DOXYLAMINE BIODEMADA 25 MG tbl flm 14x25 mg (blis. Al/Al)

Odporúča sa opatrnosť pri pacientoch, ktorí užívajú inhibítory CYP450. Patria sem selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín); makrolidy (klaritromycín, erytromycín, telitromycín); antiarytmiká (amiodaron), antivírusové inhibítory proteázy (indinavir, ritonavir, telaprevir) a azolové antimykotiká (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol); terbinafín, chinidín, nefazodón, bupropión a gemfibrozil (informácie o vplyve doxylamínu na cytochróm P450 v predklinických štúdiách sú opísané v časti 5.3).

Súbežné podávanie s ďalšími CNS tlmiacimi liekmi
Požívanie alkoholu musí byť v priebehu liečby vylúčené (pozri časť 4.5).

Poruchy pečene a/alebo obličiek
U pacientov s miernym poškodením pečene alebo obličiek sa odporúča opatrnosť. Dávka sa má znížiť na
12,5 mg denne (tento liek sa nedá rozdeliť na dve rovnaké dávky (pozri časť. 3) preto, je potrebné zvoliť liek s inou silou doxylamínu 12,5 mg). Doxylamín je kontraindikovaný pri ťažkej poruche funkcie pečene alebo obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Poruchy srdca
Pacienti so syndrómom dlhého QT sa majú takisto liečiť s opatrnosťou pretože, hoci tento účinok nebol
u doxylamínu pozorovaný, iné antihistaminiká môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu.

Kŕče
Pozornosť sa odporúča u pacientov s epilepsiou pretože antihistaminiká môžu niekedy spôsobovať hyperexcitabilitu, dokonca v bežných terapeutických dávkach, ktorá môže znižovať prah pre vznik kŕčov.

Sluch
Antihistaminiká môžu maskovať ototoxický účinok niektorých liekov (parenterálne aminoglykozidy,
karboplatiny, cisplatiny, chlorochín a okrem iného erytromycín). Z tohto dôvodu sa odporúča pravidelné
hodnotenie funkcie sluchu.

Dehydratácia
H1 antihistaminiká môžu zvýrazňovať príznaky dehydratácie a úpalu z dôvodu zníženého potenia spôsobeného anticholinergnými účinkami.

Starší pacienti
U ľudí starších ako 65 rokov sa odporúča zvýšená opatrnosť vzhľadom k zvýšenej náchylnosti k nežiaducim účinkom. Účinnosť liečby sa musí priebežne prehodnocovať (pozri časť 4.2). U starších pacientov bolo popísané zvýšené riziko pádu (pozri časť 4.8).

Pri dávkach, ktoré nie sú možné s týmto liekom, sú dostupné lieky s dávkou doxylamínu 12,5 mg.

Ostatné stavy, ktoré môžu vyžadovať pozornosť
Anticholinergný účinok doxylamínu sa obvykle prejavuje suchom v ústach, zápchou, retenciou moču a rozmazaným videním, môže však spôsobovať tiež ospalosť počas dňa a poruchy labyrintu. Z uvedených dôvodov je doxylamín kontraindikovaný u pacientov s retenciou alebo obštrukciou močových ciest, u pacientov s glaukómom so zatvoreným uhlom alebo neliečenou vnútroočnou hypertenziou alebo primárnym glaukómom s otvoreným uhlom a gastrointestinálnou obštrukciou (pozri časť 4.3).

Zvýšená opatrnosť sa odporúča pri hypokaliémii alebo iných abnormalitách elektrolytov.

 Obsahuje s odí k
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Alkohol môže nepredvídateľne zmeniť účinok doxylamínu a je potrebné sa mu vyhnúť.

Epinefrín sa nemá používať na liečbu hypotenzie u pacientov užívajúcich doxylamín, pretože podávanie epinefrínu môže spôsobiť väčší pokles krvného tlaku. Norepinefrín sa môže používať na liečbu ťažkých šokových stavov (pozri časť 4.9).

Keďže niektoré antihistaminiká môžu QT interval predĺžiť, je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu doxylamínu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval (antiarytmiká, niektoré antibiotiká, niektoré lieky proti malárii, niektoré antihyperlipidemiká alebo niektoré neuroleptiká), hoci tento účinok nebol u doxylamínu pozorovaný.

Antihistaminiká môžu mať prídavný účinok s alkoholom a s inými látkami tlmiacimi CNS (barbituráty, hypnotiká, sedatíva, anxiolytiká, opioidné analgetiká, antipsychotiká, prokarbazín).

Príznaky ototoxicity (tinnitus, závrat alebo vertigo) vyvolané niektorými liekmi, ako sú aminoglykozidové antibiotiká, môžu byť maskované antihistaminikami, ak sa podávajú súbežne (pravdepodobne kvôli farmakokinetickej interakcii).
Súbežné užívanie doxylamínu a iných liekov spôsobujúcich fotocitlivé reakcie môže pôsobiť aditívne.

Antihypertenzíva s účinkom na CNS, ako sú guanabenz, klonidín alebo alfa-metyldopa, môžu stupňovať sedatívne účinky ak sú podávané súbežne s antihistaminikami.

Antitusiká, ako je dextrometorfán, môžu interagovať s doxylamínom.

Anticholinergné účinky sa môžu zvýšiť pri súbežnom užívaní doxylamínu a iných anticholinergných liekov (antidepresíva, antiparkinsoniká, inhibítory MAO (pozri časť 4.3), neuroleptiká alebo lieky proti kŕčom ako atropín, disopyramid).

Interakcia s jedlom
Vo vykonanej štúdii biologickej dostupnosti na zdravých dobrovoľníkoch sa nepreukázal žiadny rozdiel v biologickej dostupnosti lieku pri užívaní nalačno alebo s jedlom.

Interakcia s diagnostickými testami
Doxylamín môže interferovať s kožnými testami používajúcimi alergény. Odporúča sa liečbu vysadiť najmenej tri dni pred vykonaním testov.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku doxylamínu
Enzýmy zodpovedné za metabolizmus doxylamínu nie sú známe. Z tohto dôvodu sa silné inhibítory izoenzýmov CYP450 nemajú súbežne užívať s doxylamínom, vzhľadom na zvýšenú expozíciu doxylamínu a
teda zvýšené riziko nežiaducich účinkov a útlmu počas dňa. Patria sem selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín), makrolidy (klaritromycín, erytromycín,
telitromycín), antiarytmiká (amiodaron), antivirálne inhibítory proteázy (indinavir, ritonavir, telaprevir) a azolové antimykotiká (flukonazol, ketokonazol, itrakonazol), bupropión a gemfibrozil (pozri časť 5.3).

Účinky doxylamínu na farmakokinetiku iných liečiv
Vedomosti o potenciály doxylamínu inhibovať metabolizmus iných liečiv sú obmedzené.

Väčšina antihistaminík prvej generácie inhibuje cytochróm P450 (predovšetkým CYP2D6) a je schopný zmeniť metabolizmus iných liečiv, ktoré sú detoxifikované touto cestou, ako sú napríklad venlafaxín, tricyklické antidepresíva, beta-blokátory, antiarytmiká, tramadol, chinidín, fenotiazíny, antipsychotické látky a kodeín (pozri časť 5.3).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Epidemiologické štúdie s liekmi obsahujúcimi doxylamín neposkytli dôkaz teratogénneho účinku u ľudí. Farmakologický účinok na plod nemožno vylúčiť.
Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Pretože je však známe, že doxylamín prechádza placentou, ako preventívne opatrenie sa doxylamín nemá užívať
počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu doxylamínom.

 Doj če ni e
Fyzikálno-chemické údaje naznačujú vylučovanie doxylamínu do materského mlieka, ale nie sú k dispozícii dostatočné informácie o vylučovaní doxylamínu do mlieka u zvierat. Je však známe, že iné H1 antihistaminiká sa vylučujú do materského mlieka.
Keďže novorodenci môžu byť citlivejší na účinky antihistaminík a paradoxnej podráždenosti a excitácie,
riziko pre dojčené dieťa sa nemôže vylúčiť. Doxylamín je preto počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časti
4.3 a 5.3).

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o možných účinkoch doxylamínu na ľudskú plodnosť. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky na fertilitu ani pri dávkach, ktoré sú oveľa vyššie ako sú dávky odporúčané v
klinickej praxi (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doxylamín má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže doxylamín navodzuje spánok, môže znižovať pozornosť a schopnosť reakcie, preto sa neodporúča viesť vozidlá alebo obsluhovať nebezpečné stroje počas užívania tohto lieku, aspoň počas prvých dní liečby, kým nebude známe, či tento liek môže ovplyvniť, v závislosti od užitej dávky a doby od podania, schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce účinky doxylamínu sú väčšinou mierne a prechodné, častejšie v prvých dňoch liečby.

Najčastejšie sú ospalosť a anticholinergné účinky (1 % - 9 %): sucho v ústach, zápcha, rozmazané videnie, retencia moču, zvýšená sekrécia bronchov a závraty.

Zoznam nežiaducich účinkov
Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh sú zoradené podľa klesajúcej závažnosti v jednotlivých skupinách:
- veľmi časté (³ 1/10),
- časté (≥ 1/100 až <1/10),
- menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100),
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000),
- veľmi zriedkavé (<1/10 000),
- neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy nervového s yst ému:
Časté: ospalosť, závrat, bolesť hlavy
Zriedkavé: tras, kŕče

 Poruc hy  gas t r oi nt est inálneho t rakt u
Časté: sucho v ústach, zápcha, bolesť v hornej časti brucha
Menej časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, dyspepsia (porucha trávenia)

 Cel kové por u chy a reakcie v mieste podania
Časté: únava

M enej časté: asténia, periférny edém, pocit ochabnutia
Neznáme: malátnosť

Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie
Menej časté: diplopia

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: závrat
Menej časté: tinnitus

Poruchy kostrovej a sval ovej  sústavy  a  spoj i vového t kani va
Neznáme: rabdomyolýza

 Poruc hy  obli či ek  a močovýc h ciest
Časté: retencia moču

Poruchy dýcha cej  sústavy,  hr udní ka a  medi as tí na
Časté: zvýšená sekrécia priedušiek
Menej časté: dýchavičnosť

 Psychi cké por uchy
Časté: nespavosť, nervozita
Menej časté: nočné mory
Zriedkavé: agitácia (najmä u detí a starších jedincov)

 Poruc hy  kože a  podkožného t kani va
Menej časté: vyrážka

Poruchy ciev
Menej časté: ortostatická hypotenzia

 Poruc hy  kr vi  a l ymf at i ckého syst ému
Zriedkavé: hemolytická anémia, trombocytopénia, leukopénia, agranulocytóza

 Poznámka:
Riziko nežiaducich účinkov je u starších pacientov vyššie a v tejto populácii sa môže vyskytnúť vyššie riziko pádu.

 Hl ás eni e podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie doxylamínom len vzácne ohrozí život pacienta. Vylúčenie je spravidla úplné počas 24-48 hodín. Všeobecne je potrebné zvážiť paralelné intoxikácie napr. použitie rôznych narkotík. Predávkovanie môže spôsobiť ospalosť, depresiu alebo stimuláciu centrálneho nervového systému (mydriáza, horúčka, sucho v ústach, zníženie tonusu čriev), tachykardiu, hypertenziu, nauzeu, vracanie, agitáciu, abnormálnu chôdzu, závraty, podráždenosť, útlm, arytmiu, zmätenosť a halucinácie. Môže spôsobiť delírium, psychózu, hypotenziu, kŕče, útlm dýchania, stratu vedomia, kómu až smrť. Závažnou komplikáciou môže byť rabdomyolýza s nasledujúcim zlyhaním obličiek. Preto je opodstatnené systematické hodnotenie založené na stanovenie aktivity kreatínfosfokinázy (CPK). Keďže pri predávkovaní antihistaminikami neexistuje žiadne špecifické antidotum, liečba musí byť symptomatická a podporná s možným využitím:'

- navodenie vracania
- výplach žalúdka
- vasopresory na liečbu hypotenzie, ako je norepinefrín alebo fenylefrín. Neužíva sa však epinefrín, pretože môže zvýšiť pokles krvného tlaku.

Využitie hemodialýzy, peritoneálnej dialýzy a hemofiltrácie v súvislosti s predávkovaním doxylamínom nebolo hodnotené. Môže mať však obmedzený prínos vzhľadom k rozsiahlej distribúcii liečiva. Avšak, vzhľadom k tomu, že nemožno vylúčiť viacnásobnú intoxikáciu, odporúča sa vykonať hemodialýzu a peritoneálnu dialýzu. Nútená diuréza je účinná v obmedzenej miere. Predchádzajúce podávanie doxylamínu môže znížiť emetickú (dávivú) odpoveď na apomorfín pri liečbe otravy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminiká na systémové použitie, aminoalkylétery
ATC kód: R06AA09

Mechanizmus účinku
Doxylamín je antihistaminikum zo skupiny etanolamínov s kompetitívnou reverzibilnou a nešpecifickou antagonistickou aktivitou voči histaminovému receptoru H1.

Farmakodynamické účinky
Má sedatívny a hypnotický účinok, ako aj antiemetický a anticholinergný účinok. Doxylamín prestupuje hematoencefalickou bariérou, pôsobí na centrálne uložené H1 receptory a následkom toho vyvoláva útlm. Zdá sa, že sedatívny účinok môže byť vyvolaný antagonizmom na serotonínových a muskarínových receptoroch.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Doxylamín je účinný na skrátenie času zaspávania a prehĺbenie a trvanie spánku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Doxylamín vykazuje vysokú solubilitu a vo výsledkoch in vitro štúdií (Caco-2 bunky) naznačuje vysokú
permeabilitu.
Po perorálnom podaní sa doxylamín rýchlo a takmer úplne absorbuje. Nástup účinku je do 30 minút, maximálne sérové koncentrácie boli zaznamenané pri 99 ng/ml za 2,4 hodiny po perorálnom podaní jednotlivej dávky 25 mg, účinok trvá 3 – 6 hodín.

Distribúcia
K celkovej distribúcii dochádza rýchlo. Zdanlivý distribučný objem je 2,5 l/kg. Väzba doxylamínu na
plazmatické bielkoviny je v porovnaní s inými antihistaminikami nízka, väzba na albumín dosahuje 24 %. Doxylamín prechádza hematoencefalickou bariérou.

Biotranformácia
Hoci biotransformácia doxylamínu nebola preskúmaná, zdá sa, že doxylamín sa rýchlo metabolizuje pečeňou.
Doxylamín je u ľudí transformovaný na demetylované metabolity N-acetyláciou.

Eliminácia
Plazmatický polčas doxylamínu je okolo 10-13 hodín u zdravých mladých dospelých, ktorý sa zvyšuje na
okolo 12-16 hodín u starších ľudí. Liečivo sa primárne vylučuje močom ako nezmenený doxylamín
(približne 60 %), a ako metabolity nordoxylamín a dinordoxylamín.

Chýbajú údaje o farmakokinetike doxylamínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene. Je však možné očakávať zvýšenú expozíciu liečiva.
Perorálny celkový klírens doxylamínu je medzi 11,6 a 13,8 l/hod a renálny klírens, CLr, je približne 7 l/hod.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Účinok navodzujúci spánok sa dosiahne do 30 minút, ale zvýši sa medzi 1 a 3 hodinami po podaní. Trvanie účinku je 6-8 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní myšiam a potkanom bola cieľovým orgánom poškodenia pečeň. Doxylamín je silný induktor (fenobarbitalového typu) pečeňového enzymatického systému cytochrómu P450 u myší, hoci žiadny dôkaz tejto indukcie nebol u človeka zistený (pozri časť 5.2).
U potkanov sa doxylamín metabolizuje N-oxidáciou, aromatickou hydroxyláciou a ďalšími metabolickými
cestami.

V štúdiách karcinogenity (104 týždňov) doxylamín spôsoboval vznik nádorov pečene u myší a potkanov a nádorov štítnej žľazy u myší. Najpravdepodobnejším mechanizmom pre základ týchto nádorov u zvierat je indukcia enzýmov CYP450 a glukuronidácia tyroxínu s následným znížením hladiny tyroxínu v sére a zvýšením hladiny TSH (hormónov stimulujúcich štítnu žľazu). Tento mechanizmus sa pre človeka považuje za irelevantný. Vo vyššie popísaných štúdiách chýbajú údaje o systémových expozíciách.

Štúdie na myšiach ukázali, že doxylamín prechádza placentárnou bariérou a bol zistený v embryách
v koncentrácii vyššej ako v plazme u gravidných samíc (pozri časť 4.6).

Vylučovanie doxylamínu do mlieka nebolo u zvierat hodnotené.

Neboli pozorované žiadne účinky na plodnosť potkanov ani pri dávkach, ktoré sú oveľa vyššie (45 krát vyššie) ako dávky odporúčané v klinickej praxi. Doxylamín má toxikologické účinky na reprodukciu a vývoj u potkanov, myší a primátov (poruchy kostí, smrť embrya a plodu a teratogenita) iba v dávkach vyšších ako sú terapeutické.
Údaje o peri- a postnatálnom vývoji chýbajú (pozri časť 4.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
manitol (E 421), mikrokryštalická celulóza (PH-101), sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), koloidný bezvodý oxid kremičitý (E 551), stearát horečnatý

Obalová vrstva tablety:
hypromelóza 5mPas (E 464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, indigotín (E 132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

DOXYLAMINE BIODEMADA 25 mg filmom obalené tablety sú balené v Al/Al blistroch obsahujúcich 14
tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biodemada Sp. z o. o. ul. Karowa 31A
00-324 Warszawa
Poľsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 24/0270/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2022