a dávky zvyčajne nie je potrebná. Ale je potrebná opatrnosť pri liečbe diazepamom u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene
Dávka sa musí znížiť u jedincov s cirhózou a poruchou funkcie pečene. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene nesmú byť liečení diazepamom kvôli riziku hepatálnej encefalopatie (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia
Diazepam sa neodporúča na liečbu úzkosti a akútnych abstinenčných príznakov pri alkoholizme u detí a dospievajúcich (pozri časť 4.1), pretože bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podania

Na perorálne použitie.

4.3. Kontraindikácie

Diazepam Accord sú kontraindikované u pacientov s nasledujúcimi stavmi:

- Precitlivenosť na benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Myasthenia gravis.
- Syndróm spánkového apnoe.
- Závažná hepatálna insuficiencia.
- Závažná respiračná insuficiencia.
- Akútnu intoxikácia spôsobená inými účinnými látkami pôsobiacimi na CNS (napr. hypnotiká, analgetiká, antidepresíva, antipsychotiká).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súčasné užívanie alkoholu/látky tlmiace činnosť CNS

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému užívaniu diazepamu s alkoholom a/alebo látkami tlmiacimi činnosť CNS. Takéto súčasné užívanie má potenciál zvýšiť klinické účinky diazepamu, ktoré môžu zahŕňať ťažkú ​​sedáciu, klinicky významnú respiračnú a/alebo kardiovaskulárnu depresiu (pozri časť 4.5).

Riziko spojené so súčasným používaním opioidov:
Súčasné používanie diazepamu a opioidov môže mať za následok sedáciu, respiračnú depresiu, kómu a smrť. Vzhľadom na tieto riziká by súčasné predpisovanie benzodiazepínov a opioidov malo byť vyhradené pre pacientov, pre ktorých neexistujú alternatívne možnosti liečby.
Ak sa lekár rozhodne predpísať benzodiazepíny súbežne s opioidmi, mala by sa použiť najnižšia účinná dávka a trvanie liečby by malo byť čo najkratšie.
Pacienti by mali byť starostlivo sledovaní, pokiaľ ide o prejavy a symptómy respiračnej depresie a sedácie (pozri časť 4.5).

Užívanie alkoholu a drog v anamnéze

Diazepam sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s užívaním alkoholu alebo drog v anamnéze.

Tolerancia

Niektoré straty účinnosti na hypnotické účinky benzodiazepínov sa môžu vyskytnúť po opakovanom užívaní počas niekoľkých týždňov.

Závislosť

Liečba diazepamom môže mať za následok mentálnu alebo fyzickú závislosť. Riziko sa zvyšuje s dávkou a trvaním liečby; je tiež väčšie u pacientov s užívaním alkoholu alebo drog v anamnéze alebo u pacientov s výraznými poruchami osobnosti. Pravidelné monitorovanie u takýchto pacientov je nevyhnutné, je potrebné sa vyhnúť rutinným opakovaným predpisom a liečba sa má ukončiť postupne.

Ukončenie liečby

Keď sa vyvinie fyzická závislosť, náhle ukončenie liečby je sprevádzané abstinenčnými príznakmi. Môžu to byť bolesti hlavy, bolesť svalov, extrémna úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť a podráždenosť. V závažných prípadoch sa môžu vyskytnúť nasledujúce príznaky: derealizácia, depersonalizácia, hyperakus, znížená citlivosť a mravčenie končatín, precitlivenosť na svetlo, hluk a fyzický kontakt, halucinácie alebo epileptické záchvaty.

Opakovaná nespavosť a úzkosť

Prechodný syndróm, pri ktorom príznaky, ktoré viedli k liečbe benzodiazepínom, sa opakujú v zosilnenej forme a môžu sa objaviť po ukončení liečby. Môže to byť sprevádzané ďalšími reakciami, vrátane zmien nálady, úzkosti alebo porúch spánku a nepokoja. Vzhľadom na to, že riziko abstinenčných príznakov/rebound fenoménu je väčšie po náhlom prerušení liečby, odporúča sa postupné znižovanie dávkovania.

Náhle prerušenie liečby diazepamom u pacientov s epilepsiou alebo u iných pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytli záchvaty, môže mať za následok kŕče alebo epileptický stav. Kŕče je možné pozorovať aj po náhlom prerušení liečby u osôb užívajúcich alkohol alebo drogy.

Ukončenie liečby by malo byť postupné, aby sa minimalizovalo riziko abstinenčných príznakov.

Keď sa používajú benzodiazepíny s dlhou dobou účinku, je dôležité varovať pred prechodom na benzodiazepín s krátkym trvaním účinku, pretože sa môžu objaviť abstinenčné príznaky.

Amnézia

Anterográdna amnézia sa môže vyskytnúť aj vtedy, ak sa benzodiazepíny užívajú v normálnom rozmedzí dávok, aj keď sa to prejavuje najmä pri vysokých dávkach. Daný stav sa vyskytuje najčastejšie niekoľko hodín po užití lieku, a preto pre zníženie rizika pacienti majú mať nepretržitý spánok 7 až 8 hodín (pozri tiež časť 4.8). Amnézne účinky sa môžu spájať s nevhodným správaním.

Psychiatrické a „paradoxné“ reakcie

Počas užívania benzodiazepínov boli hlásené paradoxné reakcie (ako sú nepokoj, agitácia, podráždenosť, agresivita, klamné predstavy, zúrivosť, nočné mory, halucinácie, psychózy, nevhodné správanie a iné nepriaznivé účinky na správanie). Takéto reakcie možno pozorovať častejšie pri liečbe detí a starších pacientov a mali by viesť k prerušeniu liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Benzodiazepíny by sa nemali podávať deťom bez starostlivého hodnotenia potreby tak konať; trvanie liečby musí byť obmedzené na minimum.

Starší pacienti a oslabení pacienti majú dostať zníženú dávku (pozri časť 4.2). Vzhľadom na myorelaxačný účinok existuje riziko pádu a následných zlomenín bedier u starších pacientov.

Nižšia dávka sa odporúča aj u pacientov s chronickou respiračnou insuficienciou kvôli riziku respiračnej depresie.

Benzodiazepíny nie sú indikované pri liečbe pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou, pretože môžu vyvolať encefalopatiu. U pacientov s chronickým ochorením pečene môže byť potrebné zníženie dávkovania.

Pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musia dodržiavať bežné opatrenia. Pri zlyhaní obličiek nie je polčas rozpadu diazepamu klinicky významne zmenený a úprava dávky zvyčajne nie je potrebná.

Benzodiazepíny sa neodporúčajú pre primárnu liečbu psychotických ochorení.

Benzodiazepíny sa nesmú používať samostatne pre liečbu depresie alebo úzkosti súvisiacej s depresiou (u takýchto pacientov sa môže vyskytnúť samovražda).

Potenciálne samovražední jedinci by nemali mať prístup k veľkým množstvám diazepamu kvôli riziku predávkovania.

Diazepam Accord obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Ak sa diazepam používa s inými centrálne pôsobiacimi látkami, musí sa starostlivo zvážiť farmakológia použitých látok, najmä so zlúčeninami, ktoré môžu potencovať alebo byť potencované pôsobením diazepamu, ako sú neuroleptiká, anxiolytiká/sedatíva, hypnotiká, antidepresíva, antikonvulzíva, sedatívne antihistaminiká, antipsychotiká, anestetiká pre celkovú anestéziu a narkotické analgetiká. Takéto súčasné užívanie môže zvýšiť sedatívne účinky a spôsobiť depresiu respiračných a kardiovaskulárnych funkcií. Súčasné užívanie narkotických analgetík môže podporiť psychickú závislosť v dôsledku zvýšenia euforigénnych účinkov.

Neodporúčané súčasné užívanie

Alkohol

Alkohol by sa nemal konzumovať počas liečby diazepamom kvôli aditívnej inhibícii CNS a zvýšenej sedácii (pozri časť 4.4).

Opioidy

Súčasné používanie benzodiazepínov a opioidov zvyšuje riziko sedácie, respiračnej depresie, kómy a smrti v dôsledku aditívneho účinku tlmenia CNS. Dávkovanie a trvanie súčasného používania by mali byť obmedzené (pozri časť 4.4).

Fenobarbital

Mechanizmus: Aditívna inhibícia CNS.

Účinok: Zvýšené riziko sedácie a respiračnej depresie.

Klozapín

Mechanizmus: Farmakodynamický synergizmus.

Účinok: Závažná hypotenzia, respiračná depresia, bezvedomie a potenciálne smrteľné zastavenie dýchania a/alebo srdca. Preto sa neodporúča súčasné užívanie a malo by sa mu zabrániť.

Osobitná opatrnosť pri súčasnom užívaní
Teofylín
Mechanizmus: Navrhovaným mechanizmom je kompetitívna väzba teofylínu na adenozínové receptory v mozgu.
Účinok: Protipôsobenie farmakodynamických účinkov diazepamu, napr. zníženie sedácie a psychomotorické účinky.

Svalové relaxanty (napr. suxametónium, tubokurarín)
Mechanizmus: Možný farmakodynamický antagonizmus.
Účinok: Modifikovaná intenzita neuromuskulárnej blokády.

Farmakokinetické interakcie
Diazepam sa metabolizuje predovšetkým na farmakologicky aktívne metabolity N-desmetyldiazepam, temazepam a oxazepam. Oxidačný metabolizmus diazepamu je sprostredkovaný izoenzýmami CYP3A4 a CYP2C19. Oxazepam a temazepam sú ďalej konjugované s kyselinou glukurónovou. Inhibítory CYP3A4 a/alebo CYP2C19 môžu spôsobiť zvýšené koncentrácie diazepamu, zatiaľ čo liečivá indukujúce enzým, ako sú rifampicín, hypericum perforatum a niektoré antiepileptiká, môžu spôsobiť výrazne znížené koncentrácie diazepamu v plazme.

Neodporúčané súčasné užívanie
Induktory
Rifamycíny (rifampicín)
Mechanizmus: Rifampicín je silný induktor CYP3A4 a výrazne zvyšuje hepatálny metabolizmus a klírens diazepamu. V štúdii so zdravými jedincami, ktorým sa podávalo 600 mg alebo 1,2 g rifampicínu denne počas 7 dní, sa klírens diazepamu zvýšil približne štvornásobne. Súčasné podávanie s rifampicínom spôsobuje výrazne znížené koncentrácie diazepamu.
Účinok: Znížený účinok diazepamu. Je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu rifampicínu a diazepamu.

Karbamazepín
Mechanizmus: Karbamazepín je známy induktor CYP3A4 a výrazne zvyšuje hepatálny metabolizmus diazepamu. To môže mať za následok až trojnásobne väčší klírens v plazme a kratší polčas rozpadu diazepamu.
Účinok: Znížený účinok diazepamu.

Fenytoín
Mechanizmus - účinok na diazepam: Fenytoín je známy induktor CYP3A4 a výrazne zvyšuje hepatálny metabolizmus diazepamu.
Mechanizmus - účinok na fenytoín: Metabolizmus fenytoínu môže byť zvýšený alebo znížený, alebo môže zostať nezmenený diazepamom nepredvídateľným spôsobom.
Účinok na diazepam: Znížený účinok diazepamu.
Účinok na fenytoín: Zvýšená alebo znížená koncentrácia fenytoínu v sére. Koncentrácie fenytoínu by sa mali pozornejšie sledovať, ak sa pridá alebo preruší liečba diazepamom.

Fenobarbital
Mechanizmus: Fenobarbital je známy induktor CYP3A4 a výrazne zvyšuje hepatálny metabolizmus diazepamu.
Účinok: Znížený účinok diazepamu.

Inhibítory
Antivírusové látky (atazanavir, ritonavir, delavirdín, efavirenz, indinavir, nelfinavir, sakvinavir)
Mechanizmus: Antivírusové látky môžu inhibovať metabolickú dráhu CYP3A4 pre diazepam.
Účinok: Zvýšené riziko sedácie a respiračnej depresie. Preto je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu.

Azoly (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Mechanizmus: Zvýšená koncentrácia benzodiazepínov v plazme v dôsledku inhibície metabolickej dráhy CYP3A4 a/alebo CYP2C19.
Flukonazol: Súčasné podávanie s flukonazolom 400 mg v prvý deň a 200 mg na druhý deň zvýšilo AUC jednorazovej 5 mg perorálnej dávky diazepamu 2,5-násobne a polčas rozpadu sa predĺžil z 31 hodín na 73 hodín.
Vorikonazol: Štúdia so zdravými jedincami zistila, že 400 mg vorikonazolu dvakrát denne v prvý deň a 200 mg dvakrát denne na druhý deň zvýšilo AUC jednorazovej 5 mg perorálnej dávky diazepamu 2,2-násobne a polčas rozpadu sa predĺžil z 31 hodín na 61 hodín.
Účinok: Zvýšené riziko nežiaducich účinkov a toxicity benzodiazepínu. Je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu alebo sa má znížiť dávka diazepamu.

Fluvoxamín
Mechanizmus: Fluvoxamín inhibuje CYP3A4 aj CYP2C19, čo vedie k inhibícii oxidačného metabolizmu diazepamu. Súčasné podávanie s fluvoxamínom má za následok zvýšený polčas rozpadu a približne 190 % zvýšenie koncentrácií (AUC) diazepamu v plazme.
Účinok: Ospalosť, znížený psychomotorický výkon a pamäť. Prednostne sa majú použiť benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované neoxidačnou cestou.

Osobitná opatrnosť pri súčasnom užívaní
Induktory
Kortikosteroidy
Mechanizmus: Chronické užívanie kortikosteroidov môže spôsobiť zvýšený metabolizmus diazepamu v dôsledku indukcie izoenzýmu CYP3A4, cytochrómu P450 alebo enzýmov zodpovedných za glukuronidáciu.
Účinok: Znížené účinky diazepamu.

Inhibítory
Cimetidín:
Mechanizmus: Cimetidín inhibuje pečeňový metabolizmus diazepamu, znižuje jeho klírens a predlžuje jeho polčas rozpadu. V jednej štúdii, kde sa podávalo 300 mg cimetidínu štyrikrát denne počas 2 týždňov, sa zistilo, že kombinovaná hladina diazepamu v plazme a jeho aktívneho metabolitu, desmethyldiazepamu, sa zvýšila o 57 %, ale reakčné časy a iné motorické a intelektuálne testy zostali neovplyvnené.
Účinky: Zvýšená účinnosť diazepamu a zvýšené riziko ospalosti. Môže byť potrebné zníženie dávky diazepamu.

Omeprazol
Mechanizmus: Omeprazol inhibuje metabolickú dráhu CYP2C19 pre diazepam. Omeprazol predlžuje polčas rozpadu diazepamu a zvyšuje koncentrácie (AUC) diazepamu v plazme približne od 30 do 120 %. Účinok je viditeľný u extenzívnych metabolizátoroch CYP2C19, ale nie u pomalých metabolizátorov s nízkym klírensom diazepamu.
Účinky: Zvýšená účinnosť diazepamu. Môže byť potrebné zníženie dávky diazepamu.

Ezomeprazol
Mechanizmus: Ezomeprazol inhibuje metabolickú dráhu CYP2C19 pre diazepam. Súčasné podávanie s ezomeprazolom má za následok zvýšený polčas rozpadu a približne 80 % zvýšenie koncentrácií (AUC) diazepamu v plazme.
Účinok: Zvýšený účinok diazepamu. Môže byť potrebné zníženie dávky diazepamu.

Izoniazid
Mechanizmus: Izoniazid inhibuje metabolickú dráhu CYP2C19 a CYP3A4 pre diazepam. Súčasné podávanie spolu s 90 mg izoniazidu dvakrát denne počas 3 dní viedlo k predĺženiu polčasu rozpadu diazepamu a 35 % zvýšeniu koncentrácií (AUC) diazepamu v plazme.
Účinok: Zvýšený účinok diazepamu.

Itrakonazol
Mechanizmus: Zvýšená koncentrácia diazepamu v plazme v dôsledku inhibície metabolickej dráhy CYP3A4. V štúdii so zdravým jedincom, ktorému bolo podávané 200 mg itrakonazolu denne počas 4 dní, sa zvýšila AUC jednorazovej 5 mg perorálnej dávky diazepamu o približne 15 %, ale nedošlo k žiadnej klinicky významnej interakcii, ktorá by bola stanovená testami psychomotorickej výkonnosti.
Účinok: Možný zvýšený účinok diazepamu.

Fluoxetín
Mechanizmus: Fluoxetín inhibuje metabolizmus diazepamu prostredníctvom CYP2C19 a iných ciest, čo má za následok zvýšené koncentrácie v plazme a znížený klírens diazepamu.
Účinok: Zvýšený účinok diazepamu. Súčasné užívanie sa má dôsledne monitorovať.

Disulfiram
Mechanizmus: Znížený metabolizmus diazepamu, čo vedie k predĺženiu polčasu rozpadu a zvýšeniu koncentrácie diazepamu v plazme. Eliminácia N-desmetylových metabolitov diazepamu sa spomaľuje, čo môže viesť k výrazným sedatívnym účinkom.
Účinok: Zvýšené riziko inhibície CNS, ako je sedácia.

Perorálne kontraceptíva
Mechanizmus - účinok na diazepam: Inhibícia oxidačného metabolizmu diazepamu.
Mechanizmus - účinok na perorálne kontraceptíva: Je známe, že súčasné podávanie diazepamu a kombinovaných perorálnych kontraceptív spôsobuje intermenštruačné krvácanie. Mechanizmus tejto reakcie nie je známy.
Účinok na diazepam: Zvýšené účinky diazepamu.
Účinok na perorálne kontraceptíva: Intermenštruačné krvácanie, ale neboli hlásené žiadne zlyhania antikoncepcie.

Grapefruitová šťava
Mechanizmus: Predpokladá sa, že grapefruitová šťava inhibuje CYP3A4 a zvyšuje koncentráciu diazepamu v plazme. Cmax sa zvýšilo o 1,5-krát a AUC o 3,2-krát.
Účinok: Možný zvýšený účinok diazepamu.

Iné
Cisaprid
Mechanizmus: Zrýchlená absorpcia diazepamu.
Účinok: Dočasné zvýšenie sedatívnych účinkov perorálne podávaného diazepamu.

Levodopa
Mechanizmus: Neznámy.
Účinok: Súčasné užívanie s diazepamom viedlo k zníženiu účinkov levodopy v malom počte prípadových hlásení.

Kyselina valproová
Mechanizmus: Valproát vytláča diazepam z jeho väzbových miest v plazmatickom albumíne a inhibuje jeho metabolizmus.
Účinok: Zvýšené koncentrácie diazepamu v sére.

Ketamín
Mechanizmus: Vzhľadom na podobné oxidačné procesy diazepam kompetitívne inhibuje metabolizmus ketamínu. Predchádzajúca liečba diazepamom vedie k predĺženiu polčasu rozpadu ketamínu so zvýšeným účinkom.
Účinok: Zvýšená sedácia.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Každá žena, ktorá chce otehotnieť alebo má podozrenie, že je tehotná, má byť požiadaná, aby kontaktovala svojho lekára, pokiaľ ide o zastavenie liečby.

Tehotenstvo
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Existuje len obmedzené množstvo údajov o použití diazepamu u tehotných žien.
Riziko malformácií u ľudí po podaní liečebných dávok benzodiazepínov počas počiatočných štádií tehotenstva je nízke, hoci niektoré epidemiologické štúdie poukazujú na zvýšené riziko rozštepu podnebia. Boli hlásené prípady malformácií a mentálnej retardácie u detí exponovaných prenatálne na predávkovanie alebo intoxikáciu benzodiazepínmi.

Ak sa zo závažných lekárskych dôvodov podáva diazepam počas posledného trimestra tehotenstva alebo vo vysokých dávkach v čase narodenia dieťaťa, môžu sa u novorodencov v dôsledku farmakologického účinku liečiva očakávať účinky, ako sú hypotermia, hypotónia („Floppy Infant Syndrome“), nepravidelnosti v srdcovej frekvencii, slabé prisatie pri dojčení a respiračná depresia.
Navyše u detí narodených matkám, ktoré pravidelne užívali benzodiazepíny počas posledného štádia tehotenstva, sa môže vyvinúť fyzickú závislosť a môže u nich hroziť riziko vzniku abstinenčných príznakov po narodení.

Diazepam sa má používať iba u tehotných žien so závažnou indikáciou pri najnižšej možnej dávke počas minimálneho obdobia.

Dojčenie
Diazepam sa vylučuje do materského mlieka. Diazepam sa nemá užívať počas dojčenia.

Plodnosť
Štúdie na zvieratách preukázali zníženie počtu tehotenstiev a zníženie počtu prežívajúcich potomkov u potkanov pri užívaní vysokých dávok. Neexistujú žiadne údaje o ľuďoch.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Diazepam významne ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Zvyčajne je to spôsobené poruchami motorických schopností, trasom, somnolenciou, amnéziou, zníženou koncentráciou a únavou (pozri časť 4.8).

Účinok je možné pozorovať ihneď po začiatku liečby a môže trvať niekoľko dní po vysadení lieku z dôvodu dlhého polčasu rozpadu diazepamu.

4.8. Nežiaduce účinky

Ospalosť, otupené emócie, znížená ostražitosť, zmätenosť, únava, bolesť hlavy, závrat, svalová slabosť, ataxia alebo dvojité videnie sa vyskytujú prevažne na začiatku liečby, ale zvyčajne miznú pri opakovanom podávaní. U starších pacientov sa môže objaviť stavy zmätenosti pri užívaní vysokých dávok. Existuje zvýšené riziko pádu a pridružených zlomenín u starších pacientov užívajúcich benzodiazepíny.

Zvýšená sekrécia slín a bronchiálna sekrécia bola tiež hlásená, predovšetkým u detí.

Amnézia

Pri liečebných dávkach sa môže vyskytnúť anterográdna amnézia, pričom sa riziko zvyšuje pri vyšších dávkach. Amnézne účinky sa môžu spájať s nevhodným správaním (pozri časť 4.4).

Závislosť

Chronické užívanie (aj pri liečebných dávkach) môže viesť k vzniku fyzickej a psychickej závislosti: prerušenie liečby môže mať za následok abstinenčné príznaky/rebound fenomén (pozri časť 4.4). Boli hlásené prípady zneužívania benzodiazepínov.

Frekvencie nežiaducich udalostí sú zoradené podľa nasledujúcej tabuľky:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Dyskrázia krvi Leukopénia
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé	Anafylaxia
Psychické poruchy:	Časté	Zmätenosť
	Zriedkavé	Psychické a paradoxné reakcie, ako je excitácia, nepokoj, agitácia, podráždenosť, agresivita, klamné predstavy, zúrivosť, halucinácie, psychózy, strata pamäti, nočné mory, nevhodné správanie a iné nepriaznivé účinky na správanie. 1 Emočná chudoba, znížená bdelosť a depresia.2
Poruchy nervového systému:	Veľmi časté	Ospalosť
	Časté	Ataxia, znížená motorická schopnosť, tras
	Menej časté	Anterográdna amnézia.3 Ťažkosti s koncentráciou, poruchy udržania rovnováhy, závraty, bolesť hlavy, nezreteľná reč.
	Zriedkavé	Bezvedomie, nespavosť, dysartria
Poruchy oka:	Neznáme	Reverzibilné poruchy videnia: rozmazané videnie, diplopia, nystagmus
Poruchy srdca	Zriedkavé	Bradykardia, srdcové zlyhanie, vrátane zastavenia srdca
Poruchy ciev	Zriedkavé	Hypotenzia, synkopa
Poruchy dýchacieho systému, hrudníka a mediastína	Menej časté	Respiračná depresia
	Zriedkavé	Zastavenie dýchania, zvýšená bronchiálna sekrécia
Poruchy gastrointestinálneho traktu '	Menej časté	Poruchy gastrointestinálneho traktu (nevoľnosť, vracanie, zápcha, hnačka), zvýšená sekrécia podžalúdkovej žľazy.
	Zriedkavé	Sucho v ústach, zvýšená chuť do jedla
Poruchy pečene a žlčových ciest:	Zriedkavé	Žltačka, zmeny pečeňových parametrov (zvýšenie ALT, AST, alkalická fosfatáza)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Alergické kožné reakcie (svrbenie, erytém, vyrážka)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Myasténia
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé	Zadržiavanie moču, inkontinencia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Zriedkavé	Gynekomastia, impotencia, zvýšené alebo znížené libido
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava, abstinenčné príznaky (úzkosť, panika, palpitácie, potenie, tras, poruchy gastrointestinálneho traktu, podráždenosť, agresia, narušené zmyslové vnímanie, svalové kŕče, všeobecná nevoľnosť, strata chuti do jedla, paranoidná psychóza, delírium a epileptické záchvaty). 4
Vyšetrenia	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie transamináz

¹ Je známe, že sa vyskytujú pri užívaní benzodiazepínov alebo benzodiazepínových látok. Tieto reakcie môžu byť pomerne závažné. Sú pravdepodobnejšie u detí alebo starších osôb. Užívanie diazepamu sa má prerušiť, ak sa vyskytnú takéto príznaky (pozri časť 4.4).
² Počas užívania diazepamu sa môže prejaviť už existujúca depresia.
³ Môže sa objaviť pri užívaní liečebných dávok, riziko sa zvyšuje pri vyšších dávkach. Amnézne účinky sa môžu spájať s nevhodným správaním. (pozri časť 4.4).
⁴ Pravdepodobnosť a stupeň závažnosti abstinenčných príznakov závisí od trvania liečby, dávky a stupňa závislosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce účinky po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

V každom prípade predávkovania je potrebné hodnotiť, či sa na tom podieľajú viaceré látky, napr. pri pokusoch o samovraždu. Príznaky predávkovania sú výraznejšie v prítomnosti alkoholu alebo liekov spôsobujúcich depresiu v centrálnom nervovom systéme.

Príznaky

Medzi príznaky mierneho predávkovania patria ospalosť, mentálna zmätenosť a letargia. V závažnejších prípadoch môžu príznaky zahŕňať ataxiu, dyzartriu, hypotenziu a hypotóniu. Závažné predávkovanie môže viesť k centrálnej cirkulačnej a respiračnej depresii (cyanóza, strata vedomia vedúca k zlyhaniu dýchania, zástave srdca) a kóme. Je potrebné prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti. Vo fáze zotavenia z predávkovania bola hlásená silná agitácia.

Liečba

Po predávkovaní perorálnymi benzodiazepínmi sa môže zvážiť vyvolanie vracania (do jednej hodiny), ak je pacient pri vedomí, alebo výplach žalúdka vykonaný s ochranou dýchacích ciest, ak je pacient v bezvedomí. Aktívne uhlie sa môže podať na zníženie absorpcie v počiatočných štádiách intoxikácie. Ďalšia liečba je symptomatická a podporná. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať respiračným a kardiovaskulárnym funkciám v intenzívnej starostlivosti.

Užitie fumazenilu, špecifického antagonistu benzodiazepínového receptora, sa môže zvážiť na úplné alebo čiastočné zvrátenie sedatívnych účinkov benzodiazepínov. Flumazenil sa má podávať len v starostlivo sledovaných podmienkach. Vzhľadom na krátky polčas rozpadu flumazenilu sa príznaky intoxikácie benzodiazepínom môžu objaviť po krátkom čase. Z tohto dôvodu zostáva monitorovanie klinického stavu pacienta nevyhnutné. U niektorých skupín pacientov môže byť liečba flumazenilom užitočná, najmä pokiaľ ide o prevenciu použitia umelého dýchania. To platí napríklad pre pacientov s už existujúcou respiračnou poruchou alebo ohrozujúcou respiračnú insuficienciu, u starších pacientov a detí.

Flumazenil je určený ako doplnok, nie ako náhrada za riadnu liečbu predávkovania benzodiazepínom.

Pozornosť by sa mala venovať indukcii abstinenčných príznakov a kŕčov, najmä v prípade dlhodobých užívateľov benzodiazepínov a zmiešanej intoxikácie s látkami, ktoré znižujú prahovú hodnotu pre záchvaty (napr. tricyklické antidepresíva).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anxiolytiká, benzodiazepínové deriváty, ATC kód: N05BA01

Mechanizmus účinku

Diazepam je agonista, ktorý sa špecificky viaže na benzodiazepínové receptory v mozgu, čím sa zvyšuje normálny prenos signálnej látky GABA. GABA inhibuje prenos dôležitých signálnych látok, čím sa dosiahne inhibícia neurónov. Svalovo-relaxačný účinok je sprostredkovaný prostredníctvom spinálnych synaptických reflexov.

Farmakodynamické účinky

Diazepam je anxiolytikum, ktoré pôsobí tak, že zmierňuje príznaky úzkosti z agitácie, nepokoja a napätia. Diazepam má tiež sedatívny a svalovo-relaxačný účinok s amnéznymi vlastnosťami.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Diazepam sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu, pričom maximálne koncentrácie v plazme sa vyskytujú v priebehu 30 až 90 minút po perorálnom podaní. Absorpcia sa oneskorí a znižuje pri podávaní s jedlom so stredným obsahom tuku. Pri prítomnosti jedla sú priemerné doby oneskorenia približne 45 minút v porovnaní s 15 minútami pri neprítomnosti jedla. Tiež sa zvyšuje priemerný čas pre dosiahnutie maximálnych koncentrácií na 2,5 hodiny v prítomnosti jedla v porovnaní s 1,25 hodinami pri neprítomnosti jedla. Výsledkom je priemerné zníženie Cmax o 20 %, okrem 27 % poklesu AUC (v rozmedzí od 15 % do 50 %) pri podávaní s jedlom.

Distribúcia

Diazepam a jeho metabolity sú vysoko viazané na plazmatické bielkoviny (diazepam 98 %). Diazepam a jeho metabolity prechádzajú cez krvno-mozgové a placentárne bariéry a nachádzajú sa aj v materskom mlieku v koncentráciách približne jedna desatina tak, ako je to v materskej plazme (pozri časť 4.6). Zdanlivý distribučný objem je 1 až 2 l/kg.

Metabolizmus

Diazepam sa metabolizuje predovšetkým na farmakologicky aktívne metabolity N-desmetyldiazepam, temazepam a oxazepam.

Oxidačný metabolizmus diazepamu je sprostredkovaný izoenzýmami CYP3A4 a CYP2C19. Oxazepam a temazepam sú ďalej konjugované s kyselinou glukurónovou.

Polčas metabolizmu N-desmetyldiazepamu, ktorý je biologicky aktívny, je 2 až 4 dni.

Eliminácia

Pokles profilu koncentrácie v plazme a času po perorálnom podaní je dvojfázový, po počiatočnej rýchlej a rozsiahlej distribučnej fáze nasleduje predĺžená terminálna eliminačná fáza (polčas rozpadu až do 48 hodín). Konečný eliminačný polčas rozpadu aktívneho metabolitu N-desmetyldiazepamu je až 100 hodín. Diazepam a jeho metabolity sa vylučujú hlavne v moči, prevažne v konjugovaných formách, a približne 10 % sa vylučuje v stolici. Klírens diazepamu je 20 až 30 ml/min.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Eliminačný polčas rozpadu môže byť predĺžený u novorodencov, u starších pacientov a u pacientov s ochorením pečene. Pri zlyhaní obličiek nie je polčas rozpadu diazepamu klinicky významne zmenený.

U starších pacientov je polčas rozpadu približne dvojnásobne vyšší ako zodpovedajúce odhady u mladších jedincov.

Pacienti s nadváhou

Rôzne štúdie preukázali, že kinetika sa mení u pacientov s nadváhou v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotnosťou. V štúdii, v ktorej sa testovaným jedincom podávali 2 mg diazepamu v noci počas 30 dní, sa akumulácia oneskorila a polčas rozpadu akumulovaného množstva diazepamu u obéznych testovaných jedincov sa zvýšil v porovnaní s jedincami s normálnou hmotnosťou (7,8 dní v porovnaní 3,1 dňom). Akumulované množstvo aktívneho metabolitu desmetyl-diazepamu sa podobne výrazne zvýšilo. Eliminačný polčas rozpadu diazepamu v plazme sa predĺžil na 82 hodín u pacientov s nadváhou. Zmenená farmakokinetika v prípade dlhodobej liečby pacientov s nadváhou je pravdepodobne spôsobená distribučným objemom.

Tieto údaje naznačujú, že pacienti s nadváhou vyžadujú výrazne dlhší čas liečby ako pacienti s normálnou hmotnosťou predtým, ako sa dosiahne maximálny účinok lieku pri dlhodobej liečbe. Podobne terapeutický účinok a nežiaduce účinky, vrátane abstinenčných príznakov, sa môžu vyskytovať dlhšie po prerušení dlhodobej liečby u pacientov s nadváhou.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu.

Zníženie plodnosti

Reprodukčné štúdie na potkanoch preukázali zníženie počtu tehotenstiev a počtu prežívajúcich potomkov po podaní diazepamu pred a počas párenia a počas gravidity a laktácie.

Teratogenicita

Expozícia diazepamu v prvom trimestri spôsobuje zvýšené riziko rozštepu pery a podnebia (myši), abnormalít CNS a trvalej funkčnej poruchy u potomstva (potkany).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

Mastenec

Stearan horečnatý

Žltý oxid železitý (pre 5 mg)

Hlinitý lak indigokarmínu (pre 10 mg)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC-hliníkové blistre a HDPE obaly s PP uzávermi s detskou poistkou.

Veľkosti balenia
PVC/PVdC - hliníkové blistre
10, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 60, 90 alebo 100 tabliet v škatuľke.

HDPE obaly
25, 30 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Taśmowa 7
02-677 Varšava

Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

 Diazepam Accord 5 mg tablety: 70/0089/19-S
 Diazepam Accord 10 mg tablety: 70/0090/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

 

Dátum prvej registrácie: 20. marca 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2019