môže vyvolať príznaky z vysadenia. Dlhodobá liečba sa neodporúča, pretože sa zvyšuje riziko vzniku závislosti.

Dávkovanie
Stavy úzkosti, obsedantno-kompulzívna porucha a iné psychiatrické problémy
5-30 mg denne rozdelených do viacerých dávok. Vhodné je začať liečenie tabletou 5 mg na noc a ak je to nevyhnutné, doplniť ju tabletou po 2 mg ráno a na poludnie. Podľa potreby sa denná dávka môže zvýšiť až na 30 mg, ak nie je ospalosť na prekážku.

Nespavosť spojená s úzkosťou
5-15 mg pred odchodom do postele.

Svalové spazmy rôznej etiológie
5-15 mg denne v niekoľkých dávkach.

Ako doplnok pri liečbe epilepsie
2-60 mg denne v niekoľkých dávkach.

Abstinenčný syndróm u alkoholikov, delírium tremens
5-20 mg každé 2-4 hodiny so znižovaním dávky pri úprave príznakov.

Osobitné skupiny pacientov
Deti
Bezpečnosť a účinnosť diazepamu u detí vo veku do 6 mesiacov nebola doteraz stanovená.
Deťom podávame dávku 3,5 – 20 mg/m² a deň, t. j. 0,12 – 0,6 mg/kg a deň.

Starší pacienti
Starším pacientom sa podávajú primerane nižšie dávky vzhľadom na to, že polčas sa predlžuje až o 60 % a ľahko nastane kumulácia.

Hepatálna insuficiencia
U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa odporúča znížiť dávkovanie alebo zvážiť možnosť inej liečby s ohľadom na skutočnosť, že u týchto pacientov môže diazepam spôsobiť encefalopatiu.

Renálna insuficiencia
Vzhľadom k tomu, že metabolity diazepamu sa vylučujú prevažne obličkami, je potrebné u pacientov so zníženou funkciou obličiek redukovať dávky.

Spôsob podania
Liek sa užíva pred jedlom alebo s jedlom. Tabletu nerozhrýzť, zapiť s dostatočným množstvom vody.

4.3 Kontraindikácie

Liek je kontraindikovaný u pacientov s:

• precitlivenosťou na diazepam alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• myastenia gravis,
• glaukómom s uzavretým uhlom (benzodiazepíny môžu indukovať anticholinergný účinok),
• ťažkou respiračnou apnoe,
• syndrómom spánkového apnoe,
• tažkou hepatálnou insuficienciou.

Diazepam sa nesmie užívať v prvom a treťom trimestri gravidity a pri dojčení.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Závislosť
Užívanie benzodiazepínov môže viesť k rozvoju fyzickej a psychickej závislosti. Nebezpečie vzniku závislosti sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou trvania liečby, je taktiež vyššie u pacientov s alkoholovou a liekovou závislosťou v anamnéze.
Pokiaľ sa vyvinula fyzická závislosť, bude náhle ukončenie liečby sprevádzané príznakmi z vysadenia. Môže ísť o bolesti hlavy, nespavosť, nervozitu, podráždenosť, úzkosť, depresiu, poruchy koncentrácie, závraty, menej často nevoľnosť, vracanie, kŕče v bruchu a svalové kŕče, triašku a zvýšenú vnímavosť k zmyslovým podnetom, búšenie srdca, miernu systolickú hypertenziu, tachykardiu a ortostatickú hypotenziu.

Zriedkavé a vážne príznaky zahŕňajú svalové zášklby, zmätenosť alebo paranoidnú psychózu, kŕče, halucinácie a stav podobný delíriu tremens. Porucha spánku so živými snami a zvýšenou REM aktivitou môže pretrvávať niekoľko týždňov po vysadení benzodiazepínov.

Rebound fenomén je prechodný syndróm, pri ktorom sa symptómy, ktoré viedli k začatiu liečby benzodiazepínmi, opätovne objavujú a ešte vo väčšej intenzite. Tieto symptómy sa častejšie vyskytujú pri náhlom ukončení liečby, preto sa odporúča znižovať dávku postupne a pacienta na možnosť výskytu týchto ťažkostí upozorniť.

Tolerancia
Po opakovanom užívaní počas niekoľkých týždňov môže dôjsť k určitému oslabeniu účinnosti hypnotického pôsobenia benzodiazepínov.

Amnézia
Benzodiazepíny môžu vyvolať anterográdnu amnéziu. Tento stav sa najčastejšie vyskytuje niekoľko hodín po užití lieku. Na zníženie tohto nebezpečia je potrebné pacientovi zabezpečiť 7-8 hodín trvajúci neprerušovaný spánok. Anterográdna amnézia sa častejšie vyskytuje u pacientov liečených vyššími dávkami.

Psychiatrické a paradoxné reakcie
Pri užívaní benzodiazepínov sú známe reakcie ako nepokoj, agitácia, podráždenie, agresivita, preludy, zúrivosť, nočné mory, halucinácie, psychózy, neprimerané chovanie a iné nežiaduce poruchy správania. Pokiaľ sa vyskytnú, liek sa má vysadiť.
Ich výskyt je pravdepodobnejší u detí a starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
U starších pacientov sa majú podávať nižšie dávky (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickou respiračnou nedostatočnosťou sa odporúča nižšia dávka vzhľadom k nebezpečiu dychového útlmu.

Benzodiazepíny nie sú indikované na liečbu pacientov s ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou, pretože môžu viesť k encefalopatii. Pri liečbe pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo pečene sa odporúča opatrnosť.

Benzodiazepíny sa neodporúčajú na primárnu liečbu psychotických ochorení.
Benzodiazepíny sa nemajú užívať samostatne k potlačeniu úzkosti súvisiacej s depresiou (u týchto pacientov možno predpokladať urýchlenie samovražedných sklonov). Podávanie pacientom s ťažkou depresiou alebo so samovražednými sklonmi má byť sprevádzané príslušnými opatreniami a zodpovedajúcim množstvom predpísaného lieku.
U pacientov s alkoholovou alebo liekovou závislosťou v anamnéze sa benzodiazepíny musia užívať veľmi opatrne.

Diazepam obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek

4.5 Liekové a iné interakcie

Diazepam zosilňuje tlmivý účinok alkoholu a farmák, ktoré tmia CNS, ako sú: anodyná, antiepileptiká, neuroleptiká, hypnotiká, sedatíva, antidepresíva, (sedatívne) antihistaminiká, svalové relaxanciá atď. Pri ich súčasnom podávaní je potrebné obmedziť dávku jedného alebo obidvoch liekov.
Pri súbežnom užívaní benzodiazepínov s opioidmi je potrebné zníženie ich dávky aspoň o tretinu a postupné, pomalé zvyšovanie dávky.

Farmakokinetické interakcie môžu vzniknúť ak je diazepam podávaný súbežne s liečivami, ktoré ovplyvňujú jeho metabolizmus. Látky, ktoré inhibujú niektoré pečeňové enzýmy (najmä cytochróm P450 3A) môžu zvyšovať koncentráciu diazepamu a tým zosilňovať a predlžovať sedáciu. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom užití cimetidínu, ketokonazolu, fluvoxamínu, fluoxetínu a omeprazolu.

• cimetidín, perorálna antikoncepcia, disulfiram, erytromycín môžu spomaliť pečeňový metabolizmus diazepamu.
• cisaprid môže spôsobiť dočasné zvýšenie sedatívnych účinkov benzodiazepínov, pretože urýchľuje ich vstrebávanie.
• izoniazid môže inhibovať metabolizmus diazepamu. Rifampicín môže metabolizmus diazepamu urýchliť.
• inhibítory HIV proteázy (napr. ritonavir) zvyšujú riziko sedácie a respiračného útlmu.
• opatrnosť je potrebná pri súčasnej liečbe antiepileptikami, najmä na začiatku liečby, pretože podľa výsledkov farmakokinetických štúdií môžu vznikať rôzne typy interakcií.
• súčasné užitie antacíd môže spomaliť absorpciu diazepamu.
• grapefruitový džús inhibuje CYP3A4 a môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu diazepamu a tým zvýšiť rozsah sedácie a amnézie. U zdravých jedincov táto inerakcia pravdepodobne nie je významná, ale nie je jasné či ďalšie faktory ako vyšší vek alebo pečeňová cirhóza nemôžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov pri súčasnom užití diazepamu a grapefruitového džúsu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Diazepam zvyšuje riziko vrodených malformácií, a preto je jeho podanie v prvom a treťom trimestri kontraindikové.
Keďže bezpečnosť podania diazepamu počas gravidity nebola preukázaná, tento liek sa neodporúča užívať počas gravidity, okrem prípadov kedy riziko následkov ochorenia prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane diazepamu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Laktácia
Diazepam prechádza do materského mlieka, a keďže u novorodencov sa odbúrava pomalšie ako u dospelých, môže dôjsť ku kumulácii, sedácii a poruchám výživy. Počas laktácie sa podávanie diazepamu neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek znižuje schopnosť viesť vozidlá a všetkých činností vyžadujúcich zvýšenú pozornosť, koordináciu pohybov a rýchle rozhodovanie (napr. obsluha strojov, práca vo výškach a podobne).
 
4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sa vyskytujú asi u 8 % pacientov, pričom najčastejšie sú neuropsychické poruchy (6 %).
V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté nežiaduce účinky diazepamu rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie výskytu: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až <1/10); menej časté (³1/1 000 až <1/100); zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov):

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia výskytu	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	poruchy krvotvorby
Poruchy endokrinného systému	neznáme	gynekomastia
Psychické poruchy	časté	dezorientácia, agitovanosť, porucha spánku
	menej časté	stav zmätenosti, suicidálna depresia
	veľmi zriedkavé	poruchy libida
	neznáme	lieková závislosť**, poruchy koncentrácie
Poruchy nervového systému	časté	somnolencia, ataxia, bolesť hlavy, sedácia
	menej časté	dysartria
	zriedkavé	dystónia, poruchy rovnováhy
	neznáme	poruchy správania*, amnézia*
Poruchy oka	časté	poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zriedkavé	hypotenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	zriedkavé	gastrointestinálne poruchy
	neznáme	hypersekrécia slín
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	zriedkavé	exfoliatívna dermatitída
	neznáme	vyrážky, pruritus'
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	neznáme	svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	retencia moču, porucha močenia
Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období	neznáme	Novorodenecký syndróm z vysadenia (pozri časť 4.6)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	neznáme	horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zriedkavé	zvýšené transaminázy, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

* Vyšší výskyt amnézie a porúch správania sa dá očakávať u detí a starších jedincov a pri poruchách osobnosti.
** Následkom dlhodobého podávania je riziko vzniku liekovej závislosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Klinický obraz intoxikácie je veľmi premenlivý v závislosti od stupňa intoxikácie. Ľahké predávkovanie predstavuje zmätenosť, ospalosť až letargiu. Vo vážnejších prípadoch symptómy zahŕňajú ataxiu, hypotóniu, hypotenziu, respiračnú depresiu, zriedkavo kómu. Ťažká forma predávkovania sa neobjavuje často, ak sa diazepam nekombinuje s inými liekmi alebo alkoholom.
Liečba predávkovania je symptomatická, výplach žalúdka (do 2 hodín po užití), udržanie voľných dýchacích ciest, podpora dýchania, treba sa vyhnúť predávkovaniu tekutinami (monitorovanie výdaja tekutín). Dialýza nie je príliš účinná. V liečbe sa používa špecifický antagonista flumazenil (Anexate). Je potrebné vziať do úvahy riziko vzniku epileptického záchvatu, hlavne u pacientov dlhodobo užívajúcich benzodiazepíny či v prípade predávkovania tricyklickými antidepresívami. Zlepšenie sa dá očakávať do 24 – 48 hodín, ataxia môže pretrvávať aj po prebudení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anxiolytikum, benzodiazepínové deriváty, ATC kód: N05BA01

Intenzívne pôsobiace anxiolytikum so sedatívnym, antikonvulzívnym a myorelaxačným účinkom, určené predovšetkým na krátkodobú liečbu akútnych stavov.

Jeho účinok sa pripisuje potenciácii účinky kyseliny gamaaminomaslovej (GABA), ktorá je hlavným inhibítorom neurotransmisie v mozgu a sprostredkováva ako pre-, tak aj postsynaptickú inhibíciu vo všetkých oblastiach CNS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rýchlo sa vstrebáva z tráviaceho traktu, maximálne koncentrácie v plazme dosahuje za 0,5 – 2 hodiny. V kombinácii s mastným jedlom je absorpcia spomalená.
Diazepam sa ľahko rozpúšťa v tukovom tkanive, prechádza hematoencefalickou bariérou a pomerne rýchlo sa redistribuuje do tukového tkaniva. Prechádza placentárnou bariérou a prestupuje do materského mlieka.

Biotransformácia
Diazepam podlieha N-demetylácii a hydroxylácii. Vzniknuté aktívne metabolity N-desmetyldiazepam (nordazepam) a temazepam sú ďalej metabolizované na oxazepam. Temazepam a oxazepam sú eliminované prevažne glukuronidáciou.

Eliminácia
Priemerný polčas diazepamu v plazme je 30 hodín, pre hlavný metabolit nordazepam je t_1/2 dlhší až 100 hodín.
Asi 10 % sa vylučuje stolicou, ostatné močom, prevažne vo forme metabolitov.
Biologický polčas diazepamu a/alebo jeho metabolitov je predĺžený u novorodencov, vo vyššom veku a u pacientov s poškodením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Diazepam v pokusoch na zvieratách nedosvedčil mutagenitu ani karcinogenitu. Pri extrémne vysokých dávkach boli zaznamenané teratogénne účinky u gravidných potkanov.
LD₅₀ u myší a potkanov sa pohybovali v rozpätí od 600 mg do 1 200 mg/kg hmotnosti zvieraťa. Opice znášali jednorazovú aplikáciu diazepamu veľmi dobre, krvný tlak ani srdcové frekvencie neboli ovplyvnené ani najvyššou per os podanou dávkou 100 mg na 1 kg hmotnosti zvieraťa.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, zemiakový škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu, želatína, glycerol, kalciumstearát.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ^oC.Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (transparentná PVC fólia/Al fólia s potlačou), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia: 20 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 85101 Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Diazepam Slovakofarma 2 mg: 68/0041/72-S
Diazepam Slovakofarma 5 mg: 68/0385/12-S
Diazepam Slovakofarma 10 mg: 68/0386/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.07.1972
Dátum predĺženia registrácie: 28.09.2006 – bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2013