CYRDANAX 20 MG/ ML plv ifo 1x500 mg (liek.inj.skl.hnedá)

ojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri Cyrdanaxe boli hlásené myelosupresívne účinky, ktoré môžu byť aditívne k myelosupresívnym účinkom chemoterapie (pozri časť 4.8). Počet krviniek v nadire môže byť nižší u pacientov, ktorí sú liečení dexrazoxánom. Preto je potrebné hematologické monitorovanie. Leukopénia a trombocytopénia sa spravidla rýchlo upravia po ukončení liečby Cyrdanaxom.

Pri vyšších dávkach chemoterapie, pri ktorých dávka Cyrdanaxu presiahne 1 000 mg/m², sa myelosupresia môže výrazne zvýšiť.

U pacientov liečených Cyrdanaxom sa príležitostne pozorovala dysfunkcia pečene (pozri časť 4.8).

Má sa pokračovať v štandardnom monitorovaní srdca spojenom s liečbou doxorubicínom alebo epirubicínom.

Kombinácia dexrazoxánu a chemoterapie

Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka s inhibičným účinkom na topoizomerázu II, kombinácia
dexrazoxánu s chemoterapiou môže mať za následok zvýšené riziko druhej primárnej malignity.

V klinických skúšaniach sa druhé primárne malignity, najmä akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastický syndróm (MDS), zaznamenali u pediatrických pacientov s Hodgkinovou chorobou a akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí dostávali režimy chemoterapie pozostávajúce z niekoľkých cytotoxických látok (napr. etopozidu, doxorubicínu, cyklofosfamidu) (pozri časť 4.8).

AML bola po uvedení lieku na trh hlásená menej často u dospelých pacientov s karcinómom prsníka (pozri časť 4.8).

V niektorých štúdiách sa pozorovala vyššia incidencia úmrtí v skupinách liečených dexrazoxánom a chemoterapiou v porovnaní so skupinami, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu. Nemožno vylúčiť možnosť, že dexrazoxán bol faktorom prispievajúcim k tejto nerovnováhe (pozri časť 5.1).

Významné zníženie podielu reakcie nádoru sa zaznamenalo v jednej štúdii u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka liečených doxorubicínom a dexrazoxánom v porovnaní s pacientmi liečenými doxorubicínom a placebom. Keďže dexrazoxán aj doxorubicín sú inhibítory topoizomerázy, je možné, že dexrazoxán ovplyvňuje protinádorovú účinnosť doxorubicínu. Kuratívne použitie dexrazoxánu v kombinácii s adjuvantnou liečbou karcinómu prsníka alebo chemoterapiou sa preto neodporúča.


Kombinácia dexrazoxánu s chemoterapiou môže viesť k zvýšenému riziku trombembólie (pozri časť 4.8).

Porucha činnosti obličiek
Klírens dexrazoxánu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť u pacientov so znížením klírensom kreatinínu.


Pacienti s infarktom
Nie sú údaje, ktoré by podporili použitie dexrazoxánu u pacientov s infarktom myokardu počas posledných 12 mesiacov, už prítomným zlyhávaním srdca (vrátane klinického zlyhávania srdca následkom liečby antracyklínmi), nezvládnutou angina pectoris alebo symptomatickým ochorením srdcových chlopní.

Sexuálne aktívni muži
Keďže dexrazoxán je cytotoxická látka, sexuálne aktívni muži majú naďalej používať účinné formy antikoncepcie najmenej 3 mesiacov po skončení liečby dexrazoxánom (pozri časť 4.6).

Pacienti s alergiou na dexrazoxán alebo razoxán v anamnéze
Anafylaktické reakcie vrátane angioedému, kožných reakcií, bronchospazmu, dýchacích ťažkostí, hypotenzie a straty vedomia sa pozorovali u pacientov liečených dexrazoxánom a antracyklínmi (pozri časť 4.8). Pred podaním sa má starostlivo preskúmať alergia na dexrazoxán alebo razoxán v anamnéze.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cyrdanax môže potenciovať hematologickú toxicitu vyvolanú chemoterapiou alebo ožarovaním, preto sa vyžaduje starostlivé monitorovanie hematologických parametrov počas prvých dvoch cyklov liečby (pozri časť 4.4).

Štúdie interakcií s dexrazoxánom sú obmedzené. Účinky na enzýmy CYP450 alebo nosiče liekov sa nesledovali.

Cyrdanax sa počas infúzie nesmie miešať so žiadnym iným liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinnú formu antikoncepcie počas liečby. U mužov sa má pokračovať s antikoncepciou najmenej 3 mesiace po skončení liečby Cyrdanaxom (pozri časť 4.4).

Gravidita
Nie sú dostatočné údaje o používaní dexrazoxánu u gravidných žien. V štúdiách na zvieratách sa zistili embryotoxické a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Cyrdanax sa má používať počas gravidity, len ak je to jednoznačne nutné.

Laktácia
Nie sú štúdie na zvieratách o prechode liečiva a/alebo jeho metabolitov do mlieka. Nie je známe, či sa dexrazoxán a/alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka ľudí. Vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat pri expozícii Cyrdanaxu majú matky prerušiť dojčenie počas liečby Cyrdanaxom (pozri časť 4.3).

Fertilita
Účinky Cyrdanaxu na fertilitu ľudí a zvierat sa neskúmali.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Cyrdanaxom vyskytne únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Cyrdanax sa podáva spolu s antracyklínovou chemoterapiou, preto zodpovedajúci podiel antracyklínu a Cyrdanaxu na profile nežiaducich reakcií môže byť nejasný. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú hematologické a gastroenterologické reakcie, predovšetkým anémia, leukopénia, nauzea, vracanie a stomatitída, ako aj asténia a alopécia. Myelosupresívne účinky Cyrdanaxu a chemoterapie môžu byť aditívne (pozri časť 4.4). Zaznamenalo sa zvýšené riziko vzniku druhých primárnych malignít, najmä AML.

Nežiaduce reakcie
Nasledujúca tabuľka obsahuje reakcie z klinických skúšaní a z používania po uvedení na trh. Vzhľadom na spontánny charakter hlásení po uvedení na trh sú takéto udalosti uvádzané s frekvenciou „neznáme”, ak už neboli identifikované ako reakcie v klinických skúšaniach.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1


Údaje z klinických skúšaní
Tabuľka vyššie uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách, pri ktorých bola opodstatnená možnosť príčinného vzťahu s dexrazoxánom. Tieto údaje pochádzajú z klinických skúšaní u pacientov s nádorovými ochoreniami, keď sa Cyrdanax používal v kombinácii s chemoterapiou založenou na antracyklínoch a keď sa v niektorých prípadoch možno odvolať na kontrolnú skupinu pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu.

Pacienti liečení chemoterapiou a dexrazoxánom (n = 375):
· Z týchto bolo 76 % liečených pre karcinóm prsníka a 24 % pre rôzne pokročilé karcinómy.
· Liečba Cyrdanaxom: priemerná dávka 1 010 mg/m² (medián 1 000 mg/m²) v kombinácii s doxorubicínom a priemerná dávka 941 mg/m² (medián 997 mg/m²) v kombinácii s epirubicínom.
· Chemoterapia u pacientov s karcinómom prsníka: 45 % kombinovaná liečba s doxorubicínom 50 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom): 17 % iba epirubicín; 14 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo 90 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom).

Pacienti liečení iba chemoterapiu (n = 157)
· Všetci pacienti boli liečení pre karcinóm prsníka.
· Podaná chemoterapia: 43 % monoterapia epirubicínom 120 mg/m²; 33 % kombinovaná liečba doxorubicínom 50 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom); 24 % kombinovaná liečba epirubicínom 60 alebo 90 mg/m² (prevažne s 5-fluóruracilom a cyklofosfamidom).

Druhé primárne malignity
Sekundárna akútna myeloidná leukémia (AML) / myelodysplastický syndróm (MDS) sa pozorovali u pediatrických pacientov s Hodgkinovým lymfómom alebo akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorí dostávali dexrazoxán v kombinácii s chemoterapiou (pozri časť 4.4). AML bola u dospelých pacientov s karcinómom prsníka hlásená menej často po uvedení lieku na trh.

Bezpečnostný profil pri maximálnej tolerovanej dávke
Maximálna tolerovaná dávka (MTD) dexrazoxánu podávaná kardioprotektívne v monoterapii ako krátkodobá infúzia každý tretí týždeň sa zvlášť nesledovala. V štúdiách dexrazoxánu ako cytotoxika sa ukázalo, že jeho MTD závisí od podávania a dávkovacej schémy a pohybuje sa v rozmedzí od 3 750 mg/m²,ak sa krátkodobé infúzie podávajú v čiastkových dávkach počas 3 dní, do 7 420 mg/m², ak sa podávajú raz týždenne v priebehu 4 týždňov, pričom myelosupresia a abnormálne hepatálne testy určujú limity dávkovania. MTD je nižšia u pacientov, ktorí boli intenzívne predliečení chemoterapiou a u pacientov s už prítomnou imunosupresiou (napr. pri AIDS).

Keď sa podával dexrazoxán v dávke približne MTD, boli hlásené tieto nežiaduce reakcie: neutropénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, zvýšenie hepatálnych testov. Ďalšie toxické účinky boli celková nevoľnosť, slabá horúčka, zvýšený klírens železa a zinku močom, anémia, poruchy zrážania krvi, prechodné zvýšenie triacylglycerolov a amylázy v sére a prechodný pokles hladiny vápnika v sére.

4.9 Predávkovanie

K príznakom a prejavom predávkovania pravdepodobne patria leukopénia, trombocytopénia, nauzea, vracanie, hnačka, kožné reakcie a alopécia. Nie je špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická.

Do liečby je potrebné zahrnúť profylaxiu a liečbu infekcií, prísun tekutín a udržiavanie výživy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zníženie toxicity protinádorovej liečby, ATC kód: V03AF02

Presný mechanizmus, ktorým dexrazoxán pôsobí kardioprotektívne, nebol úplne objasnený, avšak na základe dostupných dôkazov sa predpokladá mechanizmus uvedený ďalej. Kardiotoxicita závislá od dávky, ktorá sa vyskytuje počas podávania antracyklínov, môže byť dôsledkom antracyklínmi indukovaného od železa závislého oxidatívneho stresu voľných radikálov na relatívne nechránenom srdcovom svale. Dexrazoxán, analóg EDTA (kyselina etyléndiamíntetraoctová) je hydrolyzovaný v bunkách srdcového svalu na produkt ICRF-198 s otvoreným kruhom. Dexrazoxán (ICRF-187) aj ICRF-198 sú schopné tvoriť cheláty s iónmi kovov. Vo všeobecnosti sa predpokladá, že môžu mať kardioprotektívny účinok založený na vychytávaní kovových iónov, čím bránia redoxnému cyklu Fe³⁺‑antracyklínového komplexu a vzniku reaktívnych radikálov.

Na základe poznatkov z klinických skúšaní sa zdá, že kardioprotektívny prínos dexrazoxánu narastá so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou antracyklínu.

Dexrazoxán nechráni pred inými ako kardiotoxickými účinkami antracyklínov.

Väčšina kontrolovaných klinických skúšaniach sa vykonala u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka. Revidované boli od dospelých liečených v 8 kontrolovaných randomizovaných klinických skúšaniach, v ktorých 780 pacientov dostávalo dexrazoxán a chemoterapiu a 789 pacientov dostávalo iba chemoterapiu. Výskyt úmrtí počas štúdie bol vyšší u kombinácie s dexrazoxánom s chemoterapiou (5,0 %) v porovnaní so samotnou chemoterapiou (3,4 %). Rozdiel nebol štatisticky významný a nebola zrejmá zhodná príčina, avšak nie je možné vylúčiť podiel dexrazoxánu na tomto rozdiele.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní pacientom s nádorovým ochorením zodpovedá kinetika dexrazoxánu v sére otvorenému dvojkompartmentovému modelu s elimináciou prvého rádu. Maximálna plazmatická koncentrácia pozorovaná po 12- až 15-minútovej infúzii 1 000 mg/m² je približne 80 μg/ml s plochou pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) 130 ± 15 mg.h/l. Plazmatické koncentrácie potom klesajú s priemernou hodnotou polčasu 2,2 ± 1,2 hodiny. Zdanlivý distribučný objem je 44,0 ± 3,9 l, z čoho možno usudzovať, že dexrazoxán sa distribuuje hlavne v celkovej telesnej tekutine. Celkový klírens dexrazoxánu u dospelých sa odhaduje na 14,4 ± 1,6 l/h.
Dexrazoxán a jeho metabolity boli nájdené v plazme a moči zvierat a ľudí. Väčšina podanej dávky sa vylučuje močom prevažne ako nezmenený dexrazoxán. Celkové vylučovanie nezmeneného dexrazoxánu močom je približne 40 %. Väzba dexrazoxánu na plazmatické bielkoviny je nízka (2 %) a liečivo v klinicky významnom rozsahu nepreniká do cerebrospinálnej tekutiny. Klírens liečiva môže byť znížený u starších a u pacientov s nízkym klírensom kreatinínu. Sú obmedzené informácie o farmakokinetických interakciách s chemoterapeutickými liekmi inými ako doxorubicín, epirubicín, cyklofosfamid, 5-fluóruracil a paklitaxel. Nevykonali sa štúdie so staršími a s osobami s poškodením funkcie pečene a obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie naznačujú, že hlavnými cieľovými orgánmi pri opakovanom podávaní dexrazoxánu sú orgány s rýchlym bunkovým delením: kostná dreň, lymfatické tkanivo, semenníky a sliznica gastrointestinálneho traktu. Dávkovací režim Cyrdanaxu je určujúcim faktorom pre rozsah toxického poškodenia tkaniva. Jednorazová vysoká dávka je lepšie tolerovaná ako rovnaká dávka podaná v niekoľkých čiastkových dávkach za deň. Dokázalo sa, že dexrazoxán má mutagénne účinky. Karcinogénny potenciál dexrazoxánu sa nesledoval. Avšak dlhodobé podávanie vysokých dávok razoxánu, racemickej zmesi, v ktorej dexrazoxán je S(+)-enantiomér, bolo spojené so vznikom sekundárnych malignít (najmä akútnej myeloidnej leukémie). Reprodukčné štúdie u zvierat ukázali, že razoxán je embryotoxický u myší, potkanov a králikov a tiež pôsobí teratogénne u potkanov a myší, hoci sa použila odlišná dávkovacia schéma ako u ľudí.'


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred otvorením:
2 roky

Po príprave a nariedení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola stanovená na 8 hodín pri 4 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.
Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 4 hodiny pri 2 °C a 8 °C (v chladničke) s ochranou proti svetlu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred otvorením: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii/riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky (hnedé sklo typ I), obsahujúce 500 mg (250 mg) prášku, uzatvorené brómbutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom s farebným polypropylénovým diskom (500 mg injekčné liekovky: biely disk; 250 mg injekčné liekovky: žltý disk). Liek je ďalej balený do vonkajšej škatule. Dodáva sa v baleniach po 1 x 1 a 1 x 4 injekčné liekovky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúčania pre bezpečnú manipuláciu

Pri používaní Cyrdanaxu majú predpisujúci lekári postupovať podľa medzinárodných alebo uznávaných pokynov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Prípravu má vykonávať len školený personál a na mieste určenom pre cytotoxické látky. Prípravu nesmú vykonávať gravidné zdravotnícke pracovníčky.

Odporúča sa používanie rukavíc a iného ochranného oblečenia, aby sa predišlo kontaktu s pokožkou. Po kontakte s dexrazoxánom boli hlásené kožné reakcie.

Ak sa prášok alebo roztok Cyrdanaxu dostane do kontaktu s pokožkou alebo povrchom slizníc, postihnuté miesta sa majú okamžite dôkladne opláchnuť vodou.

Príprava na intravenózne podanie:

Rekonštitúcia Cyrdanaxu:
Pri príprave sa má obsah 500 mg (250 mg) z každej injekčnej liekovky rozpustiť v 25 (12,5) ml vody na injekciu. Obsah injekčnej liekovky sa rozpustí počas niekoľkých minút pri jemnom pretrepávaní. Hodnota pH konečného roztoku je približne 1,8. Tento roztok sa má pred podaním pacientovi ďalej nariediť.

Nariedenie pripraveného roztoku
Aby sa zabránilo riziku tromboflebitídy v mieste podania injekcie, Cyrdanax sa má pred infúznym podaním nariediť jedným z roztokov uvedených v tabuľke nižšie. Uprednostňuje sa používať roztoky s vyšším pH. Konečný objem je proporcionálny počtu použitých injekčných liekoviek Cyrdanaxu a množstvu infúznej tekutiny na nariedenie, ktorý sa môže pohybovať medzi 12,5 ml a 100 ml na každú injekčnú liekovku.

Tabuľka nižšie zhŕňa konečný objem a približnú hodnotu pH pripraveného a nariedeného lieku v jednej alebo štyroch injekčných liekovkách Cyrdanaxu. Minimálne a maximálne objemy infúznych tekutín, ktoré sa majú použiť na jednu liekovku sú zobrazené nižšie.

250 mg injekčná liekovka: Cyrdanax 20 mg/ml prášok na infúzny roztok.

Infúzna tekutina použitá na nariedenie	Objem tekutiny použitý na nariedenie 1 injekčnej liekovky pripraveného Cyrdanaxu	Konečný objem z 1 injekčnej liekovky	Konečný objem zo 4 injekčných liekoviek	pH (približne)
Ringerov laktátový roztok	12,5 ml 50 ml	25 ml 62,5 ml	100 ml 250 ml	2,4 3,5
0,16 molárny roztok nátriumlaktátu*	12,5 ml 50 ml	25 ml 62,5 ml	100 ml 250 ml	3,9 4,6

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 50 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 12,5 ml infúznej tekutiny na 12,5 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

500 mg injekčná liekovka: Cyrdanax 20 mg/ml prášok na infúzny roztok

Infúzna tekutina použitá na nariedenie	Objem tekutiny použitý na nariedenie 1 injekčnej liekovky pripraveného Cyrdanaxu	Konečný objem z 1 injekčnej liekovke	Konečný objem zo 4 injekčných liekoviek	pH (približne)
Ringerov laktátový roztok	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	2,4 3,5
0,16 molárny roztok nátriumlaktátu*	25 ml 100 ml	50 ml 125 ml	200 ml 500 ml	3,9 4,6

* 11,2 % roztok nátriumlaktátu sa má nariediť faktorom 6, aby dosiahol koncentráciu 0,16 mol.

Zvyčajne sa odporúča použitie väčších objemov na nariedenie (s maximálne 100 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše) pre zvýšenie hodnoty pH v roztoku. V prípade potreby sa môžu použiť menšie objemy na nariedenie (s minimálne 25 ml infúznej tekutiny na 25 ml pripraveného Cyrdanaxu navyše), v závislosti od hemodynamického stavu pacienta.

Cyrdanax je len na jednorazové použitie. Tento liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky uchovania pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemajú byť dlhšie ako 4 hodiny pri 2 °C až 8 °C (v chladničke) s ochranou proti svetlu.

Lieky na parenterálne použitie sa majú vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc vždy, keď to roztok a obal umožňuje. Hneď po príprave je roztok Cyrdanaxu zvyčajne bezfarebný až žltý, ale časom sa môže pozorovať určitá odlišnosť vo farbe, ktorá nenaznačuje stratu účinku, ak sa liek uchovával podľa pokynov. Odporúča sa však, aby sa liek zlikvidoval, ak farba hneď po príprave nie je bezfarebná až žltá.

Likvidácia

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Pri likvidácii pomôcok použitých na prípravu a nariedenie Cyrdanaxu sa má venovať náležitá pozornosť a opatrnosť.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viedeň, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0281/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.06.2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013