lna dávka dosiahla o 1 týždeň.
- U pacientov, ktorí užívajú iné antiepileptiká, má byť náhrada liekom DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO postupná, optimálna dávka sa dosahuje o 2 týždne a predchádzajúci liek sa postupne obmedzuje až zastaví.
- Ak je nevyhnutná kombinácia s inými antiepileptikami, mala by sa uskutočniť postupne (pozri 4.5
„Liekové a iné interakcie“)
Perorálne podanie prípravku DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg: praktická úvaha
Dávka:
Počiatočná denná dávka je zvyčajne 10-15 mg/kg, potom sa dávka postupne zvyšuje na optimálnu
(pozri 4.2 „Počiatočná fáza liečby liekom DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO“).
Všeobecne sa dávka pohybuje medzi 20-30 mg/kg. Ak nie je dosiahnutá kontrola záchvatov pri tomto dávkovaní, dávka sa môže ďalej zvyšovať. Ak denná dávka dosiahne viac ako 50 mg/kg (pozri 4.4
„UPOZORNENIE“), pacienti by sa mali starostlivo monitorovať.
Dávkovanie pri afektívnych bipolárnych poruchách je rovnaké ako pri liečbe epilepsie.
- U detí je bežná dávka okolo 30 mg/kg na deň.
- U dospelých je bežná dávka 20-30 mg/kg na deň.
- U pacientov vo vyššom veku, je síce zmenená farmakokinetika DEPAKINE®, DEPAKINE®
CHRONO 500 mg, no klinická významnosť týchto zmien je nízka a dávka by mala byť určená na základe účinnosti v kontrole po záchvatoch.
Spôsob podávania
Sirup by sa mal podávať dva krát denne.
Použitie formy s predĺženým účinkom (DEPAKINE® CHRONO 500 mg) umožňuje podávanie jeden krát denne.
DEPAKINE® CHRONO 500 mg môžu užívať deti, ak sú schopné túto liekovú formu užívať.
Deliteľná forma prípravku DEPAKINE® CHRONO 500 mg umožňuje prispôsobiť dávku.
4.3. Kontraindikácie
- Akútna hepatitída
- Chronická hepatitída
- Osobná alebo rodinná anamnéza ťažkej hepatitídy, hlavne spôsobenej liekmi
- Hypersensitivita na valproát sodný
- Hepatálna porfýria
4.4. Špeciálne upozornenia Špeciálne upozornenie Porušenie funkcie pečene:
- Podmienky vzniku:
Výnimočne sa vyskytlo ťažké poškodenie pečene, končiace niekedy až fatálne.
Skúsenosti v epilepsii dokazujú, že najrizikovejšia skupina pacientov, najmä v prípade kombinovanej antikonvulzívnej terapie sú batoľatá a deti do 3 rokov s ťažkými záchvatmi, čiastočným poškodením mozgu, mentálnou retardáciou a (alebo) vrodenými metabolickými alebo degeneratívnymi poruchami. Po 3 rokoch sa incidencia výrazne znižuje a postupne klesá s vekom.
Vo viacerých prípadoch sa poškodenie pečene môže vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.
- Klinické príznaky:
Klinické symptómy umožňujú včasnú diagnózu. Hlavne u rizikových pacientov treba brať do úvahy nasledujúce príznaky, ktoré môžu predchádzať ikteru, (pozri „Podmienky vzniku“):
- nešpecifické symptómy, zvyčajne s náhlym začiatkom, ako asténia, anorexia, letargia,
ospalosť, ktoré sú niekedy spojené s opakovaným vracaním a bolesťou brucha.
- u pacientov s epilepsiou, opakovanie záchvatov
Pacienti (alebo v prípade detí ich rodina) by mali byť poučení, že v takýchto a akýchkoľvek iných prípadoch majú okamžite informovať lekára. Okamžite je potrebné klinické vyšetrenie a funkčné vyšetrenie pečene.
- Diagnostika:
Pred začatím liečby a potom periodicky počas prvých šiestich mesiacov liečby by sa mali vyšetrovať pečeňové testy. Najdôležitejšie vyšetrenie spomedzi vyšetrení monitorujúcich syntézu proteínov je protrombínový čas. Ak je protrombínový čas výrazne nízky súčasne s inými biologickými parametrami (výrazné zníženie fibrinogénu a koagulačných faktorov, zvýšenie hladiny bilirubínu a transamináz),
musí sa terapia liekom DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg prerušiť. Prerušenie je potrebné aj v prípade užívania salicylanov, keďže tieto sú metabolizované rovnakým spôsobom.
Pankreatitída
Veľmi zriedkavo bola hlásená ťažká pankreatitída, ktorá môže končiť smrťou. Najviac ohrozené sú malé deti. Toto riziko klesá s vekom. Rizikovými faktormi môžu byť ťažké záchvaty, neurologické poškodenia alebo antikonvulzívna liečba. Zlyhanie pečene s pankreatitídou zvyšuje riziko fatálneho konca.
Varovanie
- Funkčné pečeňové testy by sa mali vykonať pred začatím liečby (pozri 4.3 „Kontraindikácie“) a počas prvých šiestich mesiacov periodicky hlavne u rizikových pacientov (pozri „Špeciálne
upozornenie“).
Podobne ako u iných antiepileptík môže byť zaznamenané mierne zvýšenie pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku terapie. Toto zvýšenie je len prechodné a izolované, bez klinických príznakov.
U rizikových pacientov sa odporúča podrobné laboratórne vyšetrenie (vrátane protrombínového
času), v prípade potreby je možné dávku upraviť a testy vykonať znova.
- Monoterapia sa odporúča u detí mladších ako 3 roky, ale pred začatím liečby je potrebné zvážiť
možný prínos oproti riziku poškodenia pečene alebo pankreatitídy u týchto pacientov (pozri
„Špeciálne upozornenie“).
Treba sa vyhnúť súčasnému užívaniu salicylanov u detí mladších ako 3 roky kvôli riziku toxického poškodenia pečene.
- Pred začatím liečby, pred operáciou alebo v prípade spontánnych podliatin alebo krvácania sa odporúča vykonať krvné testy (krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, čas zrážania a koagulačné testy) (pozri 4.8 „Nežiaduce účinky“).
- U pacientov s renálnou insuficienciou, môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže byť zavádzajúce, dávka by mala byť prispôsobená na základe klinického monitorovania (pozri 5.2 „Farmakokinetické vlastnosti“).
- Výnimočne sa počas liečby liekom DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg zaznamenali poruchy imunity, je potrebné zvážiť prínos liečby liekom DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg proti možnému riziku u pacientov s lupus erythematodes.
- Ojedinele sa zaznamenali prípady pankreatitídy, preto pacienti, ktorí majú akútne bolesti brucha by mali byť okamžite vyšetrení. V prípade pankreatitídy by sa malo podávanie valproátu sodného prerušiť.
Pri poruche enzýmov zasahujúcich do cyklu tvorby močoviny, sú potrebné metabolické testy kvôli riziku hyperamonémie spôsobenej valproátom sodným.
4.5. Liekové a iné interakcie
Účinok valproátu sodného na iné lieky:
- Neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny
DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg môže zosilňovať účinok niektorých psychotropných látok ako sú neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny. Odporúča sa preto klinické monitorovanie a úprava dávky podľa potreby.
- Fenobarbital
DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenobarbitalu (v dôsledku inhibície hepatálneho katabolizmu) a môže viesť k sedácii, najmä u detí. Preto sa odporúča
klinické monitorovanie počas prvých 15 dní kombinovanej liečby s okamžitým znížením dávky fenobarbitalu, ak dôjde k sedácii a stanovením hladiny fenobarbitalu v plazme, ak je nutné.
- Primidon
DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg zvyšuje hladinu primidonu v plazme a zosilňuje jeho nežiaduce účinky (ako sedatívne), tieto účinky pri dlhodobej liečbe prestanú. Klinické monitorovanie sa odporúča najmä na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.
- Fenytoín
DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg zvyšuje celkovú hladinu fenytoínu v plazme. Okrem toho
DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg zvyšuje hladinu voľného fenytoínu a môže spôsobiť
symptómy predávkovania ( kyselina valproová uvoľňuje fenytoín z väzby na bielkoviny a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča klinické monitorovanie. V prípade, že sa stanovuje hladina v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.
- Karbamazepín
V prípade podávania valproátu sodného s karbamazepínom sa zaznamenala klinická toxicita, pretože valproát sodný môže zosilniť toxický účinok karbamazepínu.
Klinické monitorovanie sa odporúča najmä na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je
potrebné.
- Lamotrigín
Valproát sodný môže spomaliť metabolizmus lamotrigínu a zvýšiť jeho polčas. V prípade potreby sa dávka musí upraviť (dávka lamotrigínu sa zníži). Predpokladá sa, zatiaľ nie je dokázané, že riziko
vyrážky rastie pri súčasnom užívaní lamotrigínu s kyselinou valproovou.
- Zidovudín
Valproát môže zvýšiť hladinu zidovudínu v plazme až na toxickú.
Účinky iných liekov na valproát sodný
Antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy (vrátane fenytoínu, fenobarbitalu, karbamazepínu)
znižujú hladinu valproátu sodného v sére. V prípade kombinovanej liečby sa dávka musí upraviť na základe sledovania plazmatických hladín.
Na druhej strane kombinácia felbamátu a valproátu sodného môže zvýšiť koncentráciu valproátu sodného v sére. Je potrebné monitorovať hladinu valproátu sodného v krvi.
Meflochín urýchľuje metabolizmus kyseliny valproovej a má konvulzívne účinky. V prípade kombinovanej liečby sa môžu preto vyskytnúť epileptické záchvaty.
V prípade súčasného použitia valproátu sodného a látok, ktoré sa silne viažu na bielkoviny
(napr.kyselina acetylsalicylová), sa môže zvýšiť hladina voľného valproátu sodného v sére.
Sledovanie protrombínového času by sa malo vykonávať v prípade súčasného užívania vitamín K
dependentných antikoagulancií.
Hladina valproátu sodného v sére sa môže zvýšiť (ako výsledok spomalenia metabolizmu v pečeni)
v prípade súčasného užívania s cimetidínom alebo erytromycínom.
Panipeném/neuropeném: zníženie krvnej hladiny kyseliny valproovej, niekedy spojené aj so záchvatmi sa pozorovalo pri kombinácii s panipenémom alebo neuropenémom. Ak sa tieto antibiotiká musia užívať, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny kyseliny valproovej v krvi.
Ďalšie interakcie:
Valproát sodný zvyčajne neindukuje hepatálne enzýmy, takže neznižuje účinok estroprogestatív u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Na základe skúseností pri liečbe epileptických matiek, riziko spojené s užívaním valproátu sodného v tehotenstve bolo opísané nasledovne:
- Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami:
U detí epileptických matiek liečených antiepileptikami sa celkovo vyskytla malformácia 2-3 krát
častejšie ( asi 3%) ako u ostatnej populácie.
Napriek zvýšenému počtu detí postihnutých malformáciou v prípade kombinovanej liečby, vzťah medzi jednotlivými súčasťami liečby a malformáciami nebol definovaný.
Najčastejšie sa vyskytujúce malformácie boli labiálny rozštep a kardiovaskulárna malformácia.
Náhle prerušenie antiepileptickej liečby môže byť spojené so zhoršením stavu matky a následne s nežiaducimi účinkami na plod.
- Riziko spojené s valproátom sodným
Na zvieratách: teratogénny účinok bol preukázaný na myšiach, potkanoch a králikoch.
U ľudí: celkové riziko malformácie u žien užívajúcich valproát sodný počas prvých troch mesiacov tehotenstva nie je vyššie ako riziko opísané u iných antiepileptík. Vyskytli sa prípady dysmorfie na tvári. Pozorovalo sa niekoľko prípadov viacnásobných malformácií, najmä končatín. Frekvencia týchto účinkov nie úplne známa. Valproát sodný prednostne indukuje defekty neurálnej rúry: myelomeningokéla, spina bifida... Frekvencia týchto účinkov sa odhaduje od 1 do 2%.
- V súvislosti s vyššie uvedenými údajmi
Ak ženy plánujú tehotenstvo, je to príležitosť na prehodnotenie antiepileptickej liečby a malo by sa uvažovať s doplnkovým podávaním folátu.
Počas tehotenstva by antiepileptická liečba valproátom nemala byť prerušená, ak to nie je nevyhnutné. Odporúča sa monoterapia, mala by sa užívať minimálna účinná denná dávka, rozdelená do niekoľkých dávok počas dňa. Aj v tomto prípade je potrebné špeciálne antenatálne vyšetrenie, aby sa zachytili možné poškodenia neurálnej rúry alebo iné malformácie.
- Riziko u novorodencov
Vo výnimočných prípadoch sa zaznamenal u novorodencov, ktorých matky užívali valproát sodný počas tehotenstva, hemoragický syndróm. Tento hemoragický syndróm je vo vzťahu
s hypofibrinémiou. Vyskytla sa tiež afibrinémia, ktorá môže byť fatálna.
Hypofibrinémia býva spojená so znížením koagulačných faktorov. Avšak tento syndróm musí byť odlíšený od zníženia vitamín-K závislých faktorov indukovaných fenobarbitalom a enzymaticky pôsobiacimi liekmi. Preto je potrebné sledovať krvný obraz, hladinu fibrinogénu v plazme, koagulačné faktory u novorodencov.
Laktácia
Exkrécia valproátu sodného do materského mlieka je nízka, s koncentráciou 1-10 % sérových koncentrácií matky.
Doteraz u dojčených detí, ktoré boli monitorované počas neonatálneho obdobia, neboli pozorované nijaké klinické účinky.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje
Pacienti by mali byť upozornení na riziko možnej ospalosti najmä v prípade antikonvulzívnej polyterapie alebo terapie kombinovanej s benzodiazepínmi (pozri 4.5 „Liekové interakcie“).
4.8. Nežiaduce účinky
- Zriedkavé prípady porušenia funkcie pečene (pozri „Špeciálne upozornenie“).
- Teratogénne riziko (pozri 4.6 „Gravidita“ )
- Neurologické poruchy: Zmätenosť, počas terapie valproátom sodným sa vyskytlo niekoľko prípadov stuporu alebo letargie, ktoré niekedy vedú k prechodnej kóme Vyskytli sa ako izolované
alebo boli sprevádzané častými záchvatmi počas liečby a znížili sa po prerušení liečby alebo znížení dávky.
Tieto prípady sa častejšie vyskytli počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky valproátu sodného.
Zaznamenal sa izolovaný reverzibilný parkinsonizmus.
- Tráviace ťažkosti (nauzea, gastralgia) sa vyskytli u niektorých pacientov na začiatku terapie, ale zvyčajne vymizli po niekoľkých dňoch bez prerušenia liečby.'
- Často sa vyskytli prechodné a (alebo) dávkovo závislé spôsobené nežiaduce účinky: vypadávanie vlasov, jemný posturálny tremor a somnolencia.
- Vyskytlo sa izolované zníženie fibrinogénu alebo predĺženie času krvácania, zvyčajne bez iných klinických príznakov, najmä pri vysokých dávkach (valproát sodný inhibuje druhú fázu agregácie krvných doštičiek) (pozri tiež „Gravidita“).
- Hematologické účinky: častý výskyt trombocytopénie, zriedkavo anémia, leukocytopénia alebo pancytopénia
- Boli zaznamenané veľmi zriedkavé prípady pankreatitídy, ojedinele až smrteľné (pozri 4.4.
„Špeciálne upozornenia“).
- Vyskytli sa prípady vaskulitídy. Boli hlásené aj alergické reakcie.
- Často sa môžu vyskytnúť prípady izolovanej alebo stredne ťažkej hyperamonémie bez zmeny funkcie pečene a mali by byť dôvodom pre prerušenie liečby. Vyskytla sa tiež hyperamonémia spojená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sú potrebné ďalšie vyšetrenia (pozri
4.4.“Špeciálne upozornenia“).
- Môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti, amenoree alebo nepravidelnému krvácaniu.
- Môže sa vyskytnúť vypadávanie vlasov reverzibilné ako aj ireverzibilné, avšak príčiny a účinky vo vzťahu k valproátu sodnému neboli dokázané.
- Môže nastať tiež kožná reakcia na valproát sodný ako napr. exantém. Vo výnimočných prípadoch sa môže vyskytnúť toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém.
- Počas liečby valproátom sodným sa môže vyskytnúť reverzibilný Fanconi’s syndróm, avšak mechanizmus účinku nie známy.
4.9. Predávkovanie
Klinické príznaky akútneho predávkovania zvyčajne zahŕňajú kómu so svalovou hypotóniou, hyporeflexiou, miózou a poruchami dýchania.
Symptómy môžu byť rôzne a záchvaty sa vyskytli pri veľmi vysokých koncentráciách v plazme. Boli zaznamenané prípady intrakraniálnej hypertenzie podmienenej cerebrálnym edémom. Nemocničná liečba po predávkovaní by mala byť symptomatická: výplach žalúdka, by sa mal uskutočniť do10-12 hodín po užití, monitorovanie kardiálnych a respiračných parametrov.
V niektorých izolovaných prípadoch bol úspešne použitý Naloxon.
Pri výraznom predávkovaní môže nastať až smrť, napriek tomu sa zvyčajne dosahujú priaznivé výsledky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Širokospektrálne antiepileptikum. ATC: N03AG01
Valproát sodný pôsobí hlavne na centrálnu nervovú sústavu.
Farmakologické štúdie na zvieratách demonštrujú antikonvulzívne vlastnosti DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg pri rôznych typoch experimentálnej epilepsie (generalizované a parciálne záchvaty).
U ľudí DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg účinkuje tiež pri rôznych typoch epilepsie. Jeho hlavný mechanizmus účinku zdá sa byť podmienený zosilnením GABA–ergickej transmisie.
V niektorých in vitro štúdiách valproát sodný stimuloval replikáciu HIV-1 vírusu, avšak, tento účinok bol obmedzený, nekonštantný, nezávislý od dávky a nebol pozorovaný u ľudí.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
- Biologická dostupnosť valproátu sodného je pri perorálnom alebo intravenóznom podaní takmer
100%.
- Distribúcia je obmedzená hlavne do krvi s rýchlou výmenou do extracelulárnej tekutiny.
Koncentrácia kyseliny valproovej v cerebrospinálnom moku je blízka plazmatickej koncentrácii voľnej kyseliny valproovej. DEPAKINE®, DEPAKINE® CHRONO 500 mg prechádza cez placentu. Ak sa podáva dojčiacim matkám do materského mlieka prechádza vo veľmi malej koncentrácii (1-
10% celkovej koncentrácie v sére).
- Konštantná hladina valproátu sodného sa pri perorálnom podaní dosahuje rýchlo (3-4 dni), pri i.v. podaní sa konštantná hladina dosahuje o niekoľko minút a udržiava sa IV infúziou.
- Valproát sa vysoko viaže na plazmatické proteíny, väzba na proteíny je závislá od dávky a od saturácie.
- Molekuly valproátu sodného môžu byť dialyzované, avšak len voľná forma (približne 10%) sa vylučuje.
- Na rozdiel od väčšiny iných antiepileptík valproát sodný neindukuje svoju degradáciu a ani degradáciu iných látok, napr. estroprogestatív. Je to v dôsledku absencie enzým indukujúceho efektu zahŕňajúceho cytochróm P450.
- Biologický polčas je 8-20 hodín. U detí je zvyčajne kratší.
- Valproát sodný sa vylučuje hlavne močom, metabolizuje sa glukurokonjugáciou a β oxidáciou.
- Vlastnosti lieku DEPAKINE® CHRONO 500 mg:
V porovnaní s filmom obalenými tabletami je DEPAKINE® CHRONO 500 mg ako forma s predĺženým uvoľňovaním charakterizovaná pri ekvivalentných dávkach:
- elimináciou oneskorenia po podaní
- predĺžená absorpcia
- podobnou biologickou dostupnosťou
- koncentrácia celkovej a voľnej formy (Cmax) je nižšia (zníženie Cmax o približne 25%, ale hladina je relatívne stabilná v rozmedzí od 4 do 14 hodín po podaní).
V súvislosti s tým, koncentrácie kyseliny valproovej sú homogénne distribuované počas 24 hodín. Pri dávkovaní dvakrát denne je kolísanie hladín redukované o polovicu.
- výraznejšia lineárna závislosť dávky a plazmatickej koncentrácie (celkovej a voľnej).
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Nie sú
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Pomocné látky
DEPAKINE® CHRONO 500 mg tablety:
Ethylcellulosum, hypromellosum, silicia colloidalis anhydrica, silicagelum, saccharinum natricum, talcum, macrogolum, polyacrylatis dispersio, titanii dioxidum, extractum siccum,
DEPAKINE® sirup: saccharosum, sorbitoli solutio 70%, glycerolum, aroma cerasi, methylparabenum, propylparabenum, acidum hydrochloricum alebo natrii hydroxidum, aqua purificata.
6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky
6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
DEPAKINE® CHRONO 500 mg: Uchovávajte pri teplote 15-25°C, na suchom mieste. DEPAKINE® sirup: Uchovávajte pri teplote 15-25°C, na tmavom mieste.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
DEPAKINE® CHRONO 500 mg: polypropylénová tuba s PE uzáverom, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa, 30 alebo 100 tabliet.
DEPAKINE® sirup: fľaška s tmavého hnedého skla, s alumíniovým uzáverom, odmerná striekačka,
písomná informácia pre používateľa, 150 ml.
6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Liek je viazaný na lekársky predpis.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SANOFI -SYNTHELABO FRANCE Paríž
Francúzsko
VÝROBCA
Tablety:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, Ambares, Francúzsko
Sirup:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, Colomiers, Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Tablety: 21/0056/91-S Sirup: 21/0322/94-S
9. DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Predĺženie registrácie do: Tablety : 30.10.2006
Sirup: 30.06.2004
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Október 2001