Účinná dávka je zvyčajne v rozmedzí 400 – 800 mg denne.
Starší pacienti: Tak ako iné antipsychotiká, kvetiapín sa má u starších pacientov užívať s opatrnosťou,predovšetkým v období úvodného stanovenia dávky. Dávku je potrebné zvyšovať pomaly a celková denná dávka by mala byť nižšia ako u mladších pacientov v závislosti od klinickej reakcie a znášanlivosti lieku. Stredná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu je u starších ľudí v porovnaní s mladšími o 30 - 50% nižšia.
Deti a mladiství: Bezpečnosť a účinnosť podávania liečiva kvetiapín deťom a mladistvým nebola hodnotená.
Pacienti s poškodením obličiek: Dávku nie je potrebné upravovať.
Pacienti s poškodením pečene: Kvetiapín je v značnom rozsahu metabolizovaný v pečeni, preto sa má podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom s poškodením pečene, predovšetkým v období úvodného stanovenia dávky. Pacienti s poškodením funkcie pečene majú začať liečbu dávkou 25 mg/deň. Dávka by sa mala zvyšovať každý deň o 25 až 50 mg, až sa dosiahne účinná dávka, v závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti jednotlivého pacienta.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Kontraindikované je súbežné podávanie inhibítorov cytochrómu P450 3A4, akými sú inhibítory HIV-proteázy, azolové antimykotiká, erytromycín, klaritromycín a nefazodón (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie) .
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníKardiovaskulárne ochorenia
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri podávaní kvetiapín pacientom s kardiovaskulárnymi a cerebrovaskulárnymi ochoreniami, alebo s inými ochoreniami, ktoré môžu byť predispozičným faktorom pre vznik hypotenzie. Kvetiapín môže vyvolať ortostatickú hypotenziu predovšetkým pri úvodnom zvyšovaní dávok, preto ak dôjde k takémuto stavu, je potrebné zvážiť zníženie dávok alebo postupnú titráciu dávok.
Epileptické záchvaty
V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol zistený rozdiel v incidencii záchvatov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom a tými, ktorým sa podávalo placebo. Rovnako ako u iných antipsychotík, odporúča sa venovať zvýšenú pozornosť pacientom so záchvatmi v anamnéze (pozri časť 4.8).
Extrapyramídové príznakyV kontrolovaných klinických skúšaniach nebol zistený rozdiel v incidencii extrapyramídových príznakov u pacientov, ktorí užívali odporučené dávkovacie rozpätie a pacientmi užívajúcimi placebo.
Tardívna dyskinéza
Ak sa objavia príznaky a symptómy tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť zníženie dávky, alebo prerušenie liečby kvetiapínom (pozri časť 4.8).
Malígny neuroleptický syndróm
Malígny neuroleptický syndróm súvisí s antipsychotickou liečbou, vrátane liečby kvkvetiapínom (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, narušenie mentálneho stavu, svalovú rigiditu, vegetatívnu instabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V týchto prípadoch je potrebné liečbu kvetiapínom ukončiť a začať vhodnú medikamentóznu liečbu.
Ťažká neutropénia
V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol v menej častých prípadoch hlásený výskyt ťažkej neutropénie (počet neutrofilov <0,5 x 10
9/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých dvoch mesiacov od začiatku liečby s kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: preexistujúci nízky počet bielych krviniek a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov <1,0 x 10
9/l. U týchto pacientov je potrebné sledovať príznaky infekcie a pravidelne kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 x 10
9/l). (pozri časť 4.8).
Interakcie
(pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie)
Súbežné užívanie kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín, značne znižuje plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť terapie s kvetiapínom. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, je možné nasadiť liečbu s kvetiapínom iba v tom prípade, ak lekár rozhodne že prínos liečby kvetiapínom prevýši možné riziko z vysadenia liečby induktorom pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktormi pečeňových enzýmov bola postupná, a ak je to potrebné zameniť induktora za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).
HyperglykémiaPočas liečby kvetiapínom sa vyskytla hyperglykémia alebo exacerbácia existujúceho diabetu. U diabetických pacientov a u pacientov s rizikovými faktormi vzniku diabetes mellitus sa odporúča primerané klinické monitorovanie (pozri tiež časť 4.8) .
LipidyV klinických skúšaniach s kvetiapínom boli pozorované zvýšené hladiny triglyceridov a cholesterolu (pozri časť 4.8). Ak je to klinicky potrebné, zvýšená hladina lipidov sa má korigovať.
Predĺženie QT intervaluV klinických skúšaniach a pri užívaní v súlade so Súhrnom charakteristických vlastností lieku nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútneho QT intervalu. Počas predávkovania (pozri časť 4.9 ) sa však predĺženie QT intervalu pozorovalo. Podobne ako pri iných antipsychotikách, aj pri užívaní kvetiapínu je potrebná zvýšená opatrnosť pri jeho podávaní pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo predĺženým QT intervalom v rodinnej anamnéze. Zvýšená opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré môžu predĺžiť QT
c interval a pri súbežnom podávaní s neuroleptikami. Týka sa to predovšetkým starších pacientov, pacientov s vrodeným predĺžením QT intervalu, s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečbyAkútne symptómy z náhleho vysadenia lieku, akými sú nauzea, bolesti hlavy, závrat, dráždivosť, vracanie a insomnia boli popísané po náhlom vysadení kvetiapínu. Odporúča sa ukončovať liečbu postupným znižovaním dávok lieku, najmenej počas jedného až dvoch týždňov.
Starší pacienti so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciouDerin nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou.
Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u populácie s demenciou sa vyskytlo približne trojnásobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus vzniku tohto zvýšenia nie je známy.
Zvýšené riziko nemôže byť vylúčené ani pre iné antipsychotiká alebo pre inú populáciu pacientov. Kvetiapín sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik mozgovej príhody.
V metaanalýze atypických antipsychotík sa zistilo, že starší pacienti so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou majú zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom u rovnakej populácie pacientov (n=710; priemerný vek: 83 rokov; vekové rozpätie: 56-99 rokov) však bola incidencia mortality u pacientov liečených kvetiapínom 5,5% v porovnaní s 3,2% v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo. Pacienti v tomto skúšaní zomierali z rôznych príčin, ktoré zodpovedali očakávaniam pre túto populáciu. Tieto údaje nedokazujú kauzálny vzťah medzi liečbou kvetiapínom a úmrtím u starších pacientov s demenciou.
Dodatočné informácie
K dispozícii sú obmedzené údaje o užívaní kvetiapínu v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu stredne závažných až závažných foriem manických epizód,; avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8 a 5.1). Údaje preukázali aditívny účinok v treťom týždni. Druhá skúška nepreukázala aditívny účinok v šiestom týždni. Nie sú dostupné údaje o kombinovanej liečbe dlhšej ako 6 týždňov.
Tablety kvetiapínu obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Jedna zložka lieku Derin 25 mg filmom obalené tablety, farbivo oranžová žlť(E110), môže vyvolať alergickú reakciu.
4.5 Liekové a iné interakcieVzhľadom k účinku kvetiapínu na centrálny nervový systém, Derin sa má s opatrnosťou podávať s kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a s alkoholom.
Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je hlavný enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450. V interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa po súbežnom podaní ketokonazolu, CYP3A4 inhibítora a kvetiapínu (25 mg) zistilo 5-8-násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Preto je súbežné podávanie kvetiapínu a inhibítorov CYP3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča užívať kvetiapín spolu s grapefruitovou šťavou.
V skúšaniach zameraných na sledovanie farmakokinetiky kvetiapínu, v ktorých sa podávali opakované dávky kvetiapínu pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežne podaný karbamazepín výrazne zvýšil klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znižovalo systémovú expozíciu kvetiapínu (zistené pomocou AUC) priemerne na 13% hodnôt pri expozícii pri podaní samotného kvetiapínu; i keď u niektorých pacientov sa pozoroval vyšší účinok. V dôsledku tejto interakcie sa môžu vyskytnúť nízke plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinok liečby kvetiapínom.
Súbežné užívanie liečiva kvetiapín s fenytoínom (iný induktor mikrozomálnych enzýmov) spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 450%. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, sa má podávať kvetiapín iba v tom prípade, ak prínos liečby prevýši možné riziko z vysadenia liečby induktorom pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom bola postupná, a ak je to potrebné, nahradiť induktor za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný) (pozri tiež časť 4.4).
Farmakokinetika kvetiapínu nie je významne ovplyvnená pri súbežnom podávaní antidepresív imipramínu (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínu (známy inhibítor CYP3A4, CYP2D6).
Farmakokinetika kvetiapínu nebola významne ovplyvnená pri súbežnom podávaní s antipsychotikami risperidónom alebo haloperidolom, avšak súbežné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70%.
Farmakokinetika kvetiapínu nebola ovplyvnená súbežným podávaním cimetidínu.
Farmakokinetika lítia nebola ovplyvnená súbežným podávaním s kvetiapínom.
Pri súbežnom podávaní valproátu sodného a kvetiapínu, farmakokinetika oboch látok nebola klinicky významne ovplyvnená.
Interakčné štúdie s bežne podávanými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém sa nevykonali.
Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré môžu vyvolať poruchy v elektrolytoch alebo predĺžiť QT interval.
4.6 Gravidita a laktáciaBezpečnosť a účinnosť podávania kvetiapínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.
V skúškach na zvieratách sa doteraz nezistili žiadne náznaky škodlivosti, aj keď možné účinky na zrak plodu neboli hodnotené. Preto sa môže kvetiapín podávať v gravidite iba vtedy, ak prínos liečby prevýši jej možné riziká. Boli pozorované príznaky z vysadenia u novorodencov, kde matky počas gravidity užívali kvetiapín.
Nie je známe, do akej miery sa kvetiapín vylučuje do materského mlieka. Preto sa dojčenie pri liečbe Derinom neodporúča.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeVzhľadom k tomu, že kvetiapín pôsobí na centrálny nervový systém, môže ovplyvňovať činnosti vyžadujúce mentálnu bdelosť. Preto sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje, kým nie je známa reakcia pacienta na liek.
4.8 Nežiaduce účinkyNajčastejšie hlásené nežiaduce účinky (ADR) pri terapii s kvetiapínom sú ospalosť, závrat, suchosť v ústach, mierna asténia, zápcha, tachykardia, ortostatická hypotenzia a dyspepsia.
Podobne ako pri ostatných antipsychotikách, s užívaním kvetiapínu boli spojené: priberanie na váhe, synkopy, neuroleptický malígny syndróm, leukopénia, neutropénia a periférny edém.
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov spojených s užívaním kvetiapínu sú uvedené v tabuľke vo formáte odporúčanom „Council for International Organizations of Medical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995).
Frekvencia nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledovnej konvencie:
veľmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1000, <1/100), zriedkavé (>1/10 000, <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému |
|
Časté: | leukopénia1
|
Menej časté
Nerozpoznateľné:
| eozinofília
neutropénia1
|
Poruchy imunitného systému |
Menej časté:
| hypersenzitivita
|
Veľmi zriedkavé:
| anafylaktická reakcia6
|
Poruchy metabolizmu a výživy |
Veľmi zriedkavé: | diabetes mellitus1,5,6 |
Poruchy nervového systému |
Veľmi časté:
| závrat4, somnolencia2, bolesť hlavy
|
Časté:
| synkopa4
|
Menej časté: | záchvat kŕčov1, syndróm nepokojných nôh |
Veľmi zriedkavé: | tardívna diskinéza6 |
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté:
|
tachykardia4
|
ePoruchy ciev
Časté:
|
ortostatická hypotenzia4
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
Časté: | rinitída |
Gastrointestinálne poruchy |
Časté: | sucho v ústach zápcha, dyspepsia |
Poruchy pečene a žlčových ciest |
Zriedkavé:Veľmi zriedkavé: | žltačka6 hepatitída6
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva |
Veľmi zriedkavé: | angioedém6, Stevensov-Johnsonov syndróm6 |
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
Zriedkavé: | priapizmus |
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaVeľmi časté: symptómy z ukončenia či prerušenia liečby1,8 |
Časté:Zriedkavé:
| ľahká asténia, periférny edém malígny neuroleptický syndróm1
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
Veľmi časté: Časté:
Menej časté:
| zvýšenie hladiny trigliceridov v sére zvýšenie hladín sérových triglyceridov, zvýšenie celkového cholesterolu (hlavne LDL-cholesterolu) 10
zvyšovanie hmotnosti9, zvýšenie sérových transamináz (ALT, AST)3, zníženie počtu neutrofilov, zvýšenie glukózy v krvi až do hyperglykemických hodnôt7
zvýšenie hladín gamaglutamyltranspeptidázy3,
|
| | |
(1) Pozri časť 4.4
(2) Počas prvých dvoch týždňov liečby sa môže vyskytnúť ospalosť, ktorá zvyčajne ustúpi pri pokračovaní liečby Derinom..
(3) U niektorých pacientov užívajúcich Derin dochádzalo k asymptomatickému zvýšeniu sérových transamináz (ALT, AST) alebo gamaglutamyltranspeptidázy. Zvýšené hodnoty sa pri pokračujúcej liečbe obyčajne vrátili k normálu.
(4) Derin môže rovnako ako ďalšie antipsychotiká, ktoré spôsobujú blokádu α
1-adrenergných receptorov, spôsobiť ortostatickú hypotenziu so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov synkopu, najmäpri úvodnej titrácii dávky. (Pozri časť 4.4).
(5) Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa vyskytla manifestácia latentnej formy diabetu.
(6) Frekvencia týchto nežiaducich účinkov sa zistila len z postmarketingových údajov.
(7) Hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 126 mg/dl( ≥7mmol/l) alebo ≥ 200 mg/dl ( ≥11,1mmol/l) po jedle minimálne v jednom prípade.
(8) V akútnych, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach hodnotiacich symptómy prerušenia liečby ( monoterapie) boli najčastejšie pozorované nasledovné symptómy: nespavosť, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závrate, podráždenosť. Výskyt týchto reakcií klesol významne po jednom týždni od prerušenia liečby.
(9) Triglyceridy alebo ≥ 200 mg/dl ( ≥2,258mmol/l) v najmenej jednom prípade.
(10) Cholesterol ≥ 240 mg/dl ( ≥6,2064mmol/l) v najmenej jednom prípade.
Pri užívaní neuroleptík boli vo veľmi zriedkavých prípadoch zaznamenané prípady predĺženia QT intervalu, komorovej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, zastavenia činnosti srdca a „torsades de pointes“. Spomenuté nežiaduce účinky sú pre túto skupinu liečiv (neuroleptiká) spoločné.
Liečba kvetiapínom bola spojená s miernym poklesom hladín tyreoidálnych hormónov, hlavne celkového T
4 a voľného T
4. Zníženie bolo závislé na podanej dávke.
Pokles celkového T
4 a voľného T
4 bol najväčší počas prvých 2 až 4 týždňov liečby kvetiapínom a v priebehu ďalšieho dlhodobého užívania sa už ďalej neznižoval. Takmer vo všetkých prípadoch bolo vysadenie liečiva kvetiapín sprevádzané zmenou účinku na celkový a voľný T
4, bez závislosti na dĺžke liečby. Menšie poklesy celkového T
3 a reverzného T
3 boli pozorované iba pri vyšších dávkach.
Hladiny TBG (tyroxín-viažuceho globulínu) neboli ovplyvnené a nezaznamenalo sa ani žiadne recipročné zvýšenie hladín TSH (tyroid-stimulujúceho hormónu). bez akýchkoľvek náznakov, že kvetiapín spôsobuje klinicky významný hypotyreoidizmus.
4.9 PredávkovaniePrípad úmrtia bol hlásený v klinickom skúšaní pri akútnom predávkovaní liekom v dávke 13,6 g a v postmarketingovom používaní pri dávkach 6 g kvetiapínu samotného.
Boli však hlásené aj prípady prežitia akútneho predávkovania kvetiapínom v dávke až do 30 gramov. V postmarketingových štúdiách sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady predávkovania kvetiapínom samotným, ktorých následkom bola smrť, kóma alebo predĺženie QT intervalu.
U pacientov s preexistujúcim závažným kardiovaskulárnym ochorením je zvýšené riziko predávkovania.(pozri časť 4.4)
Vo všeobecnosti, opísané príznaky zodpovedajú zvýrazneným známym farmakologickým účinkom lieku, ku ktorým patria ospalosť a útlm, tachykardia a hypotenzia.
Kvetiapín nemá špecifické antidotum.V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov, odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej ventilácie, prísunu kyslíka, pravidelného sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému. I keď sa prevencia absorpcie nadmernej dávky neskúmala, má sa zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak je pacient v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívami.
Lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií musí pokračovať až do úplného vyliečenia pacienta.
5. Farmakologické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antipsychotikum
ATC kód: N05AH04
5.1 Farmakodynamické vlastnostiMechanizmus účinku:
Kvetiapín je atypicky pôsobiace antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny metabolit, N-dezalkyl kvetiapín reagujú s celým radom neurotransmiterových receptorov. Kvetiapín a N-dezalkyl kvetiapín majú afinitu k serotonínovým (5HT
2) a k dopamínovým D
1 a D
2 receptorom v mozgu.
Práve tejto kombinácii receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT
2 oproti D
2-receptorom sa pripisujú antipsychotické vlastnosti a nízky výskyt extrapyramídových symptómov (EPS) kvetiapínu. N-dezalkyl kvetiapín má navyše vysokú afinitu k prenášaču pre noradrenalín (norepinephrine transporter; NET). Kvetiapín a N-dezalkyl kvetiapín majú tiež vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným α
1-receptorom a nízku afinitu k adrenergným α
2 a serotonínovým 5HT
1Areceptorom. Kvetiapín nevykazuje afinitu k cholinergným muskarínovým alebo benzodiazepínovým receptorom.
Farmakodynamické účinky:
Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. kvetiapín potláča účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe elektrofyziologických meraní a behaviorálnych hodnotení. kvetiapín zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D
2 receptorov.'
V predklinických testoch určených na pravdepodobnosť vyvolania extrapyramídových symptómov (EPS), kvetiapín má profil atypického antipsychotika sa odlišuje sa od štandardných antipsychotík. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká supersenzitivita dopamínových D
2 receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D
2 receptory dochádza len k slabej katalepsii. kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny.
Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií. Výsledky týchto pokusov dokazujú, že kvetiapín by mal mať minimálnu tendenciu vyvolať EPS. Je známe, že liečivá, ktoré majú malú schopnosť vyvolávať EPS, majú pravdepodobne aj nižšiu schopnosť vyvolať tardívnu dyskinézu (pozri časť 4.8).
Nie je známe, do akého rozsahu metabolit N-dezalkyl kvetiapínu prispieva k farmakologickej aktivite kvetiapínu u ľudí.
Klinická účinnosť:
V troch klinických placebom kontrolovaných štúdiách , v ktorých schizofrenickým pacientom podávali rôzne dávky kvetiapín, sa nezistil rozdiel v incidencii EPS alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinami pacientov, ktorí dostávali kvetiapín alebo placebo.
V placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej sa hodnotila liečba fixnými dávkami kvetiapínu v rozmedzí od 75 do 750 mg/deň, sa nepreukázal nárast EPS alebo vyššia spotreba súbežne podávaných anticholinergík.
V štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách, sa hodnotil účinok kvetiapín na liečbu miernych až závažných foriem manických epizód v dávkach až do 800 mg denne. V dvoch skúškach sa podával kvetiapín ako monoterapia a v dvoch ako kombinovaná liečba spolu s lítiom alebo divalproexom. Nezistil sa rozdiel v incidencii EPS a v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinami pacientov, ktorý dostávali kvetiapín alebo placebo.
Neprítomnosť indukcie EPS je charakteristickou vlastnosťou atypických antipsychotík.
V placebom kontrolovanej štúdii u starších pacientov so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou, ročná incidencia cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov na 100 pacientov nebola vyššia pri liečbe kvetiapínom pri porovnaní s placebom.
Kvetiapín, na rozdiel od iných antipsychotík, nevyvoláva trvalé zvýšenie hladín prolaktínu, čo sa tiež považuje za vlastnosť atypických antipsychotík. V niekoľkých klinických skúšaniach s fixne stanovenou dávkou nebol zistený rozdiel v hladinách prolaktínu na konci skúšky medzi pacientmi so schizofréniou, ktorí dostávali kvetiapín v celom dávkovom rozmedzí a placebom.
Ukázalo sa že, kvetiapín je v monoterapii účinnejší ako placebo v liečbe miernych až závažných foriem manických epizód, čo sa týka znižovania manických príznakov po 3 a 12 týždňoch liečby. Nie sú údaje z dlhodobých skúšaní, ktoré dokazujú účinnosť kvetiapínu v predchádzaní ďalších manických alebo depresívnych príhod. Údaje o užívaní kvetiapínu v kombinácii s divalproexom alebo s lítiom po 3 a 6 týždňoch liečby pri miernych až závažných formách manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba bola dobre tolerovaná. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni. Druhá klinická skúška nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni. O kombinovanej terapii dlhšej ako 6 týždňov nie sú údaje.
Priemerná stredná dávka kvetiapínu bola približne 600 mg denne a približne 85% pacientov dostávalo dávku v rozmedzí 400 - 800 mg denne.
Klinické skúšania preukázali, že kvetiapín je účinný pri podávaní 2x denne, hoci farmakokinetický polčas je približne 7 hodín. Tieto údaje podporili aj výsledky štúdie, ktorá využíva pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), kde sa zistilo, že kvetiapín blokuje 5HT
2 a dopamín D
2 receptory až 12h. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg/deň sa nehodnotila.
Dlhodobá účinnosť kvetiapínu v prevencii relapsov sa v zaslepených klinických skúškach neoverovala.
V otvorených štúdiách s pacientami so schizofréniou bol kvetiapín účinný v pretrvávaní klinického zlepšenia u pacientov aj pri pokračujúcej liečbe, na ktorú iniciálne reagovali, čo svedčí o dlhodobom terapeutickom účinku kvetiapínu.
V placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥1,5x10
9/l bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <1,5x10
9/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,72% v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 0,73%. Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných; u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov ≥1,5x10
9/l) bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov <0,5x10
9/l u pacientov liečených kvetiapínom 0,21% a u pacientov užívajúcich placebo 0% a incidencia ≥0,5 -<1,0 x 10
9/l bola u pacientov liečených kvetiapínom 0,75% a u pacientov užívajúcich placebo 0,11 %.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiKvetiapín sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva a intenzívne sa metabolizuje. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je signifikantne ovplyvnená príjmom potravy. Približne 83% kvetiapínu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Maximálne rovnovážne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu N-dezalkyl kvetiapínu predstavujú 35% koncentrácií kvetiapínu. Eliminačný polčas je približne 7 hodín pre kvetiapín a 12 hodín pre N-dezalkyl kvetiapín.
Farmakokinetika kvetiapínu a N-dezalkyl kvetiapínu je v rámci schváleného dávkového rozpätia lineárna. Kinetika kvetiapínu je rovnaká u mužov aj žien.
Stredná hodnota klírensu kvetiapínu u starších ľudí je asi o 30-50% nižšia ako u ľudí vo veku 18 až65 rokov.
U osôb so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min/1,73 m
2) bol stredný klírens kvetiapínu v plazme asi o 25% nižší, ale individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt u zdravých jedincov. Menej ako 5% priemernej molárnej dávkovej frakcie voľného kvetiapínu a aktívneho plazmatického metabolitu N-dezalkyl kvetiapínu sa vylučuje močom.
Kvetiapín sa intenzívne metabolizuje v pečeni, po podaní rádioaktívne označeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5% pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme. Asi 73% rádioaktívne označenej látky sa vylúči močom a 21% stolicou.
U osôb s poškodením funkcie pečene (kompenzovaná alkoholická cirhóza) bol stredný klírens kvetiapínu asi o 25% nižší. Keďže sa kvetiapín intenzívne metabolizuje v pečeni, očakávajú sa zvýšené plazmatické hladiny u pacientov s poškodením funkcie pečene. U týchto pacientov je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 4.2).
In vitro skúšk
y ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. N-dezalkyl kvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.
Kvetiapín a niekoľko jeho metabolitov (vrátane N-dezalkyl kvetiapínu) sú slabými inhibítormi aktivít ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmienkach
in vitro.
In vitro CYP inhibícia bola pozorovaná iba v koncentráciách približne 5–50 krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávke v rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe výsledkov týchto
in vitro testov sa zdá nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku, ktorý je tiež sprostredkovaný cytochrómom P450. Na základe výsledkov štúdií na zvieratách sa zdá, že kvetiapín môže indukovať enzýmy cytochrómu P450. V špecifickej interakčnej štúdii so psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiV niekoľkých
in vitro a
in vivo štúdiách hodnotiacich genotoxicitu sa nedokázala genotoxicita kvetiapínu.. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili.
U potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu
Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T
3, znížená koncentrácia hemoglobínu a červených a bielych krviniek. U psov sa pozoroval zákal šošovky a katarakt.
Tieto zistenia treba zvážiť pri porovnávaní prínosu liečby kvetiapínom a možného rizika pre pacienta.
6. Farmaceutické INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro tabletyHypromelóza 2910
Dihydrát fosforečnanu vápenatého
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát.
Mikrokryštalická celulóza pH 102
Mastenec
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Obal tablety25 mg:Oxid železa červený a žltý (E172)
Hypromelóza 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Macrogol 400
hlinitý lak oranžovej žltej (E110)
100 mg: Oxid železa žltý (E 172)
Hypromelóza 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
150 mg:Oxid železa žltý (E 172)
Hypromelóza 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Mastenec
200 a 300 mg: Hydroxypropylcelulóza (E463)
Hypromelóza 2910 (E464)
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
6.2 InkompatibilityNeuvádza sa
6.3 Čas použiteľnosti30 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte v originálnom balení
6.5 Druh obalu a obsah baleniaPVC-ALU blister.
Veľkosť balenia
: 25 mg,100 mg, 150 mg, 200mg, 300mg
10,20,30,50, 60, 90,100,120,180,240 tabliet ( v blistry po 10 tbl)
4 dňové štartovacie balenie
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Inštrukcie pre používanie a zaobchádzanieŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DrŽiteĽ rozhodnutia O REGISTRÁCIIVipharm S.A.
Ul.Przewoznikow 11
Varšava 03-691
Poľsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLADerin 25 mg filmom obalené tablety: 68/0196/09-S
Derin 100 mg filmom obalené tablety: 68/0197/09-S
Derin 150 mg filmom obalené tablety: 68/0198/09-S
Derin 200 mg filmom obalené tablety: 68/0199/09-S
Derin 300 mg filmom obalené tablety: 68/0200/09-S
Derin 4-dňové štartovacie balenie filmom obalené tablety: 68/0201/09-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU