DUAVIVE 0,45 MG/20 MG TABLETY S RIADENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl mod 28x0,45 mg/20 mg (blis.UPVC/monochlór trifluór etylén)

Rakovina prsníka

Celkový výskyt poukazuje na možné zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich liečbu
obsahujúcu len estrogény, ktoré je závislé od dĺžky trvania liečby.

V skúšaní Women’s Health Initiative (WHI) sa nezistilo žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien s hysterektómiou, ktoré užívali liečbu obsahujúcu len estrogény.

V observačných štúdiách sa väčšinou hlásilo malé zvýšenie rizika výskytu diagnostikovanej rakoviny prsníka, ktoré je podstatne nižšie ako riziko, ktoré sa zistilo u žien užívajúcich kombinácie estrogénu- progestagénu (pozri časť 4.8). Počas niekoľkých rokov užívania sa prejaví zvýšené riziko, ktoré sa ale vráti do pôvodných hodnôt do niekoľkých rokov (maximálne do piatich) po ukončení liečby.
Účinok DUAVIVE na riziko rakoviny prsníka nie je známy. Rakovinavaječníkov

Rakovina vaječníkov je oveľa zriedkavejšia ako rakovina prsníka. Dlhodobá (minimálne 5 – 10 rokov)
liečba obsahujúca len estrogény bola spojená s mierne zvýšeným rizikom rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.8).
Účinok DUAVIVE na riziko rakoviny vaječníkov nie je známy. Žilovátromboembólia(ŽTE)

V klinických skúšaniach s KE/bazedoxifénom u žien po menopauze s dĺžkou trvania až do 2 rokov
boli hlásené prípady ŽTE (pozri časť 4.8). Ak sa objaví udalosť ŽTE alebo ak existuje podozrenie na jej prítomnosť, DUAVIVE sa má okamžite vysadiť.
SMER (vrátane bazedoxifénu) a estrogény individuálne zvyšujú riziko ŽTE (pozri časť 4.8). Hormonálna liečba je spojená s 1,3- až 3-násobným rizikom vzniku ŽTE. Jej výskyt je
pravdepodobnejší v prvom roku HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).

U pacientok so známymi trombofilnými stavmi sa vyskytuje zvýšené riziko ŽTE a hormonálna liečba môže k tomuto riziku prispieť. Liek DUAVIVE je u týchto pacientok kontraindikovaný (pozri časť
4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory pre ŽTE zahŕňajú užívanie estrogénov, starší vek, rozsiahly chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m2), graviditu/obdobie po pôrode, systémový lupus erytematózus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny konsenzus týkajúci sa možnej úlohy varikóznych žíl pri ŽTE. Tak ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvážiť profylaktické opatrenia na predchádzanie ŽTE po chirurgickom zákroku. Ak po elektívnom chirurgickom zákroku nasleduje dlhodobá imobilizácia, odporúča sa, aby sa 4 až 6 týždňov vopred dočasne prerušilo užívanie DUAVIVE. Liečba sa nemá opätovne začať dovtedy, kým žena nebude úplne mobilná. Ženy užívajúce DUAVIVE majú byť navyše poučené, aby sa počas dlhšieho cestovania hýbali v približne pravidelných intervaloch.

U žien bez osobnej anamnézy ŽTE, ale s príbuzným prvého stupňa, ktorý má v anamnéze trombózu v mladom veku, sa môže po starostlivom poučení týkajúcom sa jej obmedzení (vyšetrením sa identifikuje len časť trombofilných porúch) navrhnúť vyšetrenie. Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá sa vylučuje s trombózou u členov rodiny alebo ak je porucha „závažná“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia porúch), hormonálna liečba je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už dlhodobo užívajú liečbu antikoagulanciami, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika súvisiaceho s užívaním hormonálnej liečby.

Ak sa po začiatku liečby objaví ŽTE alebo ak existuje podozrenie na jej prítomnosť, DUAVIVE sa má okamžite vysadiť. Ženy majú byť poučené, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sú si vedomé možného tromboembolického príznaku (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudníku, dyspnoe).

Ochorenie koronárnejartérie(OKA)

Z randomizovaných kontrolovaných skúšaní ochrany pred infarktom myokardu u žien s existujúcim
OKA alebo bez neho, ktoré užívali liečbu obsahujúcu len estrogény, neexistujú žiadne dôkazy. Z randomizovaných, kontrolovaných údajov sa nezistilo žiadne zvýšené riziko OKA u žien
s hysterektómiou, ktoré užívajú liečbu obsahujúcu len estrogény.

Ischemická cievnamozgovápríhoda

Liečba obsahujúca len estrogény je spojená s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej
mozgovej príhody. Relatívne riziko sa s vekom alebo s časom od menopauzy nemení. Keďže je však riziko cievnej mozgovej príhody na začiatku výrazne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej
príhody u žien, ktoré užívajú hormonálnu liečbu sa bude s vekom zvyšovať (pozri časť 4.8).

Účinok DUAVIVE na riziko cievnej mozgovej príhody je neznámy.

Ak sa objaví cievna mozgová príhoda alebo ak existuje podozrenie na jej prítomnosť, DUAVIVE sa má okamžite vysadiť (pozri časť 4.3).

Iné stavy

- Estrogény môžu spôsobiť zadržiavanie tekutín, a preto sa majú pacientky s poruchou funkcie srdca
alebo obličiek pri liečbe liekom DUAVIVE pozorne sledovať.

- Pacientky s nedostatočnosťou obličiek v terminálnom štádiu sa majú pozorne sledovať, pretože sa predpokladá, že hladina cirkulujúcej estrogénovej zložky lieku DUAVIVE bude zvýšená. Použite v tejto populácii sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

- Ženy s vopred prítomnou hypertriglyceridémiou sa majú počas liečby estrogénmi pozorne sledovať, pretože pri liečbe estrogénmi sa pri tomto stave hlásili zriedkavé prípady veľkých zvýšení plazmatických hladín triglyceridov, ktoré viedli k pankreatitíde. KE/bazedoxifén sa neskúmali u žien s východiskovou hladinou triglyceridov > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). V klinických skúšaniach s dĺžkou trvania až do 2 rokov boli KE/bazedoxifén spojené so zvýšením sérovej koncentrácie triglyceridov od východiskového stavu o približne 16 % v 12. mesiaci a o 20
% v 24. mesiaci. Má sa preto zvážiť každoročné monitorovanie hladín triglyceridov v sére.

- KE/bazedoxifén sa neskúmali u pacientok s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2) alebo s anamnézou výskytu cholestatickej žltačky v minulosti. U žien s poruchou funkcie pečene sa estrogény môžu slabo metabolizovať. U žien s anamnézou výskytu cholestatickej žltačky súvisiacej s predchádzajúcim užívaním estrogénov alebo s graviditou sa má postupovať
s opatrnosťou a v prípade jej opätovného výskytu sa má liek DUAVIVE vysadiť.

- V klinických skúšaniach KE/bazedoxifénu sa hlásili prípady (< 1 %) cholecystitídy. Hlásilo sa 2- až 4-násobné zvýšenie rizika ochorenia žlčníka vyžadujúce chirurgický zákrok u žien po menopauze, ktoré užívali estrogény (pozri časť 4.8).

- Estrogény zvyšujú globulín viažuci tyroxín (GVT) čo vedie k zvýšeniu cirkulujúceho celkového hormónu štítnej žľazy, na základe merania proteínu viažuceho jód (PVJ), hladín T4 (kolónovou alebo rádioimunologickou metódou) alebo hladiny T3 (rádioimunologickou metódou). Vychytávanie T3 živicou je znížené, čo odzrkadľuje zvýšenú hladinu GVT. Koncentrácie voľného T4 a voľného T3 sú nezmenené. Môžu byť zvýšené sérové hladiny ostatných viažucich

proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (GVK), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (GVPH), čo vedie k zvýšenej hladine cirkulujúcich pohlavných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môžu byť zvýšené plazmatické hladiny ostatných proteínov (substrát angiotenzinogénu/renínu, alfa-1 antitrypsín, ceruloplazmín).

Užívanie liečby obsahujúcej estrogény nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy týkajúce sa zvýšeného rizika pravdepodobnej demencie u žien, ktoré po 65. roku začali užívať nepretržitú liečbu obsahujúcu len estrogény.

Účinok DUAVIVE na riziko demencie je neznámy.

DUAVIVE obsahuje laktózu, sacharózu, glukózu (v polydextróze a tekutom maltitole) a sorbitol (v polydextróze). Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laktózy, fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne interakčné štúdie s DUAVIVE. Výsledky z interakčných štúdií s KE alebo bazedoxifénom sú zhrnuté nižšie.

Konjugované estrogény

Metabolizmus estrogénov sa môže zvýšiť súbežným užívaním liečiv, o ktorých je známe, že indukujú
enzýmy metabolizujúce liečivo, najmä enzýmy cytochrómu P450, ako sú napr. antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz). Hoci ritonavir a nelfinavir, o ktorých je známe, že sú silnými inhibítormi, naopak vykazujú indukčné vlastnosti, ak sa používajú v kombinácii so steroidnými hormónmi. Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov.
Z klinického hľadiska môže zvýšený metabolizmus estrogénov viesť k zníženému účinku a k zmenám v profile krvácania maternice.

Inhibítory CYP3A4, ako je napr. erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir a grapefruitová šťava, môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie estrogénov a môžu viesť k nežiaducim reakciám.

Bazedoxifén

Bazedoxifén podlieha metabolizmu prostredníctvom enzýmu uridindifosfátglukuronyltransferáza
(UGT) v črevnom trakte a v pečene (pozri časť 5.2). Metabolizmus bazedoxifénu sa môže zvýšiť súbežným užívaním liečiv, o ktorých je známe, že indukujú UGT, ako je napr. rifampicín, fenobarbital, karbamazepín a fenytoín, čo potenciálne vedie k zníženiu systémových koncentrácií bazedoxifénu. Zníženie expozície bazedoxifénu môže byť spojené so zvýšeným rizikom hyperplázie endometria. Ak sa objaví medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie po určitom čase liečby alebo bude pokračovať po vysadení liečby, príčina sa má vyšetriť, čo môže zahŕňať biopsiu endometria, aby sa vylúčilo malígne ochorenie endometria (pozri časť 4.4).

Bazedoxifén podlieha malému alebo nepodlieha žiadnemu metabolizmu sprostredkovanému cytochrómom P450 (CYP). Bazedoxifén nespôsobuje indukciu alebo inhibíciu aktivity hlavných izoenzýmov CYP a je nepravdepodobné, že by interagoval s metabolizmom súbežne podávaných liekov sprostredkovaným CYP.

Medzi bazedoxifénom a nasledujúcimi liečivami sa neobjavili žiadne významné farmakokinetické interakcie: ibuprofén, atorvastatín a azitromycín alebo antacidum obsahujúce hliník a hydroxid horečnatý. Na základe vlastností bazedoxifénu súvisiacich s jeho väzbou na plazmatické bielkoviny in vitro, sú interakcie s warfarínom, digoxínom alebo diazepamom nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

DUAVIVE sa používa len u žien po menopauze a je kontraindikovaný u žien, ktoré sú gravidné alebo
môžu otehotnieť (pozri časť 4.3). Neexistujú žiadne údaje z používania DUAVIVE u gravidných žien. Ak počas liečby liekom DUAVIVE dôjde ku gravidite, liek sa má okamžite vysadiť.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré súvisia s neúmyselnou expozíciou plodu estrogénmi, nenaznačujú žiadne teratogénne alebo fetotoxické účinky.

V štúdiách vykonaných u králikov sa pri samostatnom bazedoxiféne preukázala reprodukčná toxicita
(pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Laktácia

DUAVIVE je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa bazedoxifén
vylučuje do ľudského mlieka. V mlieku matiek užívajúcich KE sa zistili detekovateľné množstvá estrogénov. Preukázalo sa, že podávanie estrogénov matkám počas laktácie znižuje kvantitu a kvalitu mlieka.

Fertilita

Na zvieratách sa nevykonali žiadne štúdie s kombináciou KE/bazedoxifénom na vyhodnotenie
účinkov na reprodukciu.

Štúdie s bazedoxifénom na potkanoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

DUAVIVE má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

V klinických skúšaniach s bazedoxifénom v monoterapii sa ako nežiaduca reakcia hlásila somnolencia a pacientky majú byť poučené o možnom účinku na vedenie vozidiel a obsluhu strojov.

U pacientok, ktoré užívajú bazedoxifén v monoterapii sa po jeho uvedení na trh objavili hlásenia očných príznakov, ako je napr. porucha zrakovej ostrosti alebo rozmazané videnie. Ak sa objavia
takéto príznaky, pacientky sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov vyžadujúcich presné
zrakové vnímanie, kým sa príznaky nevrátia do normálu alebo dovtedy, kým neboli poučené lekárom, že je bezpečné ich obsluhovať.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilubezpečnosti

Bezpečnosť KE/bazedoxifénu bola hodnotená u 4 868 žien po menopauze, ktoré sa zúčastnili 5
skúšaní fázy 3. Medzí týmito ženami bolo 1 585 žien liečených 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu a
1 241 dostávalo placebo. Hodnotila sa dlhodobá expozícia KE/bazedoxifénu počas 2 rokov; 3 322 žien bolo exponovaných KE/bazedoxifénu počas minimálne 1 roka a 1 999 žien bolo exponovaných počas
2 rokov.

Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou bola bolesť brucha, ktorá sa objavila u viac ako 10 %
pacientok v klinických skúšaniach.

Zriedkavo sa môžu objaviť závažné žilové tromboembolické príhody (menej ako 1 prípad na
1 000 pacientok):

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri KE/bazedoxiféne (n = 3 168)
v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach. Nežiaduce rekcie boli zoradené do kategórií ako
veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé
(³ 1/10 000 až < 1/1 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy		vulvovaginálne kandidózy
Poruchy ciev				žilové tromboembolické príhody (vrátane pľúcnej embólie, trombózy retinálnych ciev, hlbokej žilovej trombózy a tromboflebitídy),
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha	zápcha, hnačka, nauzea
Porucha pečene a žlčových ciest			cholecystitída
Poruchy svalovej a kostrovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové kŕče
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšené hladiny triglyceridov v krvi

Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Rizikorakovinyprsníka

V niekoľkých štúdiách sa uvádza riziko rakoviny prsníka súvisiace s užívaním samostatných
estrogénov. Akékoľvek zvýšené riziko pre ženy užívajúce liečbu obsahujúcu len estrogény je podstatne nižšie ako riziko, ktoré sa pozorovalo u žien užívajúcich kombinácie estrogénu-
progestagénu. Miera rizika závisí od dĺžky trvania užívania (pozri časť 4.4). Uvedené sú výsledky
najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného skúšania (štúdia WHI) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Skupina užívajúca len estrogény (ET) v štúdii WHI v USA – ďalšie riziko rakoviny prsníka po
5 rokoch užívania

Vekové rozmedzie (roky)	Výskyt na 1 000 žien v skupine s placebom počas 5 rokov	Pomer rizika a 95 % IS	Ďalšie prípady na 1 000 žien užívajúcich ET počas 5 rokov (95 % IS)
CE obsahujúce len estrogény
50 - 79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 – 0)*

* Štúdia WHI u žien bez maternice, u ktorých sa nepreukázalo zvýšené riziko rakoviny prsníka

Štúdia Million Women Study (skupina užívajúca len estradiol) - odhadované ďalšie riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

Vekové rozmedzie (roky)	Ďalšie prípady na 1 000 žien, ktoré nikdy neužívali HSL počas obdobia 5 rokov*	Pomer rizika#	Ďalšie prípady na 1 000 žien užívajúcich ET počas 5 rokov (95 % IS)
Len estradiol
50 - 65	9 - 12	1,2	1 - 2 (0 - 3)

* Prevzaté z východiskových mier výskytu v rozvojových krajinách
# Celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale so zvyšujúcou sa dĺžkou trvania užívania sa bude zvyšovať.

Rizikorakovinyendometria

Ženy po menopauze s maternicou
Riziko rakoviny endometria sa vyskytuje u približne 5 z každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.

U žien s maternicou sa užívanie HSL obsahujúcej len estrogény neodporúča, pretože zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4). V závislosti od dĺžky užívania len estrogénu a dávky estrogénu sa zvýšenie rizika rakoviny endometria v epidemiologických štúdiách líšilo v rozmedzí od 5 až 55 prípadov diagnostikovaných navyše u každých 1 000 žien vo vekovom rozmedzí od 50 do 65 rokov.

DUAVIVE obsahuje bazedoxifén, ktorý znižuje riziko hyperplázie endometria, ktorá sa môže objaviť pri užívaní len estrogénu (pozri časť 4.4). Z hyperplázie endometria môže vzniknúť rakovina endometria.

Rakovina vaječníkov

Dlhodobé užívanie HSL obsahujúcej len estrogény bolo spojené s mierne zvýšeným rizikom vzniku
rakoviny vaječníkov. V štúdii Million Women Study viedlo 5 rokov užívania HSL u každých
2 500 užívateliek k 1 prípadu naviac.

Riziko žilovejtromboembólie

V skúšaní liečby osteoporózy bazedoxifénom (priemerný vek = 66,5 rokov) bola miera výskytu ŽTE
na 1 000 ženských rokov počas 3-ročného obdobia štúdie 2,86 v skupine s bazedoxifénom (20 mg) a 1,76 v skupine s placebom a počas 5-ročného obdobia štúdie bola 2,34 v skupine s 20 mg bazedoxifénu a 1,56 v skupine s placebom. Po 7 rokoch bola miera výskytu ŽTE na 1 000 ženských rokov 2,06 v skupine s 20 mg bazedoxifénu a 1,36 v skupine s placebom.

O estrogénoch je známe, že zvyšujú riziko vzniku ŽTE (pozri časť 4.4). Výskyt takejto reakcie je pravdepodobnejší v prvom roku liečby. Údaje z najväčšieho randomizovaného skúšania sú zhrnuté nižšie:

Skupina užívajúca len estrogény v štúdiách WHI – ďalšie riziko vzniku ŽTE počas 5-ročného užívania

Vekové rozmedzie (roky)	Výskyt na 1 000 žien v skupine s placebom počas 5 rokov	Pomer rizika a 95 % IS	Ďalšie prípady na 1 000 užívateliek ET
Len perorálny estrogén*
50 - 59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)

* štúdia u žien bez maternice

Riziko  ischemickejcievnejmozgovejpríhody

Užívanie liečby obsahujúcej len estrogény je spojené s až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom
vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko nie je závislé od veku alebo dĺžky trvania užívania, ale riziko na začiatku výrazne závisí od veku, celkové riziko vzniku cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú liečbu obsahujúcu estrogény sa bude zvyšovať s vekom (pozri časť 4.4). Ďalšie riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody počas piatich rokoch užívania bolo hodnotené v najväčšom randomizovanom skúšaní u žien bez maternice (WHI) vo veku od 50-59 rokov.

Kombinácie v štúdiách WHI – ďalšie riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody* počas
5 rokov užívania

Vekové rozmedzie (roky)	Výskyt na 1 000 žien v skupine s placebom počas 5 rokov	Pomer rizika a 95 % IS	Ďalšie prípady na 1 000 užívateliek HSL počas 5 rokov
50 - 59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

* medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou sa nevykonal žiadne rozlíšenie

Nežiaduce reakciehlásenéprimonoterapiiKEa/alebo bazedoxifénom

Nežiaduce reakcie boli zoradené do kategórií ako veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10),
menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
alebo neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri monoterapii KE.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Infekcie a nákazy		vaginitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)			stimulácia rastu benígneho meningiómu, fibrocystická choroba prsníka	zväčšenie hepatálneho hemangiómu
Poruchy imunitného systému		precitlivenosť	angioedém; anafylaktické/ anafylaktoidné reakcie; urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy			neznášanlivosť glukózy	zhoršenie porfýrie, hypokalciémia (u pacientov s ochorením, ktoré môže byť predispozíciou k závažnej hypokalciémii)
Psychické poruchy		demencia, depresia, zmena nálady, zmeny libida	podráždenosť

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy nervového systému		migréna, bolesť hlavy, závrat, nervozita	zhoršenie epilepsie	zhoršenie chorey
Poruchy oka		neznášanlivosť kontaktných šošoviek
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			infarkt myokardu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			zhoršenie astmy
Poruchy gastrointestinálneho traktu		nevoľnosť	pankreatitída, ischemická kolitída, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia	hirzutizmus, vyrážka, pruritus, chloazma		multiformný erytém, nodózny erytém
Poruchy svalovej a kostrovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia, kŕče v nohe
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť, citlivosť, zväčšenie a výtok z prsníkov, leukorea	zmeny v ektropii a sekrécii krčka maternice	bolesť panvy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zmeny telesnej hmotnosti (zvýšenie alebo úbytok)			zvýšenie krvného tlaku

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri monoterapii bazedoxifénom.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému		precitlivenosť
Poruchy nervového systému		somnolencia
Poruchy oka				trombóza retinálnych ciev

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti					palpitácie
Poruchy ciev	návaly horúčavy		hlboká žilová trombóza supraficiálna tromboflebi- tída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			pľúcna embólia
Poruchy gastrointestinálne- ho traktu		sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva		urtikária			vyrážka, pruritus
Poruchy svalovej a kostrovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče (vrátane kŕčov v nohe)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zvýšená hladina triglyceridov' v krvi, zvýšená hladina alanínaminotrans- ferázy, zvýšená hladina aspartátamino- transferázy

Skús enosti po uvedení lieku na trh

U pacientok užívajúcich bazedoxifén v monoterapii sa po jeho uvedení na trh objavili hlásenia očných
reakcií, ktoré boli odlišné od trombózy retinálnych ciev. Tieto hlásenia zahŕňajú zníženie zrakovej ostrosti, rozmazané videnie, fotopsiu, poruchu zrakového poľa, poruchu zraku, sucho v oku, edém
očného viečka, blefarospazmus, bolesť oka a opuch oka. Základná povaha týchto príhod nie je jasná.
Ak sa objavia očné príznaky, pacientka má byť poučená, aby vyhľadala lekársku pomoc.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania liekom DUAVIVE neexistuje žiadne špecifické antidotum a liečba má odrážať príznaky.

Príznaky predávkovania liekmi obsahujúcimi estrogény u dospelých a detí môžu zahŕňať nevoľnosť, vracanie, citlivosť prsníkov, závrat, bolesť brucha, ospalosť/únavu, u žien sa môže objaviť zastavenie menštruácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

DUAVIVE je kombináciou KE so selektívnym modulátorom estrogénových receptorov (SMER)
bazedoxifénu, ktorý je definovaný ako tkanivovo selektívny komplex estrogénov (TSKE). Zložkami
KE sú predovšetkým sulfátové estery estrónu, ekvilín sulfáty a 17α/β-estradiol. Tie sa používajú pri zlyhaní produkcie estrogénov u žien po menopauze a zmierňujú príznaky menopauzy. Keďže estrogény podporujú tvorbu endometria, estrogény bez progestagénu zvyšujú riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie bazedoxifénu, ktorý je antagonistom estrogénových receptorov
v maternici, výrazne znižuje estrogénmi spôsobené riziko vzniku endometriálnej hyperplázie u žien bez hysterektómie.

Informácie zklinickýchskúšaní

Zmierneniepríznakovnedostatkuestrogénovacharakteristikakrvácania

Zmiernenie príznakov menopauzy sa dosiahlo počas prvých niekoľkých týždňov liečby. V 12-
týždňovej štúdii 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu sa výrazne znížili (p < 0,001) počet a závažnosť návalov horúčavy v porovnaní s placebom vo 4. a 12. týždni.

V jednej štúdii bola amenorea hlásená u 97 % žien, ktoré dostali 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu
v priebehu 10. až 12. mesiaca. Nepravidelné krvácanie a/alebo špinenie boli pozorované u 7 % žien v skupine, ktorá dostala 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu počas prvých 3 mesiacov liečby a u 3 %
žien v priebehu 10. až 12. mesiaca.

V inej štúdii bola amenorea hlásená u 95 % žien, ktoré dostali 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu
v priebehu 10. až 12. mesiaca. Nepravidelné krvácanie a/alebo špinenie boli pozorované u 6 % žien v skupine, ktorej dostala 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu počas prvých 3 mesiacov liečby a u 5 %
žien v priebehu 10. až 12. mesiaca.

Hustota tkanivaprsníkov

V priebehu 1-ročnej liečby 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu sa preukázali podobné zmeny
v mamografickej hustote tkaniva prsníkov ako pri podaní placeba.

Účinky na minerálnudenzitukostí(MDK)

V 1-ročnej štúdii sa pri liečbe 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu zistil významný rozdiel MDK
v lumbálnej časti chrbtice (+ 1,52 %) oproti východiskovým hodnotám a to v 12. mesiaci v porovnaní s placebom. Táto zmena MDK bola podobná ako pri podaní samotného 20 mg bazedoxifénu (+ 1,35
%) a menšia ako bolo preukázané pri podaní 0,45 mg KE/1,5 mg medroxyprogesterónu (+ 2,58 %)
v tej istej štúdii.

Staršie osoby

KE/bazedoxifén sa neskúmali u žien vo veku 75 rokov alebo starších. Z celkového počtu žien
v klinických skúšaniach fázy 3, ktoré dostávali KE/20 mg bazedoxifén, bolo 2,4 % (n = 77) vo veku
≥ 65 rokov. Medzi ženami vo veku > 65 rokov a mladšími ženami sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti, ale nie je možné vylúčiť väčšiu citlivosť niektorých starších pacientok.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s DUAVIVE vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre stavy „liečba príznakov nedostatku estrogénov u žien po menopauze“ (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Štúdie farmakokinetiky pri KE/bazedoxiféne boli vykonané u zdravých žien po menopauze, u ktorých sa stav po menopauze vyskytoval prirodzene alebo ktoré podstúpili bilaterálnu ooforektómiu.

Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov pre KE/bazedoxifén (celkový estrón upravený na začiatku) v ustálenom stave po viacerých dávkach 0,45 mg KE/20 mg bazedoxifénu sú uvedené nižšie.

Priemerné ± ŠO farmakokinetické parametre v ustálenom stave (n = 24)

Cmax
(ng/ml)

Tmax
(hod)

AUCss
(ng×hod/ml)

Bazedoxifén 6,9 ± 3,9 2,5 ± 2,1 71 ± 34
Celkový estrón upravený na začiatku 2,6 ± 0,8 6,5 ± 1,6 35 ± 12

Absorpcia

Po jednorazovej dávke KE/bazedoxifénu sa bazedoxifén vstrebal s tmax približne 2 hodiny a celkový
estrón upravený na začiatku s tmax približne 8,5 hodín. Ak sa jednorazové dávky 0,625 mg KE/20 mg
bazedoxifénu podali s jedlom s vysokým obsahom tuku, Cmax bazedoxifénu nebola ovplyvnená, ale
AUC sa zvýšila o približne 25 %. Jedlo malo malý alebo nemalo žiadny vplyv na expozíciu KE.

KE/bazedoxifén sa môžu podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po podaní len bazedoxifénu sa pozorovalo lineárne zvýšenie plazmatických koncentrácií pri jednorazových dávkach od 0,5 mg až do 120 mg a viacnásobných dávkach od 1 mg do 80 mg. Absolútna biologická dostupnosť bazedoxifénu je približne 6 %.

KE sú rozpustné vo vode a veľmi dobre sa vstrebávajú z gastrointestinálneho traktu po uvoľnení z liekovej formy lieku. Úmernosť dávky estrogénov bola hodnotená v dvoch štúdiách KE. Zvýšenia AUC a aj Cmax úmerné dávke sa pozorovali v rozsahu dávky od 0,3 mg do 0,625 mg KE pri celkovom (konjugovanom plus nekonjugovanom) ekvilíne, celkovom estróne upravenom na začiatku a nekonjugovanom estróne upravenom na začiatku.

Distribúcia

Distribúcia KE a bazedoxifénu po podaní KE/bazedoxifénu sa neskúmala.

Po intravenóznom podaní 3 mg dávky len bazedoxifénu je distribučný objem 14,7 ± 3,9 l/kg. Bazedoxifén sa vo vysokej miere (98 % - 99 %) viaže na plazmatické bielkoviny in vitro, ale neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (GVPH).

Distribúcia exogénnych estrogénov je podobná distribúcii endogénnych estrogénov. Estrogény sa vo veľkej miere distribuujú v tele a v cieľových orgánoch pohlavných hormónov sa vo všeobecnosti nachádzajú vo vyšších koncentráciách. Estrogény cirkulujú v krvi prevažne viazané na GVPH a albumín.

Biotransformácia

Metabolické rozloženie KE a bazedoxifénu po podaní KE/bazedoxifénu sa neskúmalo.

Exogénne estrogény sa metabolizujú rovnakým spôsobom ako endogénne estrogény. Cirkulujúce estrogény sú prítomné v dynamickej rovnováhe metabolických interkonverzií. 17β-estradiol sa reverzibilne premieňa na estrón a obe sa môžu premieňať na estriol, ktorý predstavuje hlavný metabolit v moči. U žien po menopauze existuje výrazný podiel cirkulujúcich estrogénov vo forme sulfátových konjugátov najmä estrónsulfátu, ktorý slúži ako cirkulujúca zásoba na tvorbu účinnejších estrogénov.

Metabolické rozdelenie bazedoxifénu u žien po menopauze bolo stanovené po perorálnom podaní
20 mg rádioaktívne označeného bazedoxifénu. Bazedoxifén sa u žien rozsiahlo metabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou je glukuronidácia. Evidentný je malý alebo žiadny metabolizmus
sprostredkovaný cytochrómom P450. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je bazedoxifén-5-
glukuronid. Koncentrácie tohto glukuronidu sú približne 10-násobne vyššie ako dávky nezmeneného bazedoxifénu v plazme.

Eliminácia

Po jednorazovej dávke KE/bazedoxifénu sa celkový estrón upravený na začiatku (predstavujúci KE)
eliminuje s polčasom približne 17 hodín. Bazedoxifén sa eliminuje s polčasom približne 30 hodín. Ustálené koncentrácie sa dosahujú do druhého týždňa pri podávaní jedenkrát denne.

Zložky KE, 17β-estradiol, estrón a estriol, sa vylučujú do moču spolu s glukuronidom a sulfátovými konjugátmi.

Klírens bazedoxifénu je 0,4 ± 0,1 l/hod/kg na základe i.v. podania. Primárnou cestou vylučovania rádioaktívne označeného bazedoxifénu je stolica a menej ako 1 % dávky sa eliminuje močom.

Osobitné skupinypacientov

Staršie osoby
Farmakokinetika KE/bazedoxifénu sa nehodnotila u žien starších ako 75 rokov.
Farmakokinetika jednorazovej dávky 20 mg bazedoxifénu sa v štúdii hodnotila u 26 zdravých žien po menopauze. V porovnaní so ženami vo veku 51 až 64 rokov (n = 8) sa u žien vo veku 65 až 74 rokov
(n = 8) preukázalo v priemere 1,5-násobné zvýšenie AUC a u žien vo veku >75 rokov (n = 8) sa preukázalo 2,6-násobné zvýšenie AUC. Toto zvýšenie je s najväčšou pravdepodobnosťou možné
pripísať zmenám vo funkcii pečene, ktoré súvisia s vekom.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika KE/bazedoxifénu sa nehodnotila u pacientok s poruchou funkcie obličiek.
U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) sú dostupné obmedzené klinické údaje týkajúce sa bazedoxifénu (n = 5). Týmto osobám sa podávala jednorazová dávka 20 mg bazedoxifénu. Močom sa vylučujú zanedbateľné (<1 %) množstvá bazedoxifénu. Preukázalo sa, že porucha funkcie obličiek má malý alebo nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku bazedoxifénu.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika KE/bazedoxifénu sa nehodnotila u žien s poruchou funkcie pečene.

Rozloženie jednorazovej dávky 20 mg bazedoxifénu bolo porovnávané u žien s poruchou funkcie pečene (skupina A podľa Childa-Pugha [n = 6], B [n = 6] a C [n = 6]) a u osôb s normálnou funkciou pečene (n = 18). U žien s poruchou funkcie pečene sa preukázalo v priemere 4,3-násobné zvýšenie AUC v porovnaní so ženami v kontrolnej skupine. Bezpečnosť a účinnosť u žien s nedostatočnosťou pečene sa ďalej nehodnotili. Používanie KE/bazedoxifénu je v tejto populácii kontraindikované (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity, mutagenity a narušenej fertility sa s KE/bazedoxifénom nevykonali. Nasledujúce údaje sú založené na zisteniach v štúdiách s bazedoxifénom.

V 6-mesačných štúdiách karcinogenity u transgenických myší sa objavil zvýšený výskyt benígnych nádorov granulóznych buniek ovárií u samíc myši, ktorým sa podávalo 150 alebo 500 mg/kg/deň. Systémová expozícia (AUC) bazedoxifénu v týchto skupinách bola 35- až 69-násobkom expozície
u žien po menopauze, ktorým sa podávalo 20 mg/deň počas 14 dní.

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt benígnych nádorov granulóznych buniek u samíc potkana pri koncentráciách 0,03 % a 0,1 % prítomných v potrave. Systémová expozícia (AUC) bazedoxifénu v týchto skupinách bola 2,6- až 6,6-násobkom expozície u žien po menopauze, ktorým sa podávalo 20 mg/deň počas 14 dní.

Pozorovanie benígnych nádorov granulóznych buniek ovárií u samíc myší a potkana, ktorým bol podávaný bazedoxifén, je skupinovým účinkom SMER, ktorý súvisí s ich farmakologickými vlastnosťami u hlodavcov pri ich liečbe počas ich reprodukčného života, kedy sú ich ováriá funkčné a reagujú na stimuláciu hormónmi.

Bazedoxifén spôsobil kortikomedulárnu nefrokalcinózu a zvýšenú spontánnu chronickú progresívnu nefropatiu (CPN) u samcov potkana. Parametre v moči boli patologicky zmenené. V dlhodobých štúdiách sa pozorovali nádory obličiek (adenómy a karcinómy) pri všetkých skúšaných dávkach, najpravdepodobnejšie ako dôsledok tohto chronického poškodenia obličiek. Keďže chronická progresívna nefropatia a kortikomedulárna nefrokalcinóza sú najpravdepodobnejšími nefropatiami špecifickými pre potkanov, tieto zistenia pravdepodobne nie sú významné pre ľudí. V 2-ročnej štúdii karcinogenity viedol bazedoxifén podávaný perorálne do potravy potkanov v dávkovaní 0 %, 0,003 %,
0,01 %, 0,03 % alebo 0,1 % k mieram expozície 0,05 až 4 u samcov a 0,26- až 6,61-násobku u samíc. Navyše, na základe pomerov dávky a plochy povrchu (mg/m2) viedli k približne 0,6- a 22-násobku klinickej dávky 20 mg u samcov a 1,0- až 29-násobku klinickej dávky 20 mg u samíc.

Karcinómy z obličkových buniek boli pozorované v 18-mesačnej štúdii účinnosti na kostné tkanivo u starších samíc makaka dlhochvostého s ovarektómiou. Tieto nádory sa považovali za spontánne karcinómy buniek obličiek, o ktorých je známe, že sa objavujú u starších zvieracích primátov a je nepravdepodobné, že budú významné u ľudí. Bazedoxifén podávaný perorálne opiciam v dávkovaniach 0, 0,2, 0,5, 1, 5 alebo 25 mg/kg/deň viedol k mieram expozície 0,05- až 16,3-násobku klinickej dávky 20 mg a k pomerom dávky na základe plochy povrchu (mg/m2) k približne 0,2- až
24-násobku klinickej dávky 20 mg.

Bazedoxifén nebol genotoxický ani mutagénny v sérii testov vrátane testu bakteriálnej reverznej mutácie in vitro, testu následnej mutácie buniek cicavcov v mieste tymidínkinázy (TK+/-) v bunkách lymfómu myší L5178Y in vitro, testu chromozomálnych aberácií in vitro na ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO) a v teste mikronukleusu myši in vivo.

Štúdie reprodukčnej toxicity a narušenia fertility s KE/bazedoxifénom sa nevykonali. Nasledujúce údaje sú založené na zisteniach v štúdiách s bazedoxifénom.

V štúdiách bazedoxifénu u králika sa objavil potrat a zvýšený výskyt anomálie srdca (defekt komorovej priehradky) a kostrového systému (oneskorenie osifikácie, zdeformované alebo pokrivené kosti, primárne chrbtice a lebky) u plodov pri podávaní dávok ³ 0,5 mg/kg/deň (1,5-násobok expozície

u ľudí) toxických pre matky. Liečba bazedoxifénom v dávkovaní ³ 1 mg/kg/deň (³ 0,4-násobok dávky u ľudí na základe plochy povrchu tela) viedla k zníženému počtu živých plodov a/alebo k zníženiam telesnej hmotnosti plodov. Nepozorovali sa žiadne anomálie týkajúce vývinu plodu.

Samiciam potkana sa podávali denné dávky 0,3 až 30 mg/kg (0,15- až 14,6-násobok dávky u ľudí na základe plochy povrchu tela, mg /m2 [dávkovanie 20 mg/kg u ľudí je 12.3 mg/m2]) pred a počas párenia s neliečenými samcami. Vo všetkých skupinách samíc liečených bazedoxifénom bol nežiaduco ovplyvnený estrálny cyklus a fertilita.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety skonjugovanýmiestrogénmi

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Prášková celulóza
Hypromelóza 2208 (100 000 mPa.s) Magnéziumstearát
Fosforečnan vápenatý

Obal vnútornejnáplne

Sacharóza
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza
Hypromelóza 2910 (6 mPa.s) (E464) Hypromelóza 2910 (15 mPa.s) Makrogol 400

Aktívny obalbazedoxifénu

Sacharóza
Hypromelóza 2910 (3 mPa.s) Monopalmitát sacharózy Kyselina askorbová

Farebný obal

Hypromelóza 2910 (6 mPa.s)
Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400
Červený oxid železitý (E172)

Číry obal

Hydroxyetylcelulóza
Povidón (E1201) Polydextróza (E1200)
Tekutý maltitol
Poloxamér 188

Farba potlače

Čierny oxid železitý (E172)
Izopropylalkohol Propylénglykol (E1520) Hypromelóza 2910 (6 mPa.s)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení vrecka s blistrom použite do 60 dní.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ºC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

UPVC/ monochlór trifluór etylénové blistrové balenia obsahujúce 28 tabliet s riadeným uvoľňovaním.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA>

EU/1/14/960/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.