opitosti, horúčku, potenie alebo stuhnutie svalov), záchvaty
• zvýšený vnútroočný tlak (glaukóm)
• zápal úst, prítomnosť svetločervenej krvi v stolici, zápach z úst
• zlyhanie pečene, žlté sfarbenie pokožky alebo očných bielkov (žltačka)
• Stevensov-Johnsonov syndróm (závažné ochorenie, pri ktorom sa vytvárajú pľuzgieriky na koži, v ústach, očiach a pohlavných orgánoch), závažná alergická reakcia spôsobujúca opuch tváre alebo hrdla (angioedém)
• stiahnutie svalov čeľuste
• abnormálny zápach moču
• menopauzálne symptómy, nenormálna tvorba materského mlieka u mužov a žien

Hlásenienežiaducichúčinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa
týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.



5. Ako uchovávať Duloxetin Lilly

Uchovávajte tento liek mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Duloxetin Lilly obsahuje
Liečivo je duloxetín.
Každá kapsula obsahuje 30 alebo 60 mg duloxetínu (vo forme hydrochloridu).

Ďalšie zložky sú:
Obsah kapsuly: hypromelóza, acetosukcinát hypromelózy, sacharóza, cukrové guľôčky, mastenec, oxid titaničitý (E171), trietylcitrát.
(Na konci časti 2 sú uvedené ďalšie informácie o sacharóze)
Kapsula: želatína, laurylsíran sodný, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), žltý oxid železitý
(E172) (iba 60 mg) a potravinársky zelený atrament (30 mg) alebo potravinársky biely atrament
(60 mg).
Potravinársky zelený atrament: syntetický čierny oxid železitý (E172), syntetický žltý oxid železitý
(E172), propylénglykol, šelak.
Potravinársky biely atrament: oxid titaničitý (E171), propylénglykol, šelak, povidón.

Ako vyzerá Duloxetin Lilly a obsah balenia
Duloxetin Lilly je tvrdá gastrorezistentná kapsula.
Každá kapsula Duloxetinu Lilly obsahuje guľôčky duloxetíniumchloridu v obale, ktorý ich chráni pred účinkami žalúdočnej kyseliny.

Duloxetin Lilly je dostupný v dvoch silách: 30 a 60 mg.
30 mg kapsuly sú modro-biele, s vytlačeným „30 mg“ a kódom „9543“.
60 mg kapsuly sú modro-zelené, s vytlačeným „60 mg“ a kódom „9542“.

Duloxetin Lilly 30 mg je dostupný v baleniach po 7, 28 a 98 kapsúl.
Duloxetin Lilly 60 mg je dostupný v baleniach po 28, 56, 84, 98, 100 a 500 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holandsko.

Výrobca: Lilly S.A., Avda. De la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Španielsko.

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa
rozhodnutia o registrácii.

B e l gië/Belgique/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600

Б ъл гария
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Č eská republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111

Magyarország
Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

D anmark
Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Malta
Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

D eutschland
Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland
Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

E esti
Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal
Tel: +3726 817 280

Norge
Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00

Ε λλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

E spaña
Dista S.A.
Tel: + 34 91 623 17 32

Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 440 33 00

F rance
Lilly France SAS
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351-21-4126600

H rvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România
Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland
Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000

Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia
Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: +358-(0) 9 85 45 250

Κύ π ρος
Phadisco Ltd
Tηλ: +357 22 715000

Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0) 8 7378800

L atvija
Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 67364000

United Kingdom
Eli Lilly and Company Limited
Tel: + 44-(0) 1256 315000

T áto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.