DIPHERELINE S.R. 11,25 MG plu igf 1x11,25 mg+1x2 ml disp.prostr. (liek.inj.+amp.skl.)

lovej denzity. Vstupné dáta u mužov naznačujú, že používanie bifosfonátov v kombinácii s GnRH agonistami môže znížiť úbytok minerálov z kostí. Osobitná pozornosť je potrebná u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi osteoporózy (napr. chronické užívanie alkoholu, fajčiari, dlhodobá terapia liekmi znižujúcimi kostnú minerálovú denzitu, napr. antikonvulzíva alebo kortikoidy, osteoporóza v rodinnej anamnéze, podvýživa).
 

U pacientov liečených GnRH analógmi a súčasne užívajúcich lieky na vysoký krvný tlak môže byť, podľa potreby, antihypertenzívna liečba upravená.

Predtým ako sa predpíše triptorelín, prosím overte, že pacientka nie je gravidná.

Zriedkavo liečba GnRH agonistami môže odhaliť prítomnosť zatiaľ neznámeho hypofýzneho adenómu z gonadotropínových buniek. U týchto pacientov sa môže prejaviť ako hypofyzárna mŕtvica charakterizovaná náhlymi bolesťami hlavy, vracaním, zhoršením zraku a oftalmoplégiou.
 
Boli zaznamenané zmeny nálad vrátane depresií. Pacienti so známou depresiou majú byť prísne pozorovaný počas liečby.

Rakovina prostaty:
Triptorelín, ako aj iní GnRH agonisti, spočiatku spôsobujú prechodný rast hladiny testosterónu. V prvých týždňoch liečby sú možné aj izolované prípady exacerbácie vyplývajúce so symptómov vo všeobecnosti spojených s rakovinou prostaty.
Počas iniciálnej fázy liečby sa má zvážiť doplnkové podávanie vhodného antiandrogénu k zabráneniu prvotného nárastu sérových hladín testosterónu a k zabráneniu zhoršeniu klinických príznakov.
Malý počet pacientov môže zaznamenať dočasné zhoršenie príznakov a symptómov rakoviny prostaty alebo prechodný nárast nádorovej bolesti (metastázová bolesť), ktoré môžu byť zvládnuté symptomaticky.
 
Rovnako ako u iných GnRH agonistov boli spozorované izolované prípady kompresie miechy a uretálnej obštrukcie. V prípade výskytu kompresie miechy alebo renálneho poškodenia, má byť začatá štandardná liečba týchto komplikácii a v extrémnych prípadoch zvážená okamžitá orchiektómia (chirurgická kastrácia).
Starostlivé monitorovanie je indikované počas prvých týždňov liečby, hlavne u pacientov trpiacich vertebrálnymi metastázami, pri riziku kompresie miechy a u pacientov s obštrukciou močových ciest.

Triptorelín po chirurgickej kastrácii nevyvoláva ďalšie znižovanie hladiny testosterónu. Je užitočné pravidelne kontrolovať krvné hladiny testosterónu, ktoré nemajú presiahnuť 1 ng/ml.

Dlhodobý nedostatok androgénov vyvolaný buď bilaterálnou orchiektómiou alebo aplikáciou GnRH analógov je spojený so zvýšeným rizikom straty kostnej hmoty a môže viesť k osteoporóze a tvorbe zlomenín kostí.
Okrem toho, z epidemiologických dát sa zistilo, že u pacientov môžu nastať metabolické zmeny (napr. glukózová intolerancia) alebo zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení počas androgén deprivačnej terapie. Avšak potenciálne dáta nepotvrdili súvislosť medzi liečbou s GnRH analógmi a nárastom kardiovaskulárnej mortality. Pacienti s vysokým rizikom metabolických a kardiovaskulárnych ochorení majú byť starostlivo zvážení pred zahájením liečby a monitorovaní počas androgén deprivačnej terapie.

Podávanie triptorelínu v terapeutických dávkach má za následok potlačenie hypofýzárno-gonadotropínového systému. Normálna funkcia je zvyčajne obnovená po ukončení liečby. Diagnostické testy hypofyzárno-gonadotropínovej funkcie vykonávané počas a po vysadení liečby GnRH analógmi, môžu byť preto zavádzajúce.

Ženy:
Použitie GnRH agonistov môže spôsobiť zníženie denzity minerálov kostnej hmoty v priemere o 1 % za každý mesiac počas obdobia šiestich mesiacov liečby. Každá redukcia denzity kostnej minerálovej hmoty o 10 % je spojená s dvakrát až trikrát väčším rizikom zlomenín.

V súčasnosti dostupné údaje naznačujú, že regenerácia kostnej hmoty sa u väčšiny žien objavuje po ukončení liečby.

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické dáta o pacientoch s diagnostikovanou osteoporózou, alebo s rizikovými faktormi osteoporózy (napr. chronický abúzus alkoholu, fajčenie, dlhodobá terapia liekmi znižujúcimi kostnú denzitu, napr. antikonvulzíva alebo kortikoidy, rodinná anamnéza osteoporózy, podvýživa, napr. mentálna anorexia). Vzhľadom k tomu, že zníženie minerálnej kostnej denzity môže byť viac škodlivá pre týchto pacientov, liečba triptorelínom má byť veľmi starostlivo zvážená individuálne a začať iba v prípade, že prínos liečby preváži riziko. Majú sa zvážiť ďalšie opatrenia s cieľom zabrániť strate kostnej minerálnej denzity.

Fibromyómy maternice a endometrióza:
Pri podávaní odporúčanej dávky, triptorelín spôsobuje konštantnú hypogonadotropnú amenoreu. Výskyt genitálnej hemoragie po prvom mesiaci liečby nie je normálny a má sa skontrolovať plazmatická hladina estradiolu. Pokiaľ je menšia ako 50 pg/ml, majú sa hľadať možné pridružené orgánové lézie

Po vysadení liečby, ovariálne funkcie sa vrátia a ovulácia sa znovu objaví približne po 5 mesiacoch od poslednej injekcie. Nehormonálna metóda antikoncepcie má byť nasadená už počas liečby a má pokračovať aspoň 3 mesiace po poslednej injekcii.

Vzhľadom na pozastavenie menštruácie v priebehu liečby triptorelínom, pacientka má byť poučená, aby informovala svojho lekára o pretrvávajúcej pravidelnej menštruácii.

Odporúča sa, aby počas liečby maternicových myómov, bola pravidelne zisťovaná veľkosť týchto myómov. Po liečbe GnRH analógmi sa zaznamenalo niekoľko správ o krvácaní u pacientok so submukóznymi myómami. Zvyčajne sa krvácanie objaví 6 – 10 týždňov po začatí terapie.

Predčasná puberta:
Liečba detí s progresívnym mozgovým tumorom má pokračovať po dôkladnom a individuálnom vyhodnotení a prínosu a rizika.

Počiatočná stimulácia ovárií na začiatku liečby, ktorá môže u dievčat spôsobovať v prvom mesiaci vaginálne krvácanie miernej alebo strednej intenzity, pokračuje liečbou, ktorá indukuje zníženie estrogénov. Po vysadení liečby sa objaví rozvoj pubertálnej charakteristiky.
Informácie ohľadom budúcej plodnosti sú obmedzené. U väčšiny dievčat začne pravidelná menštruácia v priemere rok po skončení terapie.


Predčasná pseudopuberta (gonadálny alebo adrenálny tumor alebo hyperplázia) a gonadotropín-independentná predčasná puberta (testikulárna toxikóza, familiárna hyperplázia Leydigových buniek) má byť vopred vylúčená.

Počas liečby centrálnej predčasnej puberty pomocou GnRH sa môže znížiť minerálna denzita kostí. Avšak po ukončení liečby je zachovaný ďalší nárast kostnej hmoty a vrchol kostnej hmoty nie je v neskoršom dospievaní liečbou ovplyvnený. Po ukončení liečby GnRH je možné vidieť skĺznutú hlavičku femorálnej epifýzy. Navrhovanou teóriou je, že nízka koncentrácia estrogénov počas liečby s GnRH agonistami oslabí epifyzárnu platničku. Zvýšenie rýchlosti rastu po ukončení liečby vedie k zníženiu strižnej sily potrebnej na posunutie epifýzy.

4.5 Liekové a iné interakcie
 
Súbežné užívanie tripotelínu s liekmi ovplyvňujúcimi hypofyzárnu sekréciu gonadotropínov, vyžaduje opatrnosť a odporúča sa, aby hormonálny stav pacienta bol pod dohľadom.


4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Triptorelín sa nemá používať počas tehotenstva, pretože súčasné podávanie GnRH agonistov je spojené s teoretickým rizikom potratu alebo abnormalít plodu. Pred liečbou sa majú potenciálne plodné ženy dôkladne vyšetriť, aby sa vylúčilo tehotenstvo. Nehormonálne metódy antikoncepcie sa majú používať po celú dobu liečby a až do obnovenia menštruácie.

Laktácia
Triptorelín sa nemá podávať v období laktácie.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonávané žiadne štúdie na účinky ovplyvňujúce schopnosť riadiť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť narušená tým, že u pacienta sa objaví závrat, spavosť a poruchy videnia ako možné nežiaduce účinky liečby alebo ako dôsledok základného ochorenia.


4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinických štúdií

Všeobecná tolerancia u mužov:

Ako je zrejmé z liečby iných GnRH agonistov alebo po chirurgickej kastrácii, najčastejšie pozorované nežiaduce účinky súvisiace s liečbou triptorelínom, boli vzhľadom k jeho očakávaným farmakologickým účinkom: prvotné zvýšenie hladiny testosterónu a následné, takmer úplné potlačenie testosterónu. Tieto účinky zahŕňali návaly horúčavy (50 %), erektilnú dysfunkciu (4 %) a zníženie libida (3 %).
 Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za prinajmenšom spojené s liečbou triptorelínom.  O väčšine z nich je známe, že súvisia s biochemickou alebo chirurgickou kastráciou.

Klasifikácia frekvencie nežiaducej reakcie: veľmi časté (≥1/10);  časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10000 až <1/1000).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky veľmi časté  (≥ 10%)	Nežiaduce účinky časté (≥1% až < 10%)	Nežiaduce účinky menej časté (≥ 0,1% až < 1%)	Nežiaduce účinky zriedkavé (≥ 0,01% až < 0,1%)	Ďalšie postmarketingové nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému				Purpura
Poruchy ucha a labyrintu			Tinitus	Vertigo
Poruchy endokrinného systému				Diabetes mellitus	Gynekomastia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Nauzea	Bolesť brucha Zápcha Hnačka Vracanie	Abdominálna distenzia Sucho v ústach Dysgeúzia Flatulencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia Hyperhidró-za	Únava Erytém v mieste vpichu Zápal v mieste vpichu Bolesť v mieste vpichu Reakcie v mieste vpichu Opuchy	Letargia Bolesť Triaška Somnolencia	Bolesť hrudníka Dysstázia Chrípka ako choroba Pyrexia	Nevoľnosť
Poruchy imunitného systému				Anafylaktické reakcie Hypersensitivita	Hypersenzitívna reakcia
Infekcie a nákazy				Nazofaryngitída
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zvýšené ALT Zvýšené AST Zvýšený kreatinín v krvi Zvýšená urea v krvi Nárast hmotnosti	Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšená telesná teplota Pokles telesnej hmotnosti	Zvýšenie krvného tlaku
Poruchy metabolizmu a výživy			Anorexia Dna Zvýšená chuť do jedla
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	Muskulo skeletálne bolesti Bolesť v končatinách	Artralgia Svalové kŕče Svalová slabosť Myalgia	Stuhnutosť kĺbov Opuch kĺbov Stuhnutosť kostrovo-svalovej sústavy Osteoartritída	Bolesť kostí
Poruchy nervového systému	Parestézia v dolných končatinách	Závrat Bolesť hlavy	Parestézia	Zhoršenie pamäti
Psychické poruchy			Depresia Nespavosť Popudivosť Zmeny nálady	Stav zmätenosti Znížená aktivita Euforická nálada	Úzkosť a stav zmätenosti
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Erektilná dysfunkcia Strata libida	Gynekomastia Bolesť pŕs Atrofia semenníkov Bolesť semenníkov	Poruchy ejakulácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe	Ortopnoe
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidró-za		Akné Alopécia Svrbenie Vyrážka	Pľuzgier	Angioneurotický edém Žihľavka
Poruchy ciev	Nával horúčavy		Hypertenzia	Epistaxia Hypotenzia

Triptorelín spôsobuje prechodné zvýšenie hladiny testosterónu v cirkulácii v prvom týždni po začiatočnej dávke postupným uvoľňovaním. S počiatočným zvýšením hladiny testosterónu v cirkulácii, malé percento pacientov (≤ 5 %) môže zaznamenať dočasné zhoršenie príznakov a symptómov rakoviny prostaty (vzplanutie rakoviny), zvyčajne zvýšenou manifestáciou močových príznakov (< 2 %) a metastázovou bolesťou (5 %), ktoré môžu byť zvládnuté symptomaticky. Tieto príznaky sú prechodné a zvyčajne vymiznú do 1 – 2 týždňov.

Objavili sa izolované prípady exacerbácie príznakov ochorenia, a to buď uretrálnou obštrukciou alebo kompresiou miechy metastázami. Preto pacienti s metastázami na chrbtici a/alebo s obštrukciou horných a dolných močových miest majú byť dôkladne sledovaní počas prvých týždňov terapie (pozri časť 4.4).
Používanie GnRH agonistov na liečbu rakoviny prostaty môže byť spojené so zvýšeným úbytkom kostnej hmoty a môže viesť ku osteoporóze a zvyšuje riziko zlomenín.


Všeobecná tolerancia u žien: (pozri časť 4.4)
V dôsledku zníženej hladiny estrogénov boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (predpokladá sa u 10 % žien a viac) ako bolesť hlavy, pokles libida, poruchy spánku, zmeny nálad, dyspareúnia, dysmenorea, krvácanie z genitálií, hyperstimulačný ovariálny syndróm, hypertrofia ovárií, bolesť v oblasti panvy, bolesť brucha, vulvovaginálna suchosť, hyperhidróza, návaly horúčavy a asténia.
Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sa prinajmenšom považujú za pravdepodobne súvisiace s liečbou triptorelínom. Je známe, že väčšina z nich sa vzťahuje na biochemickú alebo chirurgickú kastráciu.

Klasifikácia frekvencie nežiaducej reakcie: veľmičasté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10).


 

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky veľmi časté ≥ 10%	Nežiaduce účinky časté ≥1% až <10%	Ďalšie postmarketingové nežiaduce účinky
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Nauzea Bolesti brucha Abdominálny dyskomfort	Hnačka Vracanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Erytém v mieste vpichu Zápal v mieste vpichu Bolesť v mieste vpichu	Pyrexia Nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Nárast hmotnosti	Zvýšenie krvného tlaku
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Artralgia Svalové kŕče	Myalgia Svalová slabosť
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Zníženie libida		Závraty
Psychické poruchy	Poruchy spánku Zmeny nálady		Depresia Úzkosť a stav zmätenosti
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Dyspareúnia Dysmenorea Genitálne krvácanie (vrátane menoragie, metrorágie) Zníženie libida Ovariálny hyperstimulačný syndróm Ovariálna hypertrofia Panvová bolesť Vulvovaginálna suchosť	Bolesť na prsiach	Amenorea  '
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidróza		Angioneurotický edém Svrbenie Vyrážka Žihľavka
Poruchy ciev	Návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Dyspnoe
Poruchy oka			Rozmazané videnie Poruchy videnia
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitívna reakcia

Na začiatku liečby sa môžu príznaky endometriózy vrátane panvovej bolesti, dysmenorey veľmi často zhoršiť (≥10 %) počiatočným prechodným zvýšením plazmatickej hladiny estradiolu. Tieto príznaky sú prechodné a zvyčajne po týždni alebo dvoch vymiznú.
Genitálne krvácanie zahŕňajúce menorágiu, metrorágiu sa môže objaviť v mesiaci nasledujúcom po prvej injekcii.

Všeobecná tolerancia u detí: (pozri časť 4.4).
Klasifikácia frekvencie nežiaducej reakcie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce účinky veľmi časté ≥ 10%	Nežiaduce účinky časté ≥1% až <10%	Ďalšie postmarketingové nežiaduce účinky
Poruchy gastrointestinálneho traktu			Vracanie Bolesti brucha Abdominálny dyskomfort
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Bolesť Erytém Erytém, zápal a bolesť v mieste vpichu	Nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Zvýšenie krvného tlaku Zvýšenie hmotnosti
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Myalgia
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy
Psychické poruchy			Afektívna labilita Nervozita
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Genitálna hemoragia Vaginálne krvácanie
Poruchy ciev		Návaly horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Epistaxia
Poruchy oka			Rozmazané videnie Poruchy videnia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Angioneurotický edém Vyrážka Žihľavka
Poruchy imunitného systému		Hypersenzitívna reakcia	Hypersenzitívna reakcia

U pacientov liečených GnRH analógmi bol hlásený zvýšený počet lymfocytov. Uvedená sekundárna lymfocytóza podľa všetkého súvisí s kastráciou vyvolanou GnRH a pravdepodobne indikuje zapojenie gonádových hormónov do involúcie týmusu.


4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je indikovaná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormón. Analóg gonadotropín-releasing hormónu.
ATC kód: L02AE04

Triptorelín je syntetický dekapeptidový analóg prirodzeného gonadotropín -releasing hormónu (GnRH).
Štúdie vykonané u ľudí a u zvierat ukázali, že po iniciálnej stimulácii prolongované podávanie triptorelínu inhibuje sekréciu gonadotropínov s následnou supresiou testikulárnych a ovariálnych funkcií.
Iné štúdie na zvieratách preukázali ďalší mechanizmus účinku: priamy účinok na gonády znížením senzitivity periférnych receptorov na GnRH.

Podanie Dipherelinu S.R. 11, 25m g môže na začiatku zvýšiť krvné hladiny LH a FSH a následne zvýšiť hladiny testosterónu u mužov a estradiolu u žien (flare-up fenomén). Pokračovanie liečby zníži LH a FSH na koncentrácie, ktoré majú za následok kastračnú hladinu testosterónu a estrogénov behom asi 20 dní na dobu podávania lieku.

Prechodné zvýšenie kyslej fosfatázy sa môže pozorovať u mužov na začiatku liečby.

Prolongovaná liečba triptorelínom potlačí sekréciu estradiolu a tak umožní zkľudnenie ektopického tkaniva endometria.

Predčasná puberta:

Inhibícia hypofyzárnej gonadotropnej hyperaktivity v prípade oboch pohlaví vedie k supresii vrcholu sekrécie LH po LHRH stimulačnom teste a následne k supresii sekrécie estradiolu alebo testosterónu a k zlepšeniu pomeru výškový vek/kostný vek a finálnej výšky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intramuskulárnej injekcii Dipherelinu S.R. 11,25 mg sa pozoruje maximum plazmatickej koncentrácie triptorelínu asi 3 hodiny po podaní injekcie. Po poklese tzv. koncentračnej fázy, ktorá pokračuje počas prvého mesiaca, zostávajú hladiny cirkulujúceho triptorelínu konštantné aspoň do 90 dňa.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Liečivo nevykázalo žiadnu špecifickú toxicitu v toxikologických štúdiách na zvieratách. Pozorované účinky boli spojené s farmakologickými vlastnosťami látky na endokrinný systém.
Úplná absorpcia lieku je počas 120 dní.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
polyglactinum, manitolum, carmellosum natricum, polysorbatum 80.
Rozpúšťadlo:
manitolum, aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Čas použiteľnosti po nariedení:
fyzikálno-chemická stabilita preukázaná na 6 hodín pri teplote 25 °C, z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok v injekčnej liekovke (4 ml) a sklenená ampulka (2 ml) s disperzným prostredím na prípravu injekčnej suspenzie.
Balenie obsahuje 1 liekovku a 1 ampulku s 1 striekačkou, 2 ihlami, papierovú škatuľku a písomnú informáciu pre používateľov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Homogénna mliečna injekčná suspenzia vznikne jemným potrasením. Je potrebné striktne dodržať inštrukcie na prípravu uvedené nižšie a v písomnej informácii pre používateľov.
Len na jednorazové použitie. Nepoužitá suspenzia musí byť zlikvidovaná.

Použité injekčné ihly majú byť zlikvidované a vyhodené do odpadu určeného na ostré predmety. Všetok zostávajúci liek má byť tiež zlikvidovaný.

Prášok sa musí rozsuspendovať v 2 ml roztoku manitolu:
Použitím jednej injekčnej ihly sa celý obsah rozpúšťadla nasaje do priloženej injekčnej striekačky a presunie sa do liekovky obsahujúcej prášok. Liekovka sa jemne pretrepe, aby sa prášok úplne rozptýlil a vznikla homogénna mliečnobiela suspenzia. Získaná suspenzia sa netiahne späť do injekčnej striekačky. Vymenťe injekčnú ihlu a suspenziu aplikujte okamžite pomocou ihly na injekciu.

Suspenzia musí byť zlikvidovaná ak nie je podaná okamžite po rozpustení. Pozri tiež časť 6.3.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

 Ipsen Pharma
 65 quai Georges Gorse
 92100 Boulogne Billancourt
 Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0069/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

6. februára 2001

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE

Február 2011