DIPHERELINE S.R. 22,5 MG plu igf 1x22,5 mg+1x2 ml disp.prostr.(liek.inj.skl.+amp.skl.+blis.1 str.inj.+2 ihly)

któmia.
Dôsledné monitorovanie je indikované počas prvých týždňov liečby najmä u pacientov s metastázami stavcov a alebo s obštrukciou močových ciest.

Po chirurgickej kastrácii nenavodí triptorelín žiadny ďalší pokles sérových hladín testosterónu.

Dlhodobá androgénna deprivácia či už bilaterálnou orchiektómiou alebo podávaním GnRH analógov je spojená so zvýšeným rizikom straty kostnej hmoty, čo môže viesť k osteoporóze a zvýšenému riziku fraktúry kostí.

Navyše, z epidemiologických dát sa zistilo, že u pacientov sa môžu vyskytnúť metabolické zmeny (napr. intolerancia glukózy) alebo zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení počas liečby androgénnou depriváciou. Avšak potenciálne dáta nepotvrdili súvislosť medzi liečbou s agonistami GnRH a nárastom kardiovaskulárnej mortality. Pacienti s vysokým rizikom metabolických a kardiovaskulárnych ochorení by mali byť pred začatím liečby dôkladne vyšetrení a počas liečby androgénnou depriváciou primerane sledovaní.

Liečba s agonistami GnRH môže odhaliť prítomnosť dovtedy nezisteného adenómu hypofýzy z gonadotropínových buniek. U týchto pacientov sa môže prejaviť ako Pituitárna apoplexia (hypofyzárna mŕtvica) charakterizovaná náhlymi bolesťami hlavy, vracaním, zhoršením zraku a oftalmoplégiou.

Zvýšená pozornosť je potrebná u pacientov liečených antikoagulanciami z dôvodu možného rizika hematómu v mieste vpichu injekcie.
Následkom podávania triptorelínu v terapeutických dávkach potlačenie hypofyzárno-gonadálneho systému. Po vysadení liečby je zvyčajne obnovená normálna funkcia. Diagnostické testy hypofyzárno-gonadálnych funkcií vykonávané počas liečby a po prerušení liečby agonistami GnRH môžu preto byť zavádzajúce.

Diphereline S.R. 22,5 mg obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v liekovke.
Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.

4.5 Liekové a iné interakcie

 Neboli hlásené žiadne interakcie medzi Diphereline S.R. 22,5 mg a inými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Diphereline S.R. 22,5 nie je indikovaný na použitie u žien.
Štúdie na zvieratách ukázali vplyv na reprodukčné parametre (pozri oddiel 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).
Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonávané žiadne štúdie na účinky ovplyvňujúce schopnosť riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak určité nežiaduce účinky ako sú závraty, spavosť, epileptické záchvaty a abnormálne videnie, môžu narušiť schopnosť riadenia motorových vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Keďže pacienti s lokálne pokročilým alebo metastatickým, hormonálne dependentným karcinómom prostaty sú všeobecne starí a majú iné choroby, s ktorými sa často stretávame v takejto starej populácii, viac ako 90% pacientov zaradených do klinických štúdií hlásilo nežiaduce účinky a často je ťažké vyhodnotiť kauzalitu.
Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.
Ako je zrejmé z liečby s inými agonistami GnRH alebo po chirurgickej kastrácii, najčastejšie pozorované nežiaduce účinky súvisiace s liečbou triptorelínom, boli dôsledkom jeho očakávaného farmakologického účinku: prvotné zvýšenie hladiny testosterónu a následné, takmer úplné potlačenie testosterónu. Tieto účinky, pozorované u približne 50% pacientov, zahŕňali návaly horúčavy, impotenciu a znížené libido. S výnimkou imuno-alergických reakcií (zriedkavé) a reakcií v mieste vpichu (<5%), všetky ostatné nežiaduce účinky súvisia so zmenami testosterónu.

Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.
 Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za prinajmenšom spojené s liečbou triptorelínom. O väčšine z nich je známe, že súvisia s biochemickou alebo chirurgickou kastráciou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené do nasledovných skupín podľa frekvencie: veľmi časté: (≥1/10); časté: (≥1/100 až <1/10);menej časté: (> 1/1000 až <1/100);zriedkavé: (>1/10000až< 1/1000);veľmi zriedkavé: (< 1/10000).

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1000až < 1/100)	Zriedkavé (≥1/10000až < 1/1000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10000).
Reakcie v mieste podania		bolesť v mieste injekcie	reakcie a zápal v mieste injekcie
Celkové poruchy	návaly tepla	bolesť chrbta, bolesti nôh, únava, bolesť hrudníka, asténia, periférny edém, edém nôh	malátnosť, alergie, mdloby	bolesť hrádze
Poruchy S.R. dca a S.R. dcovej činnosti		hypertenzia, druhotný edém	hypotenzia	ischémia myokardu
Poruchy endokrinného systému	redukovaná veľkosť pohlavných orgánov	bolesť prsníkov u mužov, gynekomastia	mastitída u mužov
Poruchy gastrointestinálneho traktu		zápcha, nauzea; diarhoea, bolesť brucha, dyspepsia	vracanie, tenezmus, gastro-ezofageálny reflux
Špeciálne zmyslové poruchy				zmena chuti
Poruchy pečene a žlčových ciest		abnormálne pečeňové funkcie	cholestatická hepatitída
Poruchy krvi a lymfatického systému			anémia	Lymfadenopatia
Poruchy dostičiek, krvácania a zrážania			pľúcna embólia
Poruchy ciev (extrakardiálne)			hlboká tromboflebitída
Poruchy metabolizmu a výživy		zvýšená alkalická fosfatáza, dna	hyperglykémia, zvýšená urea v krvi, diabetes mellitus, zvýšený neproteinový dusík, zvýšenie hmotnosti
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť kostí	artralgia, myalgia	artróza, svalová slabosť	patologická fraktúra, hypestézia, kompresia miechy
Novotvary		vzplanutie tumoru
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, závraty, kŕče nôh	parestézia, spavosť	epileptické záchvaty
Psychické poruchy		nespavosť, impotencia, anorexia, znížené libido	depresia, nervozita, amnézia, eufória
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Prostatické poruchy, poruchy semenníkov
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		kašeľ, dýchavičnosť, faryngitída	nádcha
Poruchy kože a podkožní tkaniva		vyrážka	alopécia, kožné poruchy, ekzém, pruritus konečníka, bulózna erupcia, zvýšené potenie	žihľavka, reakcie fotosenzitivity
Poruchy oka		bolesti očí, konjunktivitída		abnormálne videnie, edém papily, defekt zorného poľa
Poruchy ucha a labyrintu			tinnitus
Poruchy obličiek a močových ciest		dizúria, retencia moču	uretrálne poruchy, močová inkontinencia, časté močenie, hematúria, infekcia močových ciest, abnormálne renálne funkcie, bolesť obličiek, nočné močenie
Druhotné okolnosti			Pooperačná bolesť

Triptorelín spôsobuje prechodné zvýšenie hladiny testosterónu v krvi v prvom týždni po začiatočnej dávke s predĺženým uvoľňovaním. S počiatočným zvýšením hladiny testosterónu v krvi, malé percento pacientov (< 5 %) môže zaznamenať dočasné zhoršenie príznakov a symptómov rakoviny prostaty , zvyčajne prejavujúcich sa zvýšením bolestí spojených s rakovinou, ktoré môžu byť zvládnuté symptomatickou liečbou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Vyskytli sa izolované prípady exacerbácie symptómov ochorenia, buď uretrálna obštrukcia alebo kompresia miechy metastázami. Preto by pacienti s metastatickými léziami na stavcoch a/alebo s obštrukciou horných alebo dolných močových ciest mali byť dôsledne monitorovaní počas prvých niekoľkých týždňov liečby.

Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.
Používanie syntetických analógov GnRH na liečbu rakoviny prostaty môže byť spojené so zvýšeným úbytkom kostnej hmoty a môže viesť ku osteoporóze a zvyšuje riziko zlomenín kostí. To môže tiež viesť k nesprávnej diagnóze kostných metastáz.

Liečba analógmi GnRH môže odhaliť prítomnosť dovtedy nezisteného adenómu hypofýzy z gonadotropínových buniek. U týchto pacientov sa môže prejaviť ako Pituitárna apoplexia (hypofyzárna mŕtvica) charakterizovaná náhlymi bolesťami hlavy, vracaním, zhoršením zraku a oftalmoplégiou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní ).
U pacientov liečených analógmi GnRH bol hlásený zvýšený počet lymfocytov. Táto sekundárna lymfocytóza podľa všetkého súvisí s kastráciou vyvolanou GnRH a pravdepodobne poukazuje na zapojenie pohlavných hormónov do involúcie týmusu.

Precitlivenosť a anafylaktické reakcie boli hlásené v súvislosti s užívaním triptorelínu.




4.9 Predávkovanie

Vzhľadom na farmaceutické vlastnosti a spôsob podania, náhodné alebo úmyselné predávkovanie Dipherelinom S.R. 22,5 mg je nepravdepodobné. Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním u ľudí. Testy na zvieratách ukazujú, že po vyšších dávkach Dipherelinu S.R. 22,5 mg nie sú evidentné žiadne iné účinky okrem plánovaných terapeutických účinkov na koncentrácie pohlavných hormónov a na reprodukčný systém. Ak dôjde k predávkovaniu, malo by to byť zvládnuté symptomatickou liečbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny a príbuzné liečivá. Analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.
ATC kód: L02AE04

Spôsob účinku a farmakodynamický účinok
Triptorelín, agonista GnRH, pri kontinuálnom podaní a v terapeutických dávkach pôsobí ako silný inhibítor sekrécie gonadotropínov. Štúdie na zvieratách u samčích jedincov a u ľudí na jedincoch mužského pohlavia ukázali, že po podaní triptorelínu dôjde k iniciálnemu a prechodnému zvýšeniu hladín luteinizačného hormónu (LH), folikulostimulačného hormónu (FSH) a testosterónu v krvi.
Avšak chronické a kontinuálne podávanie triptorelínu má za následok zníženú sekréciu LH a FSH a potlačenie steroidogenézy v semenníkoch a ovariách. K edukcii hladiny sérového testosterónu na úroveň hladiny mužov po chirurgickej kastrácii dochádza približne po 2-4 týždňoch od začatia liečby. Diphereline S.R. 22,5 mg je navrhnutý k dodávaniu 22,5 mg triptorelínu počas 6-mesačného obdobia. Akonáhle sa na konci prvého mesiaca dosiahnu kastračné hladiny testosterónu, udržiavajú sa tieto sérové hladiny testosterónu, tak dlho kým pacienti dostávajú svoje injekcie každých 24 týždňov.

Dôsledkom je sprievodná atrofia pohlavných orgánov. Po prerušení liečby sú tieto účinky zvyčajne reverzibilné.
Účinnosť liečby môže byť monitorovaná meraním sérových hladín testosterónu a prostatického špecifického antigénu. Ako sa ukázalo počas programu klinických štúdií, v prípade Dipherelinu S.R. 22,5 mg bol medián relatívneho zníženia PSA v 6 mesiaci 97%.
Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.

V experimentálnych modeloch na zvieratách, viedlo podanie triptorelínu k inhibícii rastu niektorých hormón-senzitívnych nádorov prostaty

Klinická účinnosť
Podávanie Dipherelinu S.R. 22,5 mg pacientom s pokročilým karcinómom prostaty vo forme intramuskulárnej injekcie celkovo v 2 dávkach (12 mesiacov) viedlo po 4 týždňoch k dosiahnutiu kastračných hladín testosterónu u 97,5% pacientov a udržaniu kastračných hladín testosterónu u 93% pacientov od 2. do 12 . mesiaca liečby.
Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Po jednej intramuskulárnej injekcii Dipherelinu S.R. 22,5 mg u pacientov s karcinómom prostaty bolo t_max 3(2 - 12) hodín a C_max (0 - 169 dní) bolo 40 (22,2 - 76,8) ng / ml. Triptorelín sa neakumuloval po dobu 12 mesiacov liečby.

Distribúcia:
Výsledky farmakokinetického výskumu vykonaného u zdravých mužov ukazujú, že po intravenóznom bolusovom podaní je triptorelín distribuovaný a eliminovaný podľa 3-kompartmentového modelu a zodpovedajúci biologický polčasje približne 6 minút, 45 minút a 3 hodiny.

Distribučný objem triptorelínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelín acetátu je u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia približne 30 l. Keďže neexistujú dôkazy o tom, že by sa triptorelín v klinicky relevantných koncentráciách viazal na plazmatické bielkoviny, liekové interakcie zahŕňajúce vytláčanie z väzobného miesta sú nepravdepodobné.

Biotransformácia:
Metabolity triptorelínu neboli u ľudí stanovené. Avšak farmakokinetické údaje u ľudí naznačujú, že C-koncové fragmenty vznikajúce degradáciou tkaniva sa buď kompletne degradujú v tkanivách alebo sa ďalejrapídne degradujú v plazme, alebo vylučujú obličkami.

Eliminácia:
Triptorelín je eliminovaný pečeňou aj obličkami. Po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelínu zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia 42% dávky sa vylúčilo močom ako intaktný triptorelín, vylúčená dávka bola zvýšená na 62% u pacientov s poškodením pečene. Klírens kretininu (Cl_creat) predstavoval u zdravých dobrovoľníkov 150 ml / min a len 90 ml / min u jedincov s poškodením pečene, čo indikuje , že pečeň je hlavným miestom eliminácie triptorelínu. U týchto zdravých dobrovoľníkov skutočný koncový polčas eliminácie triptorelínu bol 2,8 hodiny a celkový klírens triptorelínu bol 212 ml / min.Celkový klírens závisel od kombinácii hepatálnej a renálnej eliminácie.

Osobitné skupiny pacientov:
Po intravenóznom podaní 0,5 mg triptorelínu jedincom so stredne ťažkou renálnou insuficienciou
(Cl_creat 40 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 6,7 hod, u jedincov so závažnou renálnou insuficienciou (Cl_creat 8,9 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 7,81 hod a u jedincov s poškodením funkcie pečene (Cl_creat 89,9 ml / min) bol polčas eliminácie triptorelínu 7,65 hod.
Vplyv veku a rasy na farmakokinetiku triptorelínu nebol systematicky študovaný. Avšak farmakokinetické údaje získané od zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia vo veku 20 - 22 rokov so zvýšeným klírensom kreatinínu (približne 150 ml / min) ukázali, že u mladých ľudí bol triptorelín eliminovaný dvakrát rýchlejšie. Súvisí to so skutočnosťou, že klírens triptorelínu koreluje s celkovým klírensom kreatinínu, o ktorom je známe, že vekom klesá.


Neodporúča sa žiadna úprava dávky u pacientov s renálnym alebo hepatálnym poškodením, nakoľko Diphereline S.R. 22,5 mg má formu s predĺženým uvoľňovaním a triptorelín a má širokú hranicu bezpečnosti.

Vzťah farmakodynamiky a farmakokinetiky:
Vzťah farmakodynamiky a farmakokinetiky triptorelínu nie je priamo hodnotiteľný, pretože nie je lineárny a je závislý na čase. Po akútnom podaní triptorelínu naivným jedincom teda indukuje zvýšenie od dávky závislú odpoveď LH a FSH.
Keď sa podáva vo forme s predĺženým uvoľňovaním, stimuluje triptorelín počas prvých dní po podaní
sekréciu LH a FSH a následne sekréciu testosterónu. Ako ukazujú výsledky rôznych bioekvivalenčných štúdií, maximálny vzostup testosterónu sa dosiahne asi po 4 dňoch s ekvivalentným c_max, ktoré je nezávislé od rýchlosti uvoľňovania triptorelínu. Táto iniciálna odpoveď sa neudrží napriek kontinuálnemu vystaveniu triptorelínu a je nasledovaná postupným a rovnocenným znížením hladín testosterónu. Aj v tomto prípade rozsah vystavenia triptorelínu sa môže významne meniť, bez toho, aby to ovplyvnilo celkový účinok na sérové hladiny testosterónu.


Vypočuť
Čítať foneticky
Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita triptorelínu voči extragenitálnym orgánom je nízka.

Pozorované účinky prevažne súviseli s exacerbáciou farmakologických účinkov triptorelínu.

V štúdiách chronickej toxicity s klinicky relevantnými dávkami triptorelín indukoval makro-a mikroskopické zmeny reprodukčných orgánov samcov potkanov, psov a opíc. Tieto boli považované za reakciu na potlačenú funkciu gonád spôsobenú farmakologickou aktivitou zlúčeniny. Počas zotavenia boli tieto zmeny čiastočne zvrátené. Po subkutánnom podaní 10 µg/kg potkanom 6. až 15. deň gestácie, triptorelín nevyvolal žiadny embryotoxický, teratogénny ani žiadny iný účinok na vývoj potomstva (F1 generácia) alebo ich reprodukčný výkon. Pri 100 µg/kg bola pozorovaná redukcia nárastu hmotnosti matiek a zvýšený počet resorpcií.

Triptorelín nie je mutagénny in vitro ani in vivo. U myší sa neukázal žiadny onkogénny účinok triptorelínu v dávke až do 6 000 µ/kg po 18 mesiacoch liečby. Štúdia karcinogenicity trvajúca 23 mesiacov na potkanoch ukázala takmer na 100% incidenciu benígneho tumoru hypofýzy v každej dávkovej hladine, vedúceho k predčasnej smrti. Zvýšená incidencia tumorov hypofýzy u potkanov je bežný následok liečby agonistami GnRH. Klinický význam tohto nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
polyglaktín, manitol, sodná soľ karmelózy, polysorbát 80.
Rozpúšťadlo:
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Vzhľadom na absenciu štúdií kompatibility nesmie byť tento liek miešaný s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Použite bezprostredne po zarobení.

Z mikrobiologického hľadiska má byť zarobená suspenzia použitá okamžite.
Ak nie je použitá okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ a nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 až 8 ^o C.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote do 25 ° C.
Pre podmienky uchovávania nariedeného lieku pozri časť 6.3.Čítať foneticky

Slovník - Zobraziť podrobný slovník

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml injekčná liekovka (sklo I triedy) s bromobutylovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.
Ampulka (sklo I triedy) obsahujúca 2 ml sterilného disperzného prostredia na prípravu suspenzie.

Balenie obsahuje
· 1 injekčnú liekovku, 1 ampulku a1 blister obsahujúci 1 injekčnú striekačku a 2 injekčné ihly

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rozpustiť tesne pred použitím. Použite iba pribalené rozpúšťadlo (disperzné prostredie na prípravu suspenzie). Zarobením, jemným kolísaním vznikne homogénna mliečna suspenzia na injekciu . Pre zarobenie sa musia prísne dodržiavať inštrukcie uvedené ďalej a inštrukcie uvedené v písomnej informácii pre používateľov.


Len na jednorazové použitie. Akákoľvek nepoužitá suspenzia sa má zlikvidovať.

Použité injekčné ihly sa majú odstrániť do špeciálnych nádob určených na ostré predmety. Akýkoľvek zvyšok lieku sa má zlikvidovať.


Prášok sa má rozpustiť v 2 ml vody na injekciu:
Použitím obyčajnej injekčnej ihly natiahnite celé rozpúšťadlo do pribalenej injekčnej striekačky a preneste do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok. Jemným kolísaním s fľaštičkou rozpustite prášok až kým získate homogénnu mliečnu suspenziu. Získanú suspenziu potom natiahne späť do injekčnej striekačky. Potom vymeňte injekčnú ihlu a suspenziu bezprostredne injekujte.
Táto injekčná ihla je vybavená bezpečnostným systémom.


Vypočuť
Čítať foneticky

Slovník - Error! Hyperlink reference not valid.
Suspenzia musí byť zlikvidovaná ak nie je podaná okamžite po zarobení. Pozri tiež časť 6.3.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

 Ipsen Pharma
 65, Quai Georges Gorse
 92100 Boulogne Billancourt
 Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0933/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

December 2010