venie hladiny kreatínfosfokinázy
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá stanoviť po namáhavom cvičení alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek hodnovernej alternatívnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú hodnoty CPK na začiatku sledovania signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa jej hodnoty systematicky opäť stanoviť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky. Ak sa hodnoty CPK > 5‑krát ULN zistené na začiatku sledovania potvrdia, liečba sa nemá začať.

Počas liečby
§ Pacienti musia byť požiadaní, aby okamžite hlásili nevysvetlené bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak sú sprevádzané nevoľnosťou alebo horúčkou.

§ Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta, musia sa stanoviť jeho hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

§ Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú každodenné ťažkosti, dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na £ 5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

§ Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie DICARTILu s prísnym monitorovaním.

Amlodipín nemá vplyv na laboratórne parametre.

Sprievodná liečba

Kombinácia DICARTILu s dantrolenom (infúzia), gemfibrozilom a inými fibrátmi sa neodporúča.

Podobne, ako v prípade ďalších liekov zo skupiny statínov, je riziko rabdomyolýzy a myopatie zvýšené, keď sa DICARTIL podáva súčasne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú: imunosupresívne lieky, napr. cyklosporín, makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, azolové antimykotiká, napr. itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, lipidy upravujúce dávky niacínu, gemfibrozilu, iných fibrátov alebo inhibítory HIV proteáz (pozri časť 4.5 a časť 4.8).

Kombinácia atorvastatínu s kyselinou fusidovou sa neodporúča. Počas liečby kyselinou fusidovou môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL):
V “post‑hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Intersticiálne ochorenie pľúc: Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s kombinovaným liekom
Údaje zo štúdie zaoberajúcej sa liekovou interakciou pri použití 10 mg amlodipínu a 80 mg atorvastatínu u zdravých jedincov naznačujú, že farmakokinetika amlodipínu sa nemení, keď sa lieky podávajú súčasne. Nebol pozorovaný žiaden vplyv amlodipínu na C_max atorvastatínu, ale AUC atorvastatínu sa v prítomnosti amlodipínu zvýšila o 18 % (IC_{90 %} [109 – 127 %]).

S DICARTILom a inými liekmi neboli vykonané žiadne štúdie zaoberajúce sa liekovými interakciami, hoci štúdie boli vykonané s atorvastatínom a amlodipínom samostatne, ako je to popísané dole:

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Neodporúčaná kombinácia

Dantrolén (infúzia): u zvierat sú konzistentne pozorované prípady fatálnej fibrilácie komôr, keď sa verapamil a dantrolén podajú intravenózne.
Na základe extrapolácie sa má kombinácii amlodipínu a dantrolénu vyhnúť (pozri časť 4.4).

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Baklofén: zvýšenie antihypertenzívneho účinku. Monitorovanie arteriálneho tlaku a úprava dávky antihypertenzíva, ak je to potrebné.

Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva, ako sú karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidon, rifampicín): riziko zníženia plazmatických hladín blokátorov kalciového kanála v dôsledku zvýšenia pečeňového metabolizmu týmito induktormi. Má sa vykonávať klinické monitorovanie. Úprava dávky amlodipínu počas liečby týmito induktormi a neskôr vysadenie, ak je to potrebné.


Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Alfa‑1‑blokátory v urológii (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín): zvýšenie hypotenzívneho účinku. Riziko závažnej ortostatickej hypotenzie.

Amifostín: zvýšenie hypotenzívneho účinku ako prídavného nežiaduceho účinku.

Imipramínové antidepresíva, neuroleptiká: zvýšený antihypertenzívny účinok a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Betablokátory pri zlyhávaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol): riziko hypotenzie a srdcového zlyhania u pacientov s latentným alebo nekontrolovaným srdcovým zlyhávaním (in vitro negatívny inotropný účinok dihydropiridínov, odlišný v závislosti od lieku, ktorý môže prispievať k negatívnemu inotropnému účinku betablokátorov). Prítomnosť liečby betablokátorom môže minimalizovať reflexnú reakciu sympatika, ktorá sa môže objaviť v prípade nadmernej hemodynamickej odozvy (na podanie kalciového blokátora).

Kortikosteroid, tetrakozaktid: zníženie antihypertenzívneho účinku (zadržiavanie vody a sodíka ako účinok kortikosteroidov).

Iné antihypertenzíva: súčasné použitie amlodipínu s iným antihypertenzívom (betablokátorom, blokátorom angiotenzín II receptorov, diuretikom, ACE inhibítorom) môže zvýšiť hypotenzívny účinok amlodipínu. Liečbu trinitrátmi, nitrátmi alebo inými vazodilatátormi je potrebné starostlivo zvážiť.

Sildenafil: jedna dávka 100 mg sildenafilu u pacientov s esenciálnou hypertenziou nemala žiadny vplyv na farmakokinetické parametre amlodipínu. Keď sa amlodipín a sildenafil použili v kombinácii, každý z nich nezávisle uplatnil svoj vlastný antihypertenzívny účinok.

V interakčných štúdiách sa taktiež ukázalo, že cimetidín, atorvastatín, soli s obsahom hliníka/horčíka a digoxín neovplyvnili farmakokinetiku amlodipínu.

Interakcie súvisiace s atorvastatínom

Kontraindikované kombinácie

Itrakonazol, ketokonazol: zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od dávky), ako je rabdomyolýza (znížený metabolizmus atorvastatínu pečeňou) (pozri časť 4.3).

Telitromycín: zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od dávky), ako je rabdomyolýza (znížený metabolizmus atorvastatínu pečeňou) (pozri časť 4.3).

Neodporúčaná kombinácia

Gemfibrozil a iné fibráty: zvýšené riziko nežiaducich účinkov (závislé od dávky), ako je rabdomyolýza (pozri časť 4.4)

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť

Inhibítory cytochrómu P450 3A4: atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. Interakcia sa môže vyskytnúť, keď sa atorvastatín podáva spolu s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napríklad s imunosupresívnymi liekmi, napr. cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami, napr. erytromycínom a klaritromycínom, nefazodonom, azolovými antimykotikami a inhibítormi HIV proteáz). Súčasné podávanie môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu. Preto je nutná zvláštna opatrnosť, keď sa atorvastatín použije v kombinácii s takýmito liečivami.
V prípade, že sa súčasné podávanie týchto liekov spolu s atorvastatínom považuje za nevyhnutné, prínos a riziko súčasnej liečby sa má starostlivo zvážiť. Preto sa majú zvážiť nižšie začiatočné a udržiavacie dávky atorvastatínu, ak sa užíva súčasne s vyššie spomínanými liekmi.

Inhibítory transportérov: atorvastatín a jeho metabolity sú substrátmi transportérov, ktoré môžu byť inhibované súčasne podávanými liekmi, ako je cyklosporín, ktorý následne zvyšuje biologickú dostupnosť atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg a cyklosporínu 5,2 mg/kg/deň viedlo k 7,7‑násobnému zvýšeniu expozície voči atorvastatínu (pozri tiež časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). V prípade, že sa súčasné podávanie atorvastatínu spolu s cyklosporínom považuje za nevyhnutné, dávka atorvastatínu nesmie prekročiť 10 mg.

Induktory cytochrómu P450 3A4: súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, karbamazepínom, fenytoínom, fenobarbitalom, rifabutínom alebo ľubovníkom bodkovaným) môže viesť ku kolísavým poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Tento pokles môže dosiahnuť maximálnu hodnotu 80 % u rifampicínu. Aby sa zabezpečila účinnosť, musia sa monitorovať hladiny cholesterolu.

Inhibítory proteáz: súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, ktoré sú známymi inhibítormi cytochrómu P450 3A4, bolo spojené so zvýšením plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Warfarín: súčasné podávanie atorvastatínu môže zvýšiť antikoagulačný účinok warfarínu, čo môže viesť k riziku krvácania. Pacient musí byť často monitorovaný, keďže môže byť nutné upraviť dávku perorálneho antikoagulanciá.

Kyselina fusidová: ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Niacín: riziko myopatie počas liečby s inhibítormi HMG‑CoA reduktázy pri súčasnom podávaní lipidy upravujúcich dávok niacínu je zvýšené a v zriedkavých prípadoch vyústilo do rabdomyolýzy s renálnou dysfunkciou, ktorá vznikla sekundárne následkom myoglobinúrie. Preto sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby (pozri časť 4.4).

Kombinácie, ktoré treba zvážiť

Antacidum: súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnou antacidovou suspenziou (hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý) znížilo plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívneho metabolitu približne o 35 %. Avšak zníženie LDL cholesterolu sa nezmenilo.

Grapefruitová šťava: zvýšenie plazmatických koncentrácií hypolipidemika s rizikom nástupu nežiaducich účinkov, ako sú svalové príhody.

Perorálne kontraceptíva: súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami má za následok vzostup plazmatických koncentrácií noretindrónu a etinylestradiolu. Tento vzostup koncentrácií sa musí vziať do úvahy pri výbere dávok perorálneho kontraceptíva.

Kolestipol: plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %), keď sa kolestipol podával súčasne s atorvastatínom. Avšak účinky na lipidy boli väčšie, keď atorvastatín a kolestipol podávali súčasne, ako keď sa každý liek užíval samostatne.

Iné interakcie:
Diltiazemiumchlorid: súčasné podávanie atorvastatínu 40 mg s diltiazemom 240 mg viedlo k 51 % zvýšeniu expozície voči atorvastatínu.

Fenazon: súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu s fenazonom ukázalo malý alebo nedetekovateľný vplyv na klírens fenazonu.

Nepozorovali sa žiadne interakcie s nesteroidovými antiflogistikami (NSAIDs), antibiotikami, hypoglykemikami, cimetidínom a digoxínom.

4.6 Gravidita a laktácia

DICARTIL je kontraindikovaný počas gravidity a počas laktácie.

Tehotenstvo
Ženy v reprodukčnom veku musia používať primerané antikoncepčné metódy.

Cholesterol a jeho deriváty sú nevyhnutné pre vývoj plodu, preto potenciálne riziko inhibície HMG‑CoA reduktázy prevažuje nad prínosom zo statínovej liečby počas tehotenstva.

V prípade zistenia tehotenstva počas liečby, DICARTIL sa musí ihneď vysadiť.

Laktácia
Nie je známe, či amlodipín prechádza do materského mlieka, ale keďže atorvastatínová zložka DICARTILu prechádza do materského mlieka, DICARTIL je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnila sa žiadna štúdia za účelom stanovenia účinku DICARTILu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak na základe farmakodynamických vlastností amlodipínovej zložky DICARTILu je potrebné vziať do úvahy možný výskyt závratov počas vedenia motorového vozidla alebo obsluhovania strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť DICARTILu sa vyhodnotila v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách u 1 092 pacientov liečených súčasne na hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických štúdiách s DICARTILom sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky špecifické pre túto kombináciu. Nežiaduce účinky sa obmedzovali na tie, ktoré boli hlásené v prípade amlodipínu a/alebo atorvastatínu v minulosti (pozri doleuvedené príslušné tabuľky s nežiaducimi účinkami).

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa žiadalo prerušenie liečby v dôsledku klinických nežiaducich účinkov alebo abnormálnych laboratórnych výsledkov len u 5,1 % pacientov liečených oboma, amlodipínom aj atorvastatínom, v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú zatriedené v súlade s MedDRA terminológiou do systémových orgánových tried s vyjadrením frekvencie, a to zvlášť pre amlodipín a atorvastatín.
Veľmi časté: (³ 1/10), časté: (³ 1/100 až < 1/10), menej časté: (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé: (³ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé: (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

MedDRA Systémová Orgánová Trieda	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		amlodipín	atorvastatín
Poruchy krvi a lymfatického systému	leukopénia	Veľmi zriedkavé	-
	trombocytopénia	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému	alergická reakcia	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	anafylaxia	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	hypoglykémia	-	Menej časté
	hyperglykémia	Veľmi zriedkavé	Časté
	zvýšenie telesnej hmotnosti	Menej časté	Menej časté
	zníženie telesnej hmotnosti	Menej časté	-
	anorexia	-	Menej časté
Psychické poruchy	insomnia	Menej časté	Menej časté
	zmeny nálady (vrátane úzkosti)	Menej časté	-
	nočná mora	-	Menej časté
	depresia	Menej časté	Neznáme
	zmätenosť	Zriedkavé	-
Poruchy nervového systému	somnolencia	Časté	-
	závraty	Časté	Menej časté
	bolesť hlavy (zvlášť na začiatku liečby)	Časté	Časté
	tremor	Menej časté	-
	hypoestézia, parestézia	Menej časté	Menej časté
	hypertónia	Veľmi zriedkavé	-
	periférna neuropatia	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	amnézia	-	Menej časté
	porucha chuti	Menej časté	Menej časté
	extrapyramídový syndróm	Neznáme	-
Poruchy oka	zahmlené videnie	-	Menej časté
	poruchy zraku (vrátane diplopie)	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	tinnitus	Menej časté	Menej časté
	strata sluchu	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	Menej časté	-
	synkopa	Menej časté	-
	anginózna bolesť	Zriedkavé	-
	infarkt myokardu	Veľmi zriedkavé	-
	arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení)	Veľmi zriedkavé	-
Poruchy ciev	začervenanie	Časté	-
	hypotenzia	Menej časté	-
	vaskulitída	Veľmi zriedkavé	-

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe	Menej časté	-
	rinitída	Menej časté	-
	kašľanie	Veľmi zriedkavé	-
	intersticiálne ochorenie pľúc, zvlášť pri dlhodobej liečbe	-	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	gingiválna hyperplázia	Veľmi zriedkavé	-
	abdominálna bolesť, nauzea	Časté	Časté
	vracanie	Menej časté	Menej časté
	dyspepsia	Menej časté	Časté
	porucha činnosti čriev (vrátane hnačky a zápchy)	Menej časté	-
	sucho v ústach	Menej časté	-
	zmena chuti	Menej časté	-
	hnačka, zápcha, plynatosť	-	Časté
	gastritída	Veľmi zriedkavé	-
	pankreatitída	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	cholestáza	-	Zriedkavé
	zlyhanie pečene	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Quinckeho edém	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	multiformný erytém	Veľmi zriedkavé	-
	alopécia	Menej časté	Menej časté
	purpura	Menej časté	-
	zmeny sfarbenia pokožky	Menej časté	-
	pruritus	Menej časté	Menej časté
	vyrážka	Menej časté	Menej časté
	hyperhydróza	Menej časté	-
	exantém	Menej časté	-
	bulózny exantém	-	Zriedkavé
	žihľavka	Veľmi zriedkavé	Menej časté
	angioedém	Veľmi zriedkavé	Zriedkavé
	exfoliatívna dermatitída	Veľmi zriedkavé	-
	fotosenzitivita	Veľmi zriedkavé	-
	Stevensov‑Johnsonov syndróm	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
	Toxic epidermal necrolysisLyellov syndróm	-	Veľmi zriedkavé

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	opuch kĺbov (vrátane opuchu členkov)	Časté	Časté
	artralgia, myalgia (pozri časť 4.4)	Menej časté	Časté
	svalové kŕče	Menej časté	Časté
	bolesť chrbta	Menej časté	Časté
	svalová únava	-	Menej časté
	myozitída (pozri časť 4.4)	-	Zriedkavé
	rabdomyolýza, myopatia (pozri časť 4.4)	-	Zriedkavé
	tendinopatia, v zriedkavých prípadoch ruptúra šľachy	-	Veľmi zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	ťažkosti pri močení, nočné močenie, zvýšená frekvencia močenia	Menej časté	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	impotencia	Menej časté	Menej časté
	gynekomastia	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	edém, periférny edém	Časté	Menej časté
	únava	Časté	Menej časté
	bolesť na hrudi	Menej časté	Menej časté
	asténia	Menej časté	Menej časté
	bolesť	Menej časté	-
	celková nevoľnosť	Menej časté	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie pečeňových enzýmov ALT, AST (väčšinou spojené s cholestázou)	Veľmi zriedkavé	Časté
	zvýšené hodnoty CPK (pozri časť 4.4)	-	Časté

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne informácie týkajúce sa predávkovania DICARTILom u ľudí.

V prípade amlodipínu sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí obmedzené.
Veľké predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii s následnou výraznou a pravdepodobne pretrvávajúcou systémovou hypotenziou. Akákoľvek hypotenzia v dôsledku predávkovania amlodipínom si vyžaduje monitorovanie na kardiologickej jednotke intenzívnej starostlivosti. Vazokonstrikčne pôsobiaca látka môže pomôcť pri obnovení cievneho tonusu a tlaku krvi. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby zaviesť podpornú liečbu. Musia byť monitorované pečeňové testy a hodnoty CPK v sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, nedá sa očakávať, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG‑CoA reduktázy, iné kombinácie (atorvastatín a amlodipín), ATC kód: C10BX03

DICARTIL má duálny mechanizmus účinku; účinok amlodipínu ako kalciového antagonistu dihydropyridínového typu (kalciový antagonista alebo blokátor pomalých kanálov) a atorvastatínu ako inhibítora HMG‑CoA reduktázy. Amlodipínová zložka DICARTILu inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkej svaloviny ciev a do srdcového svalu. Atorvastatínová zložka DICARTILu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, teda enzýmu, ktorý katalyzuje premenu 3‑hydroxy‑3‑metyl‑glutaryl‑koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

V prípade DICARTILu nebola pozorovaná žiadna zmena účinku amlodipínu na systolický tlak krvi v porovnaní so samotným amlodipínom.

Rovnako, v prípade DICARTILu nebola pozorovaná žiadna zmena účinku atorvastatínu na LDL‑C v porovnaní so samotným atorvastatínom.

Štúdia ASCOT (“The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial“) je randomizovaná štúdia s 2 x 2 faktoriálnym dizajnom porovnávajúca 2 antihypertenzné režimy celkovo u 19 257 pacientov (rameno zamerané na zníženie tlaku krvi – ASCOT‑BPLA), ako aj účinok pridania 10 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom u 10 305 pacientov (rameno zamerané na zníženie hladiny lipidov – ASCOT‑LLA) na fatálne a nefatálne koronárne príhody:'

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne koronárne príhody sa posudzoval v randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (ASCOT‑LLA) u 10 305 hypertenzívnych pacientov vo veku 40 – 79 rokov bez predošlého infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinou celkového cholesterolu TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z nasledujúcich vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek (³ 55 rokov), fajčenie, diabetes mellitus, pozitívna anamnéza predčasného výskytu ICHS u prvostupňových príbuzných, TC: HDL ³ 6, ochorenie periférnych ciev, hypertrofia ľavej komory, cievna mozgová príhoda v minulosti, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria.
 
Pacienti boli liečení antihypertenznými režimami založenými na terapii s amlodipínom (5 ‑ 10 mg) alebo atenololom (50 – 100 mg). Za účelom ďalšieho dosiahnutia cieľového tlaku krvi (TK) (< 140/90 mmHg pre nediabetických pacientov, < 130/80 mmHg pre diabetických pacientov) sa mohol pridať perindopril (4 – 8 mg) ku skupine s amlodipínom a bendroflumetiazid draselný (1,25 – 2,5 mg) ku skupine s atenololom. Tretiu líniu liečby v oboch ramenách predstavoval doxazosín XL (4 – 8 mg). V skupine s atorvastatínom bolo 5 168 pacientov (2 584 pacientov dostávalo amlodipín a 2 584 pacientov dostávalo atenolol) a v skupine s placebom 5 137 pacientov (2 554 pacientov dostávalo amlodipín a 2 583 pacientov dostávalo atenolol).

Kombinácia amlodipínu s atorvastatínom viedla k významnému zníženiu rizika v primárne sledovanom koncovom parametri zloženom z fatálnej ICHS a nefatálneho IM o:

§ 53 % (95 % interval spoľahlivosti 31 % až 68 %, p < 0,0001) v porovnaní s amlodipínom + placebom,

§ 39 % (95 % interval spoľahlivosti 8 % až 59 %, p < 0,016) v porovnaní s atenololom + atorvastatínom.

Tlak krvi sa významne znížil v oboch liečebných režimoch a významne viac v amlodipínovom režime s atorvastatínom ako v atenololovom režime s atorvastatínom (‑26,5/‑15,6 mmHg voči ‑24,7/‑13,6 mmHg). Hodnoty p rozdielov medzi dvoma skupinami boli 0,0036 (pre STK) a < 0,0001 (pre DTK).

Štúdia ALLHAT (“The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“):
Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s názvom “Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) bola vykonaná za účelom porovnania účinkov amlodipínu alebo lizinoprilu s chlórtalidonom ako prvolíniových terapeutických možností u pacientov s miernou alebo stredne závažnou hypertenziou.

Celkovo 33 357 pacientov s artériovou hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných do skupín a sledovaných počas priemerne 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor ICHS vrátane: infarktu myokardu alebo náhlej cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo zdokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes mellitus 2. typu (36,1 %), HDL‑C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú elektrokardiogramom alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie v súčasnosti (21,9 %).

Primárne sledovaný koncový parameter bol zložený z fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. 11,3 % pacientov v amlodipínovej skupine dosiahlo primárne sledovaný koncový parameter v porovnaní s 11,5 % pacientov z chlórtalidonovej skupiny (relatívne riziko RR 0,98; 95 % CI [0,90 – 1,07] p = 0,65).
Spomedzi sekundárnych sledovaných parametrov:
§ úroveň mortality z akejkoľvek príčiny bola 17,3 % v chlórtalidonovej skupine a 16,8 % v amlodipínovej skupine (amlodipín verzus chlórtalidon RR 0,96; 95 % CI [0,89 ‑ 1,02] p = 0,20);
§ incidencia zlyhania srdca (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového parametra) bola signifikantne vyššia v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidonovou skupinou (10,2 % vs 7,7 %; RR 1,38; 95 % CI [1,25 – 1,52] p < 0,001).

Štúdia nepreukázala superioritu žiadneho lieku vzhľadom na primárne sledovaný koncový parameter; analýza výsledkov vykonaná a posteriori ukázala, že amlodipín znižuje primárne sledovaný koncový parameter – fatálnu ICHS a nefatálne infarkty myokardu, ako aj sekundárne sledovaný koncový parameter – mortalitu každej príčiny v podobnom rozsahu ako chlórtalidon.

V štúdii SPARCL (“Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu“) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Údaje o DICARTILe
Po perorálnom podaní boli pozorované dve rôzne maximálne plazmatické koncentrácie. Prvú v priebehu 1 až 2 hodín od podania možno pripísať atorvastatínu, druhú medzi 6 a 12 hodinami po podaní možno pripísať amlodipínu. Miera a rozsah absorpcie (biologická dostupnosť) amlodipínu a atorvastatínu z DICARTILu sa signifikantne nelíšia od biologickej dostupnosti amlodipínu a atorvastatínu pri súčasnom podávaní tabliet amlodipínu a atorvastatínu.

Príjem potravy nemal vplyv na biologickú dostupnosť amlodipínu z DICARTILu. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie atorvastatínu z DICARTILu o približne 32 % a rozsah absorpcie o 11 %, podobné zníženie plazmatických koncentrácií bolo pozorované aj pri atorvastatíne (samotnom), ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_max a AUC, bez zníženia jeho účinku na LDL‑C u pacientov po najedení (pozri nižšie).

Údaje o amlodipíne

Absorpcia: Po perorálnom podávaní terapeutických dávok amlodipínu samotného sa vrcholové plazmatické koncentrácie v dôsledku absorpcie dosiahnu medzi 6 ‑ 12 hodinami po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje v rozmedzí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla.

Distribúcia: In vitro štúdie s amlodipínom ukázali, že u hypertonických pacientov je približne 97,5 % cirkulujúceho lieku naviazaného na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia: Amlodipín sa extenzívne (asi 90 %) metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity.

Vylučovanie: Eliminácia amlodipínu z plazmy je dvojfázová, pričom terminálny eliminačný polčas je asi 30 – 50 hodín. Ustálený stav plazmatických hladín sa dosiahne po 7 – 8 po sebe nasledujúcich dňoch podávania. 10 % materskej zlúčeniny amlodipínu a 60 % metabolitov amlodipínu sa vylučuje močom.

Údaje o atorvastatíne

Absorpcia: Atorvastatín sa rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu (materského liečiva) je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni. Hoci jedlo znižuje mieru absorpcie o približne 25 % a rozsah absorpcie o 9 %, zníženie LDL‑C je podobné, či sa atorvastatín podáva s jedlom alebo bez jedla, ak boli tieto parametre posudzované pomocou C_max a AUC. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú nižšie (približne 30 % pre C_max a AUC) po večernom podaní lieku v porovnaní s ranným. Avšak zníženie LDL‑C je rovnaké bez ohľadu na to, kedy počas dňa sa liek podá.

Distribúcia: Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 litrov. Atorvastatín sa viaže ³ 95 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus: Atorvastatín sa extenzívne metabolizuje na orto‑ a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. In vitro inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovými metabolitmi je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Vylučovanie: Atorvastatín a jeho metabolity sa primárne vylučujú žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerná hodnota eliminačného polčasu atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 hodín, ale polčas inhibičnej aktivity HMG‑CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodín v dôsledku prispenia aktívnych metabolitov. Po perorálnom podaní sa menej ako 2 % dávky atorvastatínu objavia v moči.

Údaje o použití amlodipínu a atorvastatínu u osobitných skupín pacientov

Starší ľudia: Čas po dosiahnutie vrcholovej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú vyššie (približne o 40 % v prípade C_max a o 30 % v prípade AUC) u zdravých starších jedincov (vek ³ 65 rokov) ako u mladých dospelých osôb. Klinické údaje naznačujú väčší stupeň zníženia LDL cholesterolu pri akejkoľvek dávke atorvastatínu u populácie starších ľudí v porovnaní s mladšími dospelými osobami (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci: Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu u žien sa líšia (približne o 20 % vyššie C_max a o 10 % nižšia hodnota AUC) od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely neboli klinicky významné a nemali za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetiku amlodipínu. Amlodipín nie je dialyzovateľný. Preto pacienti so zlyhávaním obličiek môžu dostať zvyčajnú úvodnú dávku amlodipínu.

V štúdiách s atorvastatínom nemalo ochorenie obličiek vplyv na plazmatické koncentrácie alebo na zníženie LDL‑C atorvastatínu, a teda úprava dávky atorvastatínu u pacientov s renálnou dysfunkciou nie je potrebná.

Pečeňová insuficiencia: Pacienti s pečeňovou insuficienciou majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC o približne 40 % – 60 %. Stredne závažná až závažná pečeňová dysfunkcia u pacientov nemá vplyv na terapeutickú odpoveď na atorvastatín, ale expozícia pôsobeniu lieku je výrazne zvýšená. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne v prípade C_max a asi 11‑násobne v prípade AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child‑Pugh B“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie s fixnou dávkou amlodipínu a atorvastatínu. Predklinické údaje s amlodipínom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných toxikologických štúdiách s amlodipínom sa u potkanov pozorovalo predĺženie pôrodu a vyššia perinatálna mortalita.

Atorvastatín nebol u potkanov ani genotoxický (in vitro a in vivo), ani karcinogénny. V dvojročnej štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc pri použití maximálnej dávky, v prípade ktorej bola systémová expozícia 6 až 11‑násobne vyššia ako systémová expozícia po podaní maximálnej dávky u ľudí na základe AUC (0 – 24). Zo štúdií na zvieratách existuje dôkaz, že inhibítory HMG‑CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Počas expozície potkaních matiek atorvastatínom v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická systémová expozícia) bol vývoj potomstva potkanov oneskorený a skrátilo sa ich postnatálne prežívanie. Koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v mlieku potkaních matiek bola približne rovnaká ako v ich plazme. Atorvastatín nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov pri dávkach až do 175 mg/kg/deň a samíc až do 225 mg/kg/deň a nebol teratogénny.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

DICARTIL obsahuje nasledujúce pomocné látky:

Jadro:
uhličitan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný škrob, polysorbát 80, hyprolóza, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát


Filmotvorná obalová vrstva:
modrá Opadry II 85F10919 [obsahuje: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), hlinitý lak indigokarmínu (E132), makrogol 3 000, mastenec]

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7, 10 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 alebo 200 filmom obalených tabliet v blistroch (polyamid / hliník / PVC).

30 alebo 90 filmom obalených tabliet vo fľaškách (HDPE), obsahujúcich vysušovadlo, s uzáverom s detskou poistkou.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0333/11-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU