revencie relapsu:
20 mg raz denne.

- symptomatická liečba gastroezofageálnej refluxnej choroby (GERD):
Pacientom bez ezofagitídy sa podáva 20 mg raz denne. Ak sa do 4 týždňov nedosiahne úprava symptómov, pacienta je treba ďalej vyšetriť. Keď symptómy ustúpia, následné príznaky je možné zvládnuť podávaním 20 mg raz denne. U dospelých, ak je to potrebné, sa môže podávať 20 mg raz denne terapeutickým režimom podľa potreby.
U pacientov liečených NSAIDs, u ktorých je zvýšené riziko vzniku žalúdkových a dvanástnikových vredov, sa následná kontrola príznakov ochorenia použitím režimu „podľa potreby“ neodporúča.

Dospelí
V kombinácii s vhodnými antibakteriálnymi terapeutickými režimami na eradikáciu Helicobacter pylori a
- liečbu dvanástnikových vredov spojených s Helicobacter pylori a
- prevenciu relapsu peptických vredov u pacientov s vredmi spôsobenými Helicobacter pylori.
20 mg Dereflinu + 1 g amoxicilínu + 500 mg klaritromycínu, všetko 2-krát denne počas 7 dní.

U pacientov, ktorí potrebujú kontinuálnu liečbu NSAID
Liečba žalúdkových vredov vzniknutých v súvislosti s užívaním NSAID: zvyčajná dávka je 20 mg
raz denne. Dĺžka liečby je 4 – 8 týždňov.
Prevencia žalúdkových a dvanástnikových vredov vzniknutých v súvislosti s liečbou NSAID u
rizikových pacientov: 20 mg raz denne.

Dlhodobá liečba po intravenózne indukovanej prevencii opätovného krvácania z peptických vredov
40 mg raz denne počas 4 týždňov po intravenózne indukovanej prevencii opätovného krvácania z peptických vredov.

Liečba Zollingerovho-Ellisonovho syndrómu
Odporúčaná začiatočná dávka Dereflinu je 40 mg 2-krát denne. Dávka má byť následne individuálne
upravená a liečba má trvať tak dlho, ako je to klinicky indikované. Na základe dostupných klinických
údajov sa u väčšiny pacientov dosiahne kontrola ochorenia pri dávkach 80 až 160 mg ezomeprazolu
denne. Pri dávkach vyšších ako 80 mg denne sa má dávka rozdeliť do dvoch denných dávok.

Mladiství od 12 rokov
Liečba dvanástnikových vredov spojených s Helicobacter pylori
Pri výbere vhodnej kombinovanej liečby je potrebné zohľadňovať platné národné, regionálne a
miestne odporúčania v súvislosti s bakteriálnou rezistenciou, trvanie liečby (najčastejšie 7 dní, ale
niekedy až do 14 dní) a náležité použitie antibakteriálnych látok. Liečba má prebiehať pod dohľadom odborníka.

Odporúčané dávkovania sú nasledovné:

Hmotnosť	Dávkovanie
30 - 40 kg	Kombinácia s dvoma antibiotikami. Dereflin 20 mg, amoxicilín 750 mg a klaritromycín 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti sa spolu podáva 2-krát denne počas 1 týždňa.
> 40 kg	Kombinácia s dvoma antibiotikami. Dereflin 20 mg, amoxicilín 1 g a klaritromycín 500 mg sa spolu podáva 2-krát denne počas 1 týždňa.

Deti mladšie ako 12 rokov
Dereflin sa nemá používať u detí mladších ako 12 rokov, pretože o tom nie sú dostupné údaje.

Porucha funkcie obličiek

Pacientom s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávkovanie. Vzhľadom
na obmedzené skúsenosti u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou sa majú takíto pacienti liečiť
s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou pečene nie je potrebná úprava dávky.
U pacientov s ťažkou poruchou pečene sa nemá prekročiť maximálna dávka 20 mg Dereflinu
(pozri časť 5.2).

Staršie osoby

U starších osôb sa nevyžaduje úprava dávky.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na ezomeprazol, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek zložku lieku.

Ezomeprazol sa nemá podávať súbežne s nelfinavirom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa vyskytnú akékoľvek varovné príznaky (napr. významný neúmyselný pokles hmotnosti,
opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza alebo meléna) a ak je podozrenie na žalúdkový vred
alebo je potvrdený/prítomný, treba vylúčiť malignitu, keďže liečba ezomeprazolom môže zmierňovať
príznaky a spôsobiť oneskorenie stanovenia diagnózy.

Dlhodobo liečení pacienti, (najmä tí, ktorí sú na liečbe dlhšie ako rok), majú byť pod pravidelným
lekárskym dohľadom.

Pacientov, ktorí užívajú Dereflin podľa potreby, je potrebné upozorniť, aby pri zmene príznakov
ochorenia navštívili svojho lekára. Ak sa predpisuje podávanie ezomeprazolu „podľa potreby“, treba zohľadniť možné následky interakcií s inými liečivami vzhľadom na to, že sa má zvážiť fluktujúca plazmatická koncentrácia ezomeprazolu. Pozri časť 4.5.

Keď sa ezomeprazol predpisuje na eradikáciu Helicobacter pylori, treba zvážiť možné interakcie všetkých komponentov trojkombinovanej liečby. Klaritromycín je silný inhibítor CYP3A4, preto sa majú brať do úvahy kontraindikácie a interakcie klaritromycínu, ak sa trojkombinovaná liečba použije u pacientov, ktorí súbežne užívajú iné lieky metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je cisaprid.

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k miernemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych infekcií, ako napr. druhmi rodu Salmonella a Campylobacter (pozri časť 5.1).

Súbežné podávanie ezomeprazolu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy pokladá za nevyhnutnú, odporúča sa starostlivo klinicky pacienta monitorovať zároveň zvýšiť dávku atazanaviru na 400 mg spolu so 100 mg ritonaviru; dávka ezomeprazolu 20 mg sa nemá prekročiť.

Ezomeprazol je inhibítor CYP2C19. Na začiatku liečby ezomeprazolom alebo pri ukončení liečby sa majú vziať do úvahy potenciálne interakcie liečiv metabolizovaných prostredníctvom CYP2C19. Medzi klopidogrelom a omeprazolom sa pozorovala interakcia (pozri časť 4.5). Klinický význam tejto interakcie je neistý. Z preventívnych dôvodov sa súbežné používanie ezomeprazolu a klopidogrelu neodporúča.

Interferencia s laboratórnymi testami
Zvýšená hodnota CgA môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory. Aby sa predišlo tejto interferencii, liečba ezomeprazolom sa má dočasne zastaviť 5 dní pred meraním CgA.

Ezomeprazol, tak ako všetky lieky znižujúce vylučovanie žaľúdočnej kyseliny, môže redukovať absorpciu vitamínu B₁₂ (kyanokobalamín) kvôli hypo- alebo achlórhydrii. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov so zníženou hladinou v tele alebo ako rizikový faktor pre redukovanú absorpciu vitamínu B₁₂ pri dlhodobej liečbe.

4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Účinok ezomeprazolu na farmakokinetiku iných liečiv

Lieky s absorpciou závislou od pH
Zníženie kyslosti prostredia v žalúdku počas liečby ezomeprazolom môže spôsobiť zvýšenú alebo zníženú absorpciu liečiv, ak acidita žalúdkového prostredia ovplyvňuje mechanizmus absorpcie. Podobne ako pri podávaní iných inhibítorov sekrécie kyseliny, prípadne antacíd, môže dôjsť k zníženiu absorpcie ketokonazolu a itrakonazolu a môže sa zvýšiť absorpcia digoxínu počas podávania ezomeprazolu. Súbežná liečba s omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom u zdravých jedincov zvýšila biologickú dostupnosť digoxínu o 10 % (až do 30 % u 2 z 10 jedincov). Zriedkavo bola hlásená digoxínová toxicita. Podávanie ezomeprazolu vo vysokých dávkach starším pacientom si však vyžaduje opatrnosť. Terapeutické monitorovanie digoxínu sa má posilniť.
Hlásilo sa, že omeprazol interaguje s niektorými inhibítormi proteáz. Klinický význam a mechanizmus týchto hlásených interakcií nie sú vždy známe. Zvýšenie pH žalúdka počas liečby omeprazolom môže zmeniť absorpciu inhibítorov proteáz. Ďalšie možné mechanizmy interakcie sú viazané na inhibíciu CYP2C19. Bolo hlásené zníženie sérových hladín atazanaviru a nelfinaviru pri ich súbežnom podávaní s omeprazolom, a preto sa ich súbežné užívanie neodporúča. Súbežné podanie omeprazolu (40 mg raz denne) s 300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru zdravým dobrovoľníkom spôsobilo podstatné zníženie expozície atazanaviru (približne 75 % zníženie AUC, C_max, C_min). Zvýšenie dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vplyv omeprazolu na expozíciu atazanaviru. Súbežné podanie omeprazolu (20 mg raz denne) so 400 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru zdravým dobrovoľníkom spôsobilo približne 30 % zníženie expozície atazanaviru v porovnaní s expozíciou pozorovanou pri dávke 300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru raz denne bez omeprazolu 20 mg raz denne. Súbežné podanie omeprazolu (40 mg raz denne) znížilo priemernú AUC, C_max a C_min nelfinaviru o 36 – 39 ­% a priemerná AUC, C_max a C_min farmakologicky aktívneho metabolitu M8 sa znížila o 75 – 92 %. Pre sachinavir (podávaný súbežne s ritonavirom) boli hlásené počas súbežnej liečby omeprazolom (40 mg raz denne) zvýšené hladiny v sére (80 – 100 %). Liečba omeprazolom v dávke 20 mg raz denne nemala vplyv na expozíciu darunaviru (podávaného súbežne s ritonavirom) a amprenaviru (podávaného súbežne s ritonavirom). Liečba ezomeprazolom v dávke 20 mg raz denne nemala vplyv na expozíciu amprenaviru (bez ohľadu na to, či bol alebo nebol súbežne podávaný aj ritonavir). Liečba omeprazolom v dávke 40 mg raz denne nemala vplyv na expozíciu lopinaviru (podávaného súbežne s ritonavirom). Vzhľadom na podobné farmakodynamické účinky a farmakokinetické vlastnosti omeprazolu a ezomeprazolu sa súbežné podávanie ezomeprazolu s atazanavirom neodporúča a súbežné podávanie ezomeprazolu s nelfinavirom je kontraindikované.

Lieky metabolizované prostredníctvom CYP2C19
Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým, ktorý metabolizuje ezomeprazol. Ak sa teda ezomeprazol podáva spolu s látkami, ktoré CYP2C19 metabolizuje, napr. diazepam, citalopram, imipramín, klomipramín, fenytoín a pod., môže sa zvyšovať koncentrácia týchto liečiv v plazme, čo si môže vyžiadať zníženie dávok. Túto skutočnosť treba mať na mysli zvlášť pri predpisovaní ezomeprazolu na užívanie podľa potreby. Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu spôsobilo 45 % zníženie klírensu diazepamu, substrátu CYP2C19. Súbežné podanie 40 mg ezomeprazolu pacientom s epilepsiou spôsobilo zvýšenie minimálnych plazmatických hladín fenytoínu o 13 %. Pri zavedení či vysadení ezomeprazolu takýmto pacientom sa odporúča sledovať plazmatickú koncentráciu fenytoínu. Podávanie omeprazolu (40 mg raz denne) zvýšilo C_max vorikonazolu (čo je substrát CYP2C19) o 15 % a jeho AUC_τ o 41 %.

Pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu v klinickom skúšaní pacientom, ktorí boli liečení warfarínom, boli koagulačné časy v prijateľnom rozsahu. Po uvedení lieku na trh sa počas súbežnej liečby v ojedinelých prípadoch zaznamenalo klinicky významné zvýšenie INR. Pri zavedení a ukončení súbežnej liečby ezomeprazolom a warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi sa odporúča pacienta monitorovať.

Súbežné podanie 40 mg ezomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovoľníkom spôsobilo zväčšenie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) o 32 % a predĺžilo eliminačný polčas (t_1/2) o 31 %, neviedlo však k významnému zvýšeniu maximálnych hladín cisapridu v plazme. Mierne predĺžený QTc interval pozorovaný po podaní samotného cisapridu sa ďalej nepredlžoval, ak sa cisaprid podal v kombinácii s ezomeprazolom (pozri tiež časť 4.4).

Ukázalo sa, že ezomeprazol nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amoxicilínu alebo chinidínu.
V krátkodobých štúdiách, v ktorých sa hodnotilo súbežné podanie ezomeprazolu s naproxénom alebo rofekoxibom, sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii, samotný klopidogrel (300 mg nárazová dávka nasledovaná 75 mg/deň) s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) sa podával počas 5 dní. Expozícia aktívneho metabolitu klopidogrelu sa znížila o 46 % (deň 1) a 42 % (deň 5), kedy sa klopidogrel a omeprazol podávali spoločne. Priemerná inhibícia agregácie krvných doštičiek (IPA) sa znížila o 47 % (24 hodín) a o 30 % (deň 5), kedy boli klopidogrel a omeprazol podávané spoločne. V ďalšej štúdii sa preukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu v rôznych časoch nezabránilo ich interakcii, ktorá je pravdepodobne riadená inhibičným účinkom omeprazolu na CYP2C19. Rozporuplné údaje o klinických dôsledkoch tejto PK/ PD interakcie v nadväznosti na hlavné kardiovaskulárne príhody sa hlásili z pozorovacích a klinických štúdií.

Omeprazol rovnako ako ezomeprazol pôsobí ako inhibítor CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávkach 40 mg zdravým jedincom v prierezovej („crossover“) klinickej štúdii, zvýšil C_max cilostazolu o 18 % a AUC cilostazolu o 26% a jeden z jeho aktívnych metabolitov o 29% a 69% v danom poradí.

Účinky iných liečiv na farmakokinetiku ezomeprazolu

Ezomeprazol sa metabolizuje prostredníctvom CYP2C19 a CYP3A4. Súbežné podanie ezomeprazolu a klaritromycínu (500 mg 2-krát denne), ktorý inhibuje CYP3A4, spôsobilo zdvojnásobenie expozície (AUC) ezomeprazolu. Súbežné podávanie ezomeprazolu a kombinovaného inhibítora CYP2C19 a CYP3A4 môže spôsobiť viac ako dvojnásobnú expozíciu ezomeprazolu. Vorikonazol, ktorý inhibuje CYP2C19 a CYP3A4, zvýšil AUC_τ omeprazolu o 280 %. Avšak dávkovanie ezomeprazolu ani za týchto okolností nie je potrebné často upravovať. Úpravu dávkovania treba však zvážiť u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a v prípade, že je indikovaná dlhodobá liečba.

Lieky, ktoré indukujú CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo obidva (ako sú rifampicín a Hypericum perforatum) môžu viesť k zníženiu hladiny ezomeprazolu v sére zvýšením jeho metabolizmu.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje o podávaní ezomeprazolu počas gravidity. Údaje z epidemiologických štúdií, v ktorých sa podávala racemická zmes omeprazolu väčšiemu počtu tehotných žien, nepoukázali na malformačný či fetotoxický účinok. Štúdie s ezomeprazolom na zvieratách nenaznačili priame či nepriame škodlivé účinky na vývoj embrya/plodu. Štúdie s racemickou zmesou na zvieratách nepreukázali priame či nepriame škodlivé účinky na graviditu, pôrod či postnatálny vývoj. Podávanie lieku gravidným ženám si vyžaduje opatrnosť.

Nie je známe, či sa ezomeprazol vylučuje do ľudského materského mlieka. Nevykonali sa žiadne štúdie u dojčiacich žien. Dereflin sa preto nemá užívať počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nebol pozorovaný žiaden vplyv.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas klinického skúšania s ezomeprazolom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky alebo bolo vyslovené podozrenie na ne. Ani jeden z týchto účinkov nebol závislý od dávky. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu (veľmi časté > 1/10; časté > 1/100 až < 1/10; menej časté > 1/1 000 až < 1/100; zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; veľmi zriedkavé < 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	leukopénia, trombocytopénia
	veľmi zriedkavé	agranulocytóza, pancytopénia
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	reakcie z precitlivenosti, napr. horúčka, angioedém a anafylaktická reakcia/šok
Poruchy metabolizmu a výživy	menej časté	periférny edém
	zriedkavé	hyponatriémia
	veľmi zriedkavé	hypomagneziémia; ťažká hypomagneziémia môže korelovať s hypokalciémiou
Psychické poruchy	menej časté	nespavosť
	zriedkavé	agitovanosť, zmätenosť, depresia
	veľmi zriedkavé	agresivita, halucinácie
Poruchy nervového systému	časté	bolesť hlavy
	menej časté	závrat, parestézia, somnolencia
	zriedkavé	porucha vnímania chuti
Poruchy oka	zriedkavé	neostré videnie
Poruchy ucha a labyrintu	menej časté	vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina	zriedkavé	bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	bolesť brucha, zápcha, hnačka, flatulencia, nauzea/vracanie
	menej časté	sucho v ústach
	zriedkavé	stomatitída, gastrointestinálna kandidóza
Poruchy pečene a žlčových ciest	menej časté	zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
	zriedkavé	hepatitída so žltačkou alebo bez nej
	veľmi zriedkavé	zlyhávanie funkcie pečene, encefalopatia u pacientov s ochorením pečene v anamnéze
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté	dermatitída, pruritus, vyrážky, žihľavka
	zriedkavé	alopécia, fotosenzitivita
	veľmi zriedkavé	multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	zriedkavé	artralgia, myalgia
	veľmi zriedkavé	svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	veľmi zriedkavé	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	zriedkavé	nevoľnosť, zvýšené potenie

4.9 Predávkovanie

S úmyselným predávkovaním existujú zatiaľ iba veľmi obmedzené skúsenosti. Symptómy popísané v súvislosti s dávkou 280 mg boli gastrointestinálne príznaky a slabosť. Podanie jednej dávky 80 mg ezomeprazolu nespôsobilo žiadne problémy. Nie je známe špecifické antidotum. Ezomeprazol sa v značnej miere viaže na bielkoviny plazmy, preto ho nemožno ľahko dialyzovať. Tak ako v každom prípade predávkovania, aj tu je potrebná symptomatická liečba s použitím všeobecných podporných opatrení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor protónovej pumpy, ATC kód: A02B C05

Ezomeprazol je S-izomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdkovej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného mechanizmu účinku. Je to špecifický inhibítor kyselinovej pumpy v parietálnych bunkách. R- aj S-izomér omeprazolu majú podobnú farmakodynamickú aktivitu.

Miesto a mechanizmus účinku

Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H⁺/K⁺-ATPázu, kyselinovú pumpu a inhibuje bazálnu i stimulovanú sekréciu kyseliny.

Účinok na sekréciu žalúdkovej kyseliny

Po perorálnom podaní 20 mg alebo 40 mg ezomeprazolu nastupuje účinok do jednej hodiny. Po opakovanom podaní 20 mg ezomeprazolu raz denne počas piatich dní sa znižuje priemerný maximálny výdaj kyseliny po stimulácii pentagastrínom o 90 % (merané 6 – 7 hodín po podaní na piaty deň).

Po piatich dňoch perorálneho podávania ezomeprazolu v dávke 20 mg alebo 40 mg sa počas 24 h udržuje u symptomatických pacientov s GERD intragastrické pH nad hodnotou 4 v priemere 13 hodín (20 mg) a 17 hodín (40 mg). Podiel pacientov, u ktorých sa intragastrické pH udržuje nad hodnotou 4 aspoň počas 8, 12 a 16 hodín, bol po podaní dávky 20 mg ezomeprazolu 76 %, 54 % a 24 %, po podaní dávky ezomeprazolu 40 mg 97 %, 92 % a 56 %.

Ak použijeme AUC ako alternatívny parameter koncentrácie v plazme, je možné preukázať vzťah medzi inhibíciou sekrécie kyseliny a expozíciou.

Terapeutické účinky inhibície sekrécie kyseliny

Ku zahojeniu refluxnej ezofagitídy dôjde približne u 78 % pacientov po 4 týždňoch podávania a u 93 % po 8 týždňoch podávania ezomeprazolu v dávke 40 mg.'

Jednotýždňová liečba ezomeprazolom v dávke 20 mg 2-krát denne spolu s vhodným antibiotikom vedie k úspešnej eradikácii H. pylori približne u 90 % pacientov.
Po jednotýždňovej eradikačnej liečbe nie je pre účinné zahojenie vredu a ústup príznakov pri nekomplikovaných dvanástnikových vredoch potrebná následná monoterapia liečivami potláčajúcimi sekréciu.

V randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní boli pacienti s endoskopicky potvrdeným krvácaním z peptického vredu charakterizovaným ako Forrest Ia, Ib, IIa alebo IIb (9 %, 43 %, 38 % alebo 10 % v danom poradí) randomizovaní na liečbu infúznym roztokom ezomeprazolu (n = 375) alebo na liečbu placebom (n = 389). Po endoskopicky vykonanej hemostáze dostávali pacienti buď 80 mg ezomeprazolu v intravenóznej infúzii počas 30 minút nasledovanej kontinuálnou infúziou v dávke 8 mg/h, alebo placebo počas 72 hodín. Po iniciálnej 72-hodinovej fáze užívali všetci pacienti v otvorenom skúšaní perorálny ezomeprazol v dávke 40 mg počas 27 dní za účelom supresie kyseliny. Výskyt opätovného krvácania v rámci 3 dní bol 5,9 % v skupine pacientov liečených ezomeprazolom v porovnaní s 10,3 % v skupine pacientov liečených placebom. Výskyt opätovného krvácania 30 dní po ukončení liečby v skupine pacientov liečených ezomeprazolom v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo bol 7,7 % oproti 13,6 %.

Iné účinky spojené s inhibíciou sekrécie kyseliny

Počas terapie liečivami potláčajúcimi sekréciu kyseliny stúpa hladina gastrínu v sére ako reakcia na zníženie sekrécie kyseliny. Chromogranín A (CgA) sa tiež zvyšuje v dôsledku zníženia kyslosti žalúdka.

U niektorých pacientov sa počas dlhodobého podávania ezomeprazolu pozoroval zvýšený počet ECL buniek, čo pravdepodobne súvisí so zvýšenou hladinou gastrínu v sére.

Počas dlhodobého podávania látok tlmiacich sekréciu bol opísaný o niečo častejší výskyt glandulárnych cýst v žalúdku. Tieto zmeny sú fyziologickým dôsledkom výraznej inhibície sekrécie kyseliny, sú benígne a javia sa ako reverzibilné.

Zníženie acidity žalúdka spôsobenej čímkoľvek, vrátane inhibítorov protónovej pumpy, zvyšuje počet baktérií v žalúdku, ktoré sú za normálnych okolností prítomné v gastrointestinálnom trakte. Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k miernemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych infekcií vyvolaných druhmi rodu Salmonella a Campylobacter.
 
V dvoch štúdiách s ranitidínom ako aktívnym komparátorom preukázal ezomeprazol lepší účinok na zahojenie žalúdkových vredov u pacientov užívajúcich NSAID, vrátane COX-2 selektívnych NSAID.

V dvoch štúdiách s placebom ako komparátorom preukázal ezomeprazol lepší účinok v prevencii žalúdkových a dvanástnikových vredov u pacientov (vo veku > 60 rokov a/alebo s vredovou chorobou v anamnéze), ktorí užívajú NSAID, vrátane COX-2 selektívnych NSAID.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia
Ezomeprazol nie je stabilný v kyslom prostredí a podáva sa perorálne vo forme gastrorezistentných granúl. Konverzia in vivo na R-izomér je zanedbateľná. Ezomeprazol sa absorbuje rýchlo, maximálne hladiny v plazme sa dosahujú približne 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť je 64 % po jednorazovej dávke 40 mg a zvyšuje sa na 89 % po opakovanom podávaní raz denne. Zodpovedajúce hodnoty pre ezomeprazol 20 mg sú 50 % a 68 %. Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých osôb je približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Väzba ezomeprazolu na plazmatické bielkoviny je 97 %.

Príjem potravy oneskoruje a znižuje absorpciu ezomeprazolu, čo však nemá významný vplyv na účinok ezomeprazolu na aciditu v žalúdku.

Metabolizmus a vylučovanie

Ezomeprazol sa kompletne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu závisí od polymorfného CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu hydroxy- a demetylmetabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, ktorá je zodpovedná za tvorbu ezomeprazolsulfónu, hlavného metabolitu v plazme.

Parametre uvedené nižšie charakterizujú farmakokinetiku u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19, t.j. u silných metabolizátorov.

Celkový plazmatický klírens je okolo 17 l/h po jednej dávke a okolo 9 l/hod po opakovanom podaní. Plazmatický eliminačný polčas po opakovanom podaní jednej dávky denne je okolo 1,3 h. Farmakokinetika ezomeprazolu sa sledovala pri dávkach do 40 mg podávaných 2-krát denne. Plocha pod krivkou v závislosti plazmatickej koncentrácie od času sa po opakovanom podaní ezomeprazolu zväčšuje. Toto zväčšenie závisí od dávky a po opakovanom podaní vedie k zväčšeniu AUC, ktoré je, čo sa týka proporcionálnosti k dávke, ešte väčšie. Táto závislosť od času a dávky je dôsledkom zníženia metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobených inhibíciou enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom, resp. jeho sulfónovým metabolitom. Ezomeprazol sa medzi jednotlivými dávkami úplne vylúči z plazmy, pri podávaní raz denne sa neprejavuje tendencia ku kumulácii.

Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiaden účinok na sekréciu žalúdkovej kyseliny. Takmer 80 % perorálnej dávky ezomeprazolu sa vylúči vo forme metabolitov do moču, zvyšok do stolice. V moči sa zistí menej ako 1 % materskej látky.

Osobitné skupiny pacientov

Približne 2,9 ± 1,5 % populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa slabí metabolizátori. U týchto osôb je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne prostredníctvom CYP3A4. Po opakovanom podaní 40 mg ezomeprazolu raz denne bola u slabých metabolizátorov priemerná plocha pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času približne o 100 % väčšia ako u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizátori). Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli asi o 60 % vyššie.
Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie ezomeprazolu.

U starších osôb (vo veku 71 – 80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.

Po užití jednej dávky 40 mg ezomeprazolu je priemerná plocha pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času približne o 30 % vyššia u žien ako u mužov. Po opakovanom podaní raz denne nie je rozdiel medzi pohlaviami. Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie ezomeprazolu.

Pacienti s poruchou orgánových funkcií

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť porušený metabolizmus ezomeprazolu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je rýchlosť metabolizmu znížená, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou závislosti plazmatických koncentrácií ezomeprazolu od času. U pacientov so závažnou dysfunkciou sa preto nemajú prekročiť maximálne 20 mg dávky. Ezomeprazol ani jeho hlavné metabolity nevykazujú pri podávaní jednej dávky denne žiadnu tendenciu ku kumulácii v organizme.

U pacientov so zníženou funkciiou obličiek sa nevykonali žiadne štúdie. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie materskej látky, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.

Deti a dospievajúci

Dospievajúci od 12 do 18 rokov

Po opakovanom podávaní 20 mg a 40 mg ezomeprazolu boli celková expozícia (AUC) a čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie liečiva v plazme (t_max) u 12 – 18 ročných pacientov podobné ako u dospelých, a to pri oboch dávkach ezomeprazolu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických premosťujúcich (bridging) štúdiách sa na základe bežných štúdií toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity nezistili žiadne zvláštne riziká pre človeka. Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdkových ECL buniek a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú dôsledkom trvalej a výraznej hypergastrinémie vyvolanej zníženou tvorbou žalúdkovej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdkovej kyseliny potkanom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Glycerolmonostearát 40-55
Hyprolóza
Hypromelóza
Magnéziumstearát
30‑percentná disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1) (obsahuje kopolymér metakrylovej kyseliny a etylakrylátu, čistenú vodu, nátriumlaurylsulfát a polysorbát 80)
Mikrokryštalická celulóza
Polysorbát 80
Stearoylové makrogolové glyceridy
Sodná soľ stearylfumarátu
Cukrové guľôčky (obsahujú sacharózu a kukuričný škrob)
Mastenec
Trietylcitrát

Obal tablety:
Hypromelóza
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172) (len 20 mg tablety)
Čierny oxid železitý (E172) (len 40 mg tablety)
Makrogol
Oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

12 mesiacov
Pre HDPE fľaše je navrhovaný čas použiteľnosti po prvom otvorení 1 mesiac.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Fľašu uchovávajte dobre uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou. Liek v blistri uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové fľaše s polypropylénovým uzáverom a vysušovadlom.
Veľkosti balenia: 28 alebo 30 tabliet.

PA-ALU-PVC/ALU fóliové blistre
Veľkosti balenia: 7 (1x7), 14 (2x7), 15 (3x5), 28 (4x7), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10) alebo 90 (9x10) tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Podanie cez gastrickú sondu

1. Vložte tabletu do vhodnej striekačky a naplňte striekačku približne 25 ml vody a približne 5 ml vzduchu.

U niektorých sond je potrebné tablety rozpustiť v 50 ml vody, aby nedošlo k ich upchatiu peletami.

2. Ihneď pretrepte striekačkou približne 2 minúty, aby sa tableta rozpustila.
3. Držte striekačku hrotom nahor a skontrolujte, či hrot nie je upchatý.
4. Pripevnite striekačku k sonde pri zachovaní vyššie opísanej polohy.
5. Pretrepte striekačkou a obráťte ju do polohy hrotom smerujúcim nadol. Ihneď injikujte 5-10 ml do sondy. Otočte striekačku po vstrieknutí a pretrepte ňou (striekačka sa má držať hrotom nahor, aby sa predišlo jeho upchatiu).
6. Otočte striekačku hrotom nadol a okamžite injikujte ďalších 5-10 ml do sondy. Opakujte tento postup, kým sa striekačka nevyprázdni.
7. Ak je potrebné vypláchnuť sediment, ktorý zostal v striekačke, naplňte striekačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte postup opísaný v bode 5.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Dereflin 20 mg gastrorezistentné tablety: 09/0223/12-S
Dereflin 40 mg gastrorezistentné tablety: 09/0224/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2012