lmom obalených tabliet sa nesmie prerušiť na obdobie dlhšie ako 7 dní.
2) Aby sa dosiahla dostatočná inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky, musia sa filmom obalené tablety užívať 7 dní bez prerušenia.

Na základe týchto pravidiel sa môžu poskytnúť nasledujúce odporúčania pre každodennú prax:

Prvý týždeň

Pacientka má užiť poslednú zabudnutú filmom obalenú tabletu, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo, že by počas jedného dňa mala užiť dve filmom obalené tablety a potom má pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet v obvyklom čase. V priebehu nasledujúcich 7 dní je potrebné použiť doplnkové antikoncepčné opatrenia (napr. kondóm). Ak však už v predchádzajúcich 7 dňoch došlo k pohlavnému styku, nie je možné vylúčiť graviditu. Čím viac filmom obalených tabliet sa vynechá a čím viac je toto obdobie vynechania tabliet bližšie k pravidelnému intervalu bez tabliet, tým vyššie je riziko gravidity.

Druhý týždeň

Pacientka má užiť poslednú zabudnutú filmom obalenú tabletu, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo, že by počas jedného dňa mala užiť dve filmom obalené tablety a potom má pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet v obvyklom čase. Ak počas predchádzajúcich 7 dní pravidelne užívala filmom obalené tablety, nie sú potrebné doplnkové antikoncepčné opatrenia proti otehotneniu. Ak však zabudla užiť viac ako jednu filmom obalenú tabletu alebo filmom obalené tablety neužívala pravidelne, v priebehu nasledujúcich 7 dní bude musieť používať doplnkové antikoncepčné opatrenia.

Tretí týždeň

V tomto týždni je riziko nedostatočnej ochrany proti otehotneniu veľmi vysoké, kvôli približujúcemu sa intervalu bez tabliet. Avšak úpravou schémy užívania filmom obalených tabliet je možné zabezpečiť určitý druh ochrany pred počatím. Ak pacientka bude postupovať podľa nasledovných postupov, nie sú potrebné žiadne doplnkové antikoncepčné opatrenia, za predpokladu, že počas predchádzajúcich 7 dní užívala filmom obalené tablety pravidelne. Pokiaľ nie, postupuje sa podľa prvého z nasledujúcich dvoch postupov a v priebehu nasledujúcich 7 dní bude potrebné použiť doplnkové antikoncepčné opatrenia .

1. Pacientka má užiť poslednú zabudnutú filmom obalenú tabletu, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo, že by počas jedného dňa mala užiť dve filmom obalené tablety a potom má pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet v obvyklom čase. Ďalšie balenie treba začať užívať hneď po skončení užívania predchádzajúceho, t.j. balenia musia byť užité hneď po sebe bez pauzy. U pacientky nedôjde ku krvácaniu z vysadenia filmom obalených tabliet, to sa pravdepodobne dostaví až po skončení užívania druhého balenia, pričom počas užívania filmom obalených tabliet môže dôjsť k špineniu alebo k intermenštruačnému krvácaniu.

2. Druhá možnosť je, že pacientka nebude pokračovať v užívaní filmom obalených tabliet zo súčasne používaného balenia, ale urobí sedemdňovú pauzu v užívaní (započítavajú sa aj dni, kedy zabudla užiť tabletu) a potom začne s užívaním filmom obalených tabliet z nového balenia.

Ak pacientka vynechala niekoľko filmom obalených tabliet zo súčasného balenia a počas intervalu bez tabliet nedôjde ku krvácaniu z vynechania, nemožno vylúčiť graviditu.

Gastrointestinálne ťažkosti

Ak v priebehu 3 – 4 hodín od užitia filmom obalenej tablety dôjde k zvracaniu alebo hnačke, nemusí sa filmom obalená tableta dostatočne vstrebať . V takom prípade sa má čo najskôr užiť ďalšia tableta.
Pokiaľ sa filmom obalená tableta užije po viac ako 12 hodinách, treba dodržať pokyny v časti 4.2. Ak pacientka nechce narušiť poradie filmom obalených tabliet v súčasnom balení, musí užiť jednu filmom obalenú tabletu (alebo viac tabliet) z náhradného balenia.

Oddialenie alebo úprava termínu menštruačného krvácania

Ak chce pacientka oddialiť krvácanie po dokončení predchádzajúceho balenia, musí pokračovať v užívaní Dienorette bez prerušenia. Počas užívania druhého balenia sa u pacientky môže vyskytnúť špinenie alebo intermenštruačné krvácanie počas dní, kedy užíva tablety. Po dokončení užívania druhého balenia je potrebné prerušiť užívanie na 7 dní, po ktorom sa má v užívaní Dienorette pokračovať zvyčajným spôsobom.

Ak pacientka chce presunúť začiatok menštruačného cyklu na iný deň v týždni, môže interval bez tabliet podľa potreby skrátiť. Avšak, čím kratší je interval bez tabliet, tým väčšie je riziko výskytu špinenia alebo intermenštruačného krvácania počas užívania druhého balenia. (Podobne ako v prípade oddialenia menštruačného krvácania).

4.3 Kontraindikácie

Užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie je kontraindikované v prípade nasledujúcich ochorení a stavov. Pri prvom výskyte nižšie uvedených ochorení počas užívania tabliet kombinovanej antikoncepcie sa musí jej užívanie ukončiť.

Užívanie Dienorette je kontraindikované v prípade:
- precitlivenosti na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- existujúcej venóznej trombózy (t.j. hlboká venózna trombóza, pľúcna embólia) alebo pozitívnej anamnézy u pacientky
- existujúcej arteriálnej trombózy (mozgovocievna príhoda, infarkt myokardu) alebo pozitívnej anamnézy u pacientky, alebo aj pri prodromálnych príznakoch (ako napríklad angína pektoris a prechodný ischemický záchvat);
- výskytu závažných alebo viacpočetných rizikových faktorov arteriálnej trombózy
- diabetes mellitus s postihnutím ciev;
- závažná hypertenzia;
- závažná dyslipidémia;
- biochemické faktory, ktoré môžu poukazovať na dedičnú alebo získanú predispozíciu venóznej alebo artériálnej trombózy, vrátane rezistencie na aktivovaný proteín C (APC), hyperhomocysteínémie, nedostatku antitrombínu-III, nedostatku proteínu C, nedostatku proteínu S, antifosfolipidových protilátok (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulans);

- aktívneho závažného ochorenia pečene alebo pozitívnej anamnézy pacientky, pokiaľ sa výsledky testov funkcie pečene nevrátili do normálu;
- aktívnych tumorov pečene (benígnych alebo malígnych) alebo pozitívnej anamnézy pacientky;
- existujúcich tumorov dependentných od hladiny steroidov alebo podozrenia na ne (tumory pohlavných orgánov alebo prsníkov);
- vaginálneho krvácania neznámeho pôvodu;
- migrény s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze pacientky;
- pankreatitídy a závažnej hypertiglyceridémie alebo pozitívnej anamnézy pacientky;
- závažnej poruchy alebo nedostatočnosti renálnych funkcií.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak sa vyskytuje akýkoľvek z nižšie uvedených stavov, je potrebné u každej ženy individuálne zvážiť prínos užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie v porovnaní s možnými rizikami a prediskutovať ich s ňou, kým sa rozhodne začať s jej užívaním.
Pacientku je potrebné upozorniť, že v prípade výskytu, zhoršenia alebo komplikácií akéhokoľvek z nižšie uvedených stavov je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Lekár potom musí rozhodnúť, či je potrebné prerušiť užívanie Dienorette.

Vaskulárne poruchy

Pred začatím užívania Dienorette je kvôli možnosti závažného poškodenia zdravia (pozri časť 4.8) z dôvodu pretrvávajúcich rizikových faktorov (ako napríklad kŕčové žily, zápal žíl v pokročilom štádiu a trombóza, existujúce ochorenia srdca, obezita, poruchy zrážania krvi) potrebné dôkladne zvážiť užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie v porovnaní s možnými rizikami. Až potom je možné začať s užívaním Dienorette.

Užívanie akejkoľvek kombinovanej perorálnej antikoncepcie zvyšuje riziko výskytu venóznej tromboembólie. Najvyššie riziko výskytu tohto ochorenia je v prvom roku, kedy žena začne s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Toto riziko je nižšie ako riziko výskytu rovnakého ochorenia v tehotenstve, kedy je to asi 60 prípadov zo 100 000. Venózna tromboembólia je smrteľná v 1 – 2 % prípadov. Nie je známe, ako Dienorette ovplyvňuje riziko výskytu venóznej tromboembólie v porovnaní s ostatnými kombinovanými perorálnymi antikoncepciami.

Epidemiologické štúdie preukázali, že výskyt venóznej tromboembólie u žien, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu s nízkym obsahom estrogénu (< 50 μg etinylestradiolu) je asi 20 až 40 prípadov na 100 000 žien za rok. Avšak toto riziko sa mení podľa progestagénu. Toto riziko je možné porovnať s 5 až 10 prípadmi na 100 000 žien za rok, ktoré perorálnu antikoncepciu nepoužívali.
Epidemiologické štúdie taktiež spájajú používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat).

Výskyt venóznej tromboembólie u žien, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu s obsahom 30 μg etinylestradiolu a levonorgestrelu je až 20 prípadov na 100 000 žien za rok. Štúdie neposkytujú žiadne údaje o rôznych rizikách spojených s užívaním dienogestu/etinylestradiolu v porovnaní s antikoncepciou obsahujúcou levonorgestrel.

U pacientok užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu bol veľmi zriedkavo hlásený výskyt trombózy iných žíl alebo artérií, napr. hepatických, mezenterických, renálnych alebo retinálnych. Neexistuje všeobecná zhoda, či sa výskyt týchto príhod spája s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

K symptómom venóznej alebo arteriálnej trombózy patria:
- nezvyčajná bolesť alebo opuch nohy (nôh);
- náhla silná bolesť v hrudníku, ktorá môže alebo nemusí zasahovať do ľavého ramena;
- náhle sťažené dýchanie;
- náhly kašeľ;
- akákoľvek nezvyčajná, dlhodobá bolesť hlavy;
- náhla čiastočná alebo úplná strata zraku;
- dvojité videnie;
- nezrozumiteľná reč alebo afázia;
- kolaps s fokálnou epilepsiou alebo bez nej;
- slabosť alebo markantné znecitlivenie náhle postihujúce jednu stranu alebo časť tela;
- narušenie motoriky;
- „akútne“ brucho.


U žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu je vyššie riziko venóznychtromboembolických komplikácií v prípade:
- vyššieho veku;
- pozitívna rodinná anamnéza arteriálnej alebo venóznej tromboembólie (u súrodenca alebo rodiča v relatívne mladom veku); v prípade podozrenia na dedičnú predispozíciu sa má žena poradiť s odborníkom, skôr ako sa rozhodne užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu;
- dlhodobej imobilizácie, závažnej operácie, akejkoľvek operácie nôh, alebo závažného úrazu; v týchto prípadoch sa odporúča prerušiť užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie (pri plánovaných operáciách najmenej štyri týždne vopred) a nezačať skôr, ako dva týždne po úplnom zotavení a možnosti pohybovať sa; pokiaľ nebolo možné ukončiť užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie v správnom čase, treba venovať pozornosť profylaxii trombózy;
- obezity ( index telesnej hmotnosti > 30 kg/m²);

Neexistuje všeobecná zhoda týkajúca sa možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vývoji alebo priebehu hlbokej venóznej trombózy.

U žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu je vyššie riziko arteriálnych tromboembolických komplikácií v prípade:
- vyššieho veku;
- dyslipoproteinémie;
- hypertenzie;
- ochorenia srdcovej chlopne;
- atriálnej fibrilácie;
- migrény;
- pozitívnej rodinnej anamnézy arteriálnej alebo venóznej tromboembólie (u súrodenca alebo rodiča v relatívne mladom veku); v prípade podozrenia na dedičnú predispozíciu sa má žena poradiť s odborníkom, skôr ako sa rozhodne užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu;
- obezity (index telesnej hmotnosti > 30 kg/m²);
- fajčenia; fajčenie cigariet zvyšuje riziko vážnych nežiaducich kardiovaskulárnych reakcií (ako sú napríklad infarkt myokardu, mŕtvica) počas užívania perorálnej antikoncepcie. So stúpajúcou intenzitou fajčenia a zvyšujúcim sa vekom toto riziko ďalej narastá.

Ženy staršie ako 35 rokov, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, by nemali fajčiť vôbec. Ak žena neprestane fajčiť, musia byť využité iné antikoncepčné metódy, predovšetkým v prípade výskytu aj iných rizikových faktorov.

Výskyt vážnych rizikových faktorov, ktoré vedú k vývoju žilovej alebo arteriálnej poruchy, môže kontraindikovať užívanie Dienorette. Taktiež sa má zvážiť antikoagulačnoá liečba. Ženy užívajúce kombinovanú perorálnu antikoncepciu majú byť upozornené, že v prípade výskytu príznakov trombózy majú okamžite vyhľadať lekársku pomoc. V prípade podozrenia na trombózu alebo jej diagnózy sa má užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie ukončiť a použiť iné metódy antikoncepcie. Je to najmä z dôvodu teratogénneho účinku antikoagulancií (derivátov kumarínu).

Je nutné uviesť, že riziko tromboembólie sa zvyšuje aj v popôrodnom období (pozri časť 4.6).

K iným ochoreniam, ktoré súvisia s nežiaducimi vaskulárnymi príhodami patrí diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída).

Zvýšená frekvencia výskytu migrény alebo jej závažnosť (ktorá môže byť prodromálnym príznakom mozgovocievnej príhody) počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie, môže byť dôvodom na okamžité ukončenie užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Rakovina

V niektorých štúdiách bolo zaznamenané zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u pacientok dlhodobo užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu, no naďalej pretrváva nejednotný názor, pokiaľ ide o rozsah, v akom je možné pripísať ju iným faktorom (ako napríklad sexuálnemu správaniu, výskytu infekcie vírusom ľudského papilómu, atď.).

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdii uvádza, že ženy, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu, majú mierne zvýšené relatívne riziko (RR = 1,24) diagnózy rakoviny prsníka. Toto zvýšené riziko postupne klesá počas obdobia 10 rokov po ukončení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Ďalšie informácie, pozri časť 4.8.

Rakovina prsníka patrí medzi hormonálne dependentné nádory. Niektoré stavy, ako je skorý nástup prvej menštruácie, neskorá menopauza (po 52 roku), bezdetnosť, anovulačné cykly a podobne, sú už dlho uznané ako rizikové faktory pri vývoji rakoviny prsníka. Tieto rizikové faktory upozorňujú na možnosť úlohy hormonónov v patogenéze rakoviny prsníka. Hormonálne receptory hrajú centrálnu úlohu v nádorovej biológii rakoviny prsníka. Niektoré z nich indukujú rastové faktory, ako je transformujúci rastový faktor alfa (TGF-alfa).

Estrogény a gestagény ovplyvňujú proliferáciu rakovinových buniek prsníka. To je okrem iného biologickým základom pre farmaceutickú liečbu postmenopauzálnej receptorovo-pozitívnej rakoviny prsníka.
Niektoré epidemiologické štúdie, ktoré skúmali spojenie medzi užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie a rakovinou prsníka, potvrdili, že vývoj rakoviny prsníka u žien stredného veku sa vzťahuje na skorý začiatok a dlhodobé užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Jedná sa však len o jeden z mnohých ďalších možných faktorov.

U žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu dlhodobo boli v zriedkavých prípadoch zaznamenané nezhubné, vo veľmi zriedkavých prípadoch zhubné tumory pečene. V ojedinelých prípadoch spôsobovali tieto tumory život ohrozujúce brušné krvácanie. V prípade výskytu bolesti v hornej časti brucha alebo zväčšenej pečene je potrebné pri diferenciálnej diagnóze zvážiť možnosť tumoru pečene.

Iné choroby

Pokiaľ sa v rodinnej anamnéze pacientky vyskytuje hypertriglyceridémia, zvyšuje užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie riziko vzniku pankreatitídy.

Aj keď u žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu je bežné zvýšenie krvného tlaku, klinická hypertenzia bola zistená zriedkavo. Ak sa však počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie vyskytne hypertenzia, je potrebné užívanie ukončiť a zaviesť opatrenia na zníženie krvného tlaku. Po úspešnej liečbe hypertenzie možno znova začať s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie, pokiaľ to lekár považuje za bezpečné.
Ak užívaniu kombinovanej perorálnej antikoncepcie už predchádzal zvýšený krvný tlak a konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantné zvýšenie krvného tlaku nereagujú adekvátne na antihypertenzívnu liečbu, musí sa užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie zastaviť.
Užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa môže obnoviť ak sa antihypertenzívnou liečbou dosiahnu normálne hodnoty krvného tlaku.

Aj keď nebol preukázaný žiaden kauzálny vzťah, počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie a tehotenstva dochádza k zhoršeniu týchto chorôb/stavov: cholestatická žltačka a/alebo pruritus, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, tehotenský herpes, poruchy sluchu spôsobené otosklerózou v strednom uchu.

V prípade výskytu aktívnej alebo chronickej choroby pečene je potrebné užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie pozastaviť, pokiaľ testy nepreukážu normálnu funkciu pečene.
V prípade, že sa vyskytne žltačka následkom tehotenstva alebo následkom používania steroidov alebo sa objaví cholestatický pruritus, užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa musí zastaviť.

Kombinovaná perorálna antikoncepcia môže spôsobiť zhoršenie tolerancie glukózy a zvýšiť potrebu inzulínu v periférnych tkanivách, avšak zvyčajne nie je nutné meniť režim antidiabetickej liečby u žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu. Napriek tomu sa musí ich stav podrobne sledovať, predovšetkým na začiatku užívania filmom obalených tabliet.

U žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu bol opísaný vývoj Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

U žien s anamnézou chloazmy gravidarum sa môže príležitostne vyskytnúť chloazma (pigmentové škvrny). Ženy s tendenciou k chloazme by sa počas užívania tohto lieku nemali vystavovať pôsobeniu slnka alebo ultrafialového žiarenia.

U žien s dedičným angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.
V súvislosti s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie už bolo hlásené zhoršenie endogénnej depresie alebo epilepsie.

Užívanie estrogénov u dievčat môže spôsobiť predčasné uzavretie epifýzy a následne zapríčiniť nižší vzrast v dospelosti.

Zložky obsahujúce progestín môžu pôsobiť antagonisticky voči aldosterónu , čo môže mať zásadný dopad na hladinu draslíka.

Lekárske vyšetrenie

Vyšetrenie žien pred začatím užívania alebo pred opakovaným začatím užívania Dienorette musí zahŕňať podrobnú osobnú a rodinnú lekársku anamnézu. Je potrebné vylúčiť tehotenstvo. Má sa zmerať krvný tlak a lekárske vyšetrenie sa vykoná podľa hodnoty krvného tlaku a podľa častí 4.3 a 4.4.
Ženy, ktoré užívajú Dienorette, treba povzbudiť, aby si prečítali písomnú informáciu pre používateľov a dodržiavali v nej uvedené pokyny. Frekvencia a charakter týchto vyšetrení musia byť založené na príslušných usmerneniach a majú sa prispôsobiť každej žene individuálne.

Ženy treba upozorniť, že užívaním filmom obalených tabliet nie sú chránené pred infekciou HIV (AIDS) alebo inými pohlavne prenosnými ochoreniami.

Pravidelné vyšetrenia sú tiež dôležité z dôvodu, že niektoré kontraindikácie a rizikové faktory sa môžu po prvý krát vyskytnúť až počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Znížená spoľahlivosť

Spoľahlivosť kombinovanej perorálnej antikoncepcie môže byť znížená za nasledujúcich okolností: ak pacientka neužíva filmom obalené tablety pravidelne, vracia alebo trpí hnačkou (pozri časť 4.2) alebo dochádza k interakcii s iným liečivom (pozri časť 4.5).

Zmeny v pravidelnosti krvácania

Kombinovaná perorálna antikoncepcia môže spôsobiť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo intermenštruačné krvácanie), predovšetkým v priebehu niekoľkých prvých mesiacov liečby.
Z toho dôvodu sa musí vyšetrenie nepravidelného krvácania oddialiť, kým sa nevyvinie hormonálna rovnováha; čo zvyčajne trvá tri cykly.

Ak sa po pravidelných cykloch vyskytuje nepravidelné krvácanie alebo krvácanie pretrváva, je potrebné vylúčiť nehormonálne príčiny, ako napríklad tehotenstvo a prítomnosť malígneho tumoru. Môže to indikovať aj diagnostickú kyretáž.

Niekedy sa môže stať, že ku krvácaniu z vynechania vôbec nedôjde. Ak sa filmom obalené tablety užívajú pravidelne (podľa časti 4.2), je tehotenstvo veľmi nepravdepodobné. Ak nedôjde ku krvácaniu z vynechania na konci druhého balenia alebo ak pacientka nedodržala vyššie uvedené pokyny, musí byť pred začatím užívania ďalšieho balenia vylúčené tehotenstvo. Až potom je možné začať užívať nové balenie.

Metabolické interakcie, ktoré vedú k zvýšenému klírensu pohlavných steroidov, môžu vyvolať intermenštruačné krvácanie alebo viesť k zníženému antikoncepčnému účinku (pozri časť 4.5).

Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú súbežne užívať s Dienorette, keďže by mohlo dôjsť k zníženiu antikoncepčného účinku (pozri časť 4.5).

Dienorette
Tento liek obsahuje laktózu, glukózu a sójový lecitín.
Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo s alergiou na oriešky a sóju, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie

 Niektoré lieky, ktoré spôsobujú zvýšenie klírensu pohlavných steroidov môžu vyvolať intermenštruačné krvácanie alebo viesť k strate antikoncepčného potenciálu. Tieto účinky boli preukázané u hydantoínu, fenobarbitalu, primidónu, karbamazepínu a rifampicínu. Vzťahuje sa to pravdepodobne aj na rifabutín, efavirenz, nevirapín, oxkarbazepín, topiramát, felbamát, ritonavir, grizeofulvín a rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Tieto lieky zvyšujú indukciu pečeňových enzýmov.

U niektorých antibiotík (ako napríklad ampicilín alebo tetracyklín) existuje podozrenie, že znižujú účinnosť kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Dôvod tohto vedľajšieho účinku ešte nie je známy.

Ženy, ktoré krátkodobo užívajú lieky uvedené vyššie (maximálne počas jedeného týždňa), majú využiť doplnkové antikoncepčné opatrenia ( napr. bariérovú metódu) počas obdobia súbežného užívania liekov a 7 dní potom.

V prípade rifampicínu sa majú použiť doplnkové antikoncepčné opatrenia v období súbežného užívania a ešte aj 4 týždne po jeho ukončení. Ak dôjde k dokončeniu užívania balenia antikoncepcie počas súbežného užívania iných liekov, ďalšie balenie sa má začať užívať bez obvyklého intervalu bez tabliet.

Počas dlhodobej liečby liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, sa má dávka antikoncepčných steroidov zvýšiť. Ak to vedie k nežiaducim účinkom (napr. nepravidelné krvácanie), alebo sa to zdá neefektívne, má sa použiť iná, nehormonálna antikoncepčná metóda.

Perorálna antikoncepcia môže ovplyvňovať metabolizmus niektorých ďalších účinných látok. Podľa toho sa môžu plazmatické a tkanivové koncentrácie buď zvýšiť (napríklad u cyklosporínu) alebo znížiť (napríklad u lamotrigín).
Progestínová zložka môže reagovať s ACE inhibítormi, antagonistami angiotenzínu II, draslík-šetriacimi diuretikami, antagonistami aldosterónu a nesteroidnými antiflogistikami.

V štúdiách in vitro dienogest v určenej dávke neinhiboval funkciu cytochrómu P450, preto sa z tohto hľadiska u neho neočakáva žiadna interakcia s liekmi.

Laboratórne testy
Užívanie steroidov môže ovplyvniť výsledky určitých laboratórnych testov. Patria k nim: biochemické parametre pečene, funkcia štítnej žľazy, adrenálna a renálna funkcia, plazmatická hladina proteínov (ako napríklad kortikosteroidy viažuce globulíny) a lipidové/lipoproteínové frakcie, metabolizmus sacharidov a parametre koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

Poznámka: aby sa mohli identifikovať možné interakcie, majú sa konzultovať informácie o súbežne predpísaných liekoch.
4.6 Gravidita a laktácia

Dienorette nie je indikovaná počas tehotenstva.

Ak sa gravidita vyskytne počas užívania perorálnej antikoncepcie, liek sa musí okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nepoukazujú ani na zvýšené riziko vrodených chýb u detí, ktoré sa narodili ženám užívajúcim kombinovanú perorálnu antikoncepciu pred tehotenstvom, ani na žiadne teratogénne účinky na plod v prípade užívania v ranej fáze tehotenstva, ešte pred jeho zistením. V prípade Dienorette takéto štúdie neboli realizované.

Keďže existujú iba obmedzené údaje o užívaní Dienorette počas tehotenstva, nie je možné stanoviť jeho nepriaznivé účinky na tehotenstvo alebo plod a novorodenca, nie sú o tom dostupné žiadne epidemiologické údaje.

Štúdie na zvieratách odhalili reprodukčnú toxicitu počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 5.3). Účinky na ľudí sú neznáme. Na základe dostupných štúdií užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie počas tehotenstva nemá teratogénne účinky.

Užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie počas laktácie môže viesť k redukcii objemu vytvoreného mlieka a k zmene jeho zloženia. Malé množstvá liečiv a/alebo pomocných látok sa vylučujú do mlieka, čo môže mať vplyv na novorodenca. Neodporúča sa užívanie Dienorette dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli zaznamenané žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

U žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu existuje zvýšené riziko venóznej a arteriálnej tromboembólie (napr. venóznej trombózy, pľúcnej embólie, mŕtvice, infarktu myokardu). Niektoré faktory, ako fajčenie, hypertenzia, poruchy zrážanlivosti krvi a metabolizmu lipidov, závažná obezita, kŕčové žily, pokročilý zápal žíl a trombóza, môžu zvýšiť riziko venóznej a arteriálnej tromboembólie.
Najzávažnejšie nežiaduce účinky spojené s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie sú opísané v časti 4.4.

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce účinky tabliet s obsahom dienogestu 2 mg/etinylestradiolu 0,03 mg uvedené podľa klesajúcej frekvencie výskytu. Jedná sa o frekvencie výskytu vedľajších účinkov pozorovaných počas klinických testov tabliet s obsahom dienogestu 2 mg/etinylestradiolu 0,03 mg (celkom 3 590 žien sa zúčastnilo týchto testov). Výskyt vedľajších účinkov môže byť spojený s užívaním Dienorette. Pretože boli všetky vedľajšie účinky pozorované s frekvenciou nižšou ako 1/10, žiadny z nich nie je označený ako „veľmi častý“.

Nasledujúca klasifikácia bola použitá pri určení frekvencie výskytu vedľajších účinkov:
veľmi časté (³ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)'
veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadovať z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas štúdií s tabletami dienogestu 2 mg/ etinylestradiolu 0,03 mg - Dienorette:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia nežiaducich účinkov
	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Migréna, kŕč v nohách
Psychické poruchy		Depresívna nálada, nervozita	Anorexia, znížené libido, agresívne reakcie, indiferencia
Poruchy oka		Oftalmologické sťažnosti	Poruchy videnia, konjuktivitída, intolerancia na kontaktné šošovky
Poruchy ucha a labyrintu			Nedoslýchavosť
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Vysoký alebo nízky krvný tlak	Tachykardia, problémy so srdcom všeobecne
Poruchy ciev		ochorenia žíl	Tromboflebitída, trombóza, pľúcna embólia, hematóm, cerebrovaskulárne poruchy
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Sinusitída, astma, infekcia horných dýchacích ciest
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesti brucha	Nevoľnosť, vracanie	Hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Akné, akné podobné dermatitíde, exantém, ekzém, podráždená pokožka, chloazma, strata vlasov	Multiformný erytém, svrbenie
Poruchy endokrinného systému			Hypertrichóza, virilizmus
Poruchy obličiek a močových ciest		Zápal močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zvláštna citlivosť alebo bolesť v prsníkoch	Nepravidelné krvácanie, absencia intermenštruačného krvácania, bolestivá menštruácia, zväčšenie prsníkov, vývoj vaječníkových cýst, bolesti pri súloži, vaginitída, vulvovaginitída, zmeny vo vaginálnom sekréte	Hypomenorea, mastitída, fibrocystické prsníkové poruchy, sekrécia prsníkov, leiomyóm, endometritída, salpingitída
Infekcie a nákazy		Vaginálna kandidóza alebo iné plesňové infekcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Návaly tepla, slabosť, neschopnosť, bolesti chrbta, zmeny v telesnej hmotnosti, zvýšený apetít, opuchliny	Alergické reakcie, symptómy podobné chrípke

U žien, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu, sa môžu prejaviť nasledovné nežiaduce účinky:
- žilová alebo arteriálna tromboembólia;
- hypertenzia;
- nádory pečene;
- vznik alebo zhoršenie porúch po užití kombinovanej perorálnej antikoncepcie, ako je napríklad Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, porfýria, systémový lupus erythematosus, tehotenský herpes, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;
- chloazma.

U žien užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu existuje mierne zvýšené riziko rakoviny prsníka. Avšak, keďže riziko vzniku rakoviny prsníka pred 40 rokom veku je malé, porovnaní s celkovým rizikom je takéto riziko malé.
Ďalšie informácie nájdete v časti 4.3 a 4.4.

U žien s dedičným angioedémom môžu exogénne estrogény indukovať alebo zhoršiť symptómy angioedému.

Ďalšie informácie nájdete v časti 4.3 a 4.4.

4.9 Predávkovanie

Akútna perorálna toxicita dienogestu a etinylestradiolu je malá. Ak dieťa užilo značné množstvo Dienillu, pravdepodobnosť vývoja toxických symptómov je malá. Predávkovanie môže spôsobiť nevoľnosť, zvracanie a u mladých dievčat intermenštruačné krvácanie. Nie je potrebná žiadna špeciálna liečba. V prípade potreby sa má aplikovať symptomatická liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestogény a estrogény v kombinácii, kód ATC: G03AA.

Dienorette je kombinovaná perorálna antikoncepcia s antiandrogénnym účinkom. Jeho estrogénna zložka je etinylestradiol a gestagénna zložka je dienogest.

Antikoncepčné vlastnosti Dienorette vychádzajú z niekoľkých faktorov. Primárnym mechanizmom je inhibícia ovulácie a zmena cervikálneho hlienu.

Na základe rozsiahleho výskumu bol stanovený neupravený Pearl index na hodnotu 0,14 a upravená hodnota je 0,09.

Antiandrogénny účinok kombinácie etinylestradiolu a dienogestu je, okrem iného, založený na redukcii hladín androgénov v sére. V multicentrickej štúdii zahrňujúcej 1 040 žien vo veku 16 až 40 rokov, s ľahkou až stredne závažnou formou acne papulopustulosa, boli po 6 cykloch liečby tablety s obsahom dienogestu 2 mg/etinylestradiolu 0,03 mg, v porovnaní s referenčnou trojfázovou kombinovanou perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol a norgestimál, vyhodnotené ako rovnocenné, či už v znížení celkového počtu lézií a znížení počtu zápalových lézií.

Dienogest je derivát nortestosterónu. In vitro sa viaže na progesterónové receptory s 10 až 30-krát nižšou afinitou v porovnaní s ostatnými syntetickými gestagénmi. In vivo nemá dienogest žiadne signifikantné androgénne, mineralokortikoidné alebo glukokortikoidné účinky.

Dienogest sám o sebe bráni ovulácii pri dennej dávke 1 mg.

Antikoncepcia s vyššou dávkou etinylestradiolu (napríklad 50 µg) ponúka významnú ochranu proti riziku vývoja určitých typov rakoviny (rakovina vaječníkov a endometria). Nie je známe, či nízkodávková antikoncepcia má taktiež tieto účinky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Etinylestradiol

Absorpcia

Perorálne podávaný etinylestradiol sa rýchlo a úplne absorbuje. Po užití Dienorette sa maximálna hladina liečiva v sére (asi 67 pg/ml) dosiahne do 1,5 až 4 hodín. Po absorpcii a prvom prechode pečeňou (first-pass-effect) je etinylestradiol metabolizovaný z veľkej časti, preto je priemerná biologická dostupnosť asi 44 %.

Distribúcia

Etinylestradiol sa vysoko, ale vôbec nie špecificky, viaže na sérový albumín (približne 98 %) a zvyšuje hladinu globulínu viažuceho steroidy (SHBG) v sére. Etinylestradiol má zdanlivý distribučný objem okolo 2,8 – 8,6 l/kg.

Metabolizmus

Etinylestradiol je konjugovaný tak v stene tenkého čreva, ako aj v pečeni. Etinylestradiol je metabolizovaný aromatickou hydroxyláciou, vzniká však celý rad hydroxylovaných a metylovaných metabolitov. Tie sa vyskytujú voľne alebo konjugované s kyselinou glukurónovou a sírovou. Metabolický klírens je asi 2,3 – 7 ml/min/kg.

Eliminácia

Hladiny etinylestradiolu v sére sa znižujú v dvoch fázach charakterizovaných polčasmi s dĺžkou 1 hodina a 10 – 20 hodín. Nezmenené liečivo sa nevylučuje. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6 s polčasom asi 1 deň.

Rovnovážny stav

Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečby, keď je hladina v sére dvojnásobná v porovnaní s tou po prvej dávke.

Dienogest

Absorpcia

Perorálne podávaný dienogest sa rýchlo a takmer úplne absorbuje. Po užití Dienorette sa maximálna hladina liečiva v sére (asi 51 pg/ml) dosiahne do 2,5 hodiny. V kombinácii s etinylestradiolom je jeho priemerná biologická dostupnosť asi 96 %.

Distribúcia

Dienogest sa viaže na sérový albumín, ale neviaže sa na globulín viažuci steroidy (SHBG) ani na globulín viažuci kortikosteroidy (CBG). Okolo 10 % celkovej sérovej hladiny liečiva je prítomných v neviazanej forme , 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Dienogest má zdanlivý distribučný objem okolo 37 – 45 l.

Metabolizmus

Dienogest je metabolizovaný hlavne pomocou hydroxylácie. Avšak konjugácia taktiež zastáva dôležitú úlohu pri vytváraní endokrinologicky neaktívnych metabolitov. Tieto metabolity sú z plazmy rýchlo eliminované, takže okrem nezmeneného dienogestu nie je možné v ľudskej plazme detekovať žiadne významné množstvo metabolitov. Po jednotlivej dávke je celkový klírens (Cl/F) 3,6 l/hod.

Eliminácia

Dienogest má polčas 8,5 až 10,8 hodín. Len nepatrné množstvo dienogestu sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Po dávke 0,1 mg/kg bol pomer vylučovania obličkami a stolicou 3:1. Po perorálnom užití sa 86 % dávky vylúči do 6 dní. Z toho veľká časť sa vylúči počas prvých 24 hodín, najmä močom.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika dienogestu nie je ovplyvňovaná hladinami SHBG. Po užití dennej dávky sa hladina dienogestu v sére zvyšuje 1,5 krát a rovnovážny stav sa dosiahne po 4 dňoch.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách boli účinky etinylestradiolu a dienogestu obmedzené len na farmakologické vlastnosti účinných látok.

Reprodukčné toxikologické testy s dienogestom preukázali typické gestagenénne účinky: zvýšenie abnormalít v pre- a postimplantačnej fáze, predĺženie obdobia tehotenstva, zvýšenie úmrtnosti novorodených mláďat. Ak sa zvieratám podáva vysoká dávka dienogestu v neskorej fáze tehotenstva a laktácie, je možné sledovať narušenú plodnosť potomkov.

Etinylestradiol je estrogénovou zložkou väčšiny kombinovaných perorálnych antikoncepcií. Vo vysokých dávkach bol embryotoxický a mal škodlivý účinok na diferenciáciu močovopohlavných orgánov.

Neexistujú žiadne predklinické toxikologické údaje získané konvenčnými štúdiami, ktoré by hovorili, že opakovaná podanie antikoncepcie môže byť špeciálnym rizikovým faktorom genotoxicity a karcinogenity, s výnimkou faktov, ktoré sa obvykle vzťahujú na použitie kombinovanej perorálnej antikoncepcie, pozri vyššie.
Je však nutné poznamenať, že pohlavné hormóny môžu podporovať rast určitých hormonálne dependentných tkanív a nádorov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy, magnéziumstearát, kukuričný škrob, povidón 30, mastenec

Filmový obal

Obalová sústava Opaglos 2 bezfarebná: sodná soľ kroskarmelózy, glukóza, maltodextrín, dihydrát nátriumcitrátu, sójový lecitín

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkový blister, veľkosť balení: 21 a 3 x 21 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LADEEPHARMA Slovakia s.r.o.
Prievozská 4D
82109 Bratislava
Slovensko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

17/0328/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23.09.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2011