CURACNÉ 40 MG cps mol 30x40 mg

• Pacientka je oboznámená o nevyhnutnosti prísnej kontroly raz za mesiac.

Pacientka je oboznámená a súhlasí s potrebou používania účinnej antikoncepcie, bez prerušenia, 1 mesiac pred začatím liečby, počas liečby a 1 mesiac po ukončení liečby. Používať sa má minimálne jedna a najlepšie dve doplnkové metódy antikoncepcie, vrátane bariérovej metódy.

Aj keď má pacientka amenoreu, musí sa riadiť všetkými pokynmi o účinnej antikoncepcii. Pacientka má byť schopná správne užívať účinnú antikoncepciu.
Pacientka je informovaná a chápe možné následky gravidity a nevyhnutnosť ihneď sa poradiť
s lekárom v prípade rizika gravidity.
Pacientka je oboznámená a súhlasí s podstúpením tehotenských testov pred zahájením liečby, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby.
Pacientka potvrdí, že pochopila nebezpečenstvo a nevyhnutné opatrenia v súvislosti s používaním izotretinoínu.

Tieto podmienky sa týkajú tiež žien, ktoré nie sú v súčasnosti sexuálne aktívne, pokiaľ
predpisujúci lekár neuzná, že existujú závažné dôvody, ktoré riziko gravidity vylučujú.

Predpisujúci lekár sa musí uistiť, že:
Pacientka spĺňa podmienky programu prevencie gravidity, ktoré sú uvedené vyššie, vrátane potvrdenia, že im na dostatočnej úrovni rozumie.
Pacientka akceptovala vyššie uvedené podmienky.
Pacientka užívala minimálne jednu, najlepšie však dve doplnkové formy účinnej antikoncepcie, vrátane bariérovej metódy minimálne 1 mesiac pred začatím liečby a pokračuje v užívaní účinnej antikoncepcie počas liečby a minimálne 1 mesiac po ukončení liečby.
Negatívne výsledky tehotenských testov boli získané pred začatím liečby, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby. Dátumy a výsledky tehotenských testov sa majú zaznamenať v dokumentácii pacientky.

Antikoncepcia
Pacientkám musia byť poskytnuté úplné informácie o prevencii gravidity a v prípade, že žiadnu účinnú antikoncepciu neužívajú, je potrebné im poradiť pri výbere antikoncepcie.

Minimálnou podmienkou pre pacientky s potencionálnym rizikom otehotnenia je, že musia používať aspoň jednu účinnú antikoncepčnú metódu. Najlepšie je, keď pacientka používa dve doplnkové formy antikoncepcie, vrátane bariérovej metódy. V používaní antikoncepcie je potrebné pokračovať minimálne 1 mesiac po ukončení liečby izotretinoínom, a to aj u pacientiek s amenoreou.

Tehotenské testy
V súlade s miestnou praxou sa odporúčajú tehotenské testy s minimálnou citlivosťou 25 mlU/ml pod dohľadom lekára počas prvých 3 dní menštruačného cyklu vykonať nasledovne:

Pred začatím liečby:
Na vylúčenie možnej gravidity pred začatím používania antikoncepcie sa odporúča previesť iniciálny tehotenský test pod dohľadom lekára a jeho dátum a výsledok zaznamenať. U pacientok s nepravidelným menštruačným cyklom má naplánovanie tohto tehotenského testu odzrkadľovať sexuálnu aktivitu pacientky a má byť prevedený približne 3 týždne po poslednom nechránenom pohlavnom styku pacientky. Predpisujúci lekár má pacientku poučiť o antikoncepcii.

Tehotenský test pod dohľadom lekára má byť prevedený počas konzultácie, keď je izotretinoín predpísaný alebo v priebehu 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára a mal by byť odložený, pokiaľ pacientka neužívala účinnú antikoncepciu minimálne aspoň 1 mesiac. Tento test má potvrdiť, že pacientka nie je tehotná pri začatí liečby izotretinoínom.

Kontrolné návštevy
Kontrolné návštevy sa majú dohodnúť v intervaloch 28 dní. Potreba tehotenských testov opakovaných každý mesiac pod dohľadom lekára sa má stanoviť v súlade s miestnou praxou
a s ohľadom na sexuálnu aktivitu pacientky a jej menštruačný cyklus (abnormálna menštruácia, vynechanie menštruácie alebo amenorea). V prípade indikácie sa majú kontrolné tehotenské testy previesť v deň návštevy u lekára, kedy je liečba predpísaná alebo v priebehu 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára.

Ukončenie liečby
Päť týždňov po ukončení liečby má pacientka podstúpiť záverečný tehotenský test na vylúčenie tehotenstva.

Obmedzenie súvisiace s predpísaním a výdajom lieku
Predpísanie izotretinoínu ženám vo fertilnom veku sa má obmedziť na 30-dňovú liečbu
a pokračovanie liečby si vyžaduje ďalší predpis. V ideálnom prípade sa má previesť tehotenský test, predpísať a vydať izotretinoín v ten istý deň. Izotretinoín sa má vydať maximálne do 7 dní po vystavení predpisu.

Pacienti (muži)
Dostupné údaje naznačujú, že expozícia počas gravidity pochádzajúca zo semena a semennej tekutiny pacientov užívajúcich izotretinoín, nie je taká významná, aby bola spájaná
s teratogénnymi účinkami izotretinoínu.
Pacientov (mužov) je treba upozorniť, že liek nesmú dať nikomu inému, hlavne nie ženám.

Ďalšie opatrenia
Pacientov treba poučiť, aby nikdy nedávali tento liek inej osobe a aby nepoužité kapsuly vrátili po ukončení liečby do lekárne.
Pacienti nemajú darovať krv počas liečby izotretinoínom a 1 mesiac po jej ukončení z dôvodu potenciálneho rizika pre plod tehotnej pacientky, ktorá je príjemcom.

Informačné materiály
Na pomoc predpisujúcim lekárom, lekárnikom a pacientom v obmedzovaní fetálnej expozície izotretinoínom držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne informačný materiál na podporu upozornení o teratogenicite izotretinoínu, s radami o antikoncepcii pred začatím liečby
a o potrebe tehotenských testov.

Lekár má všetkým pacientom, ženám i mužom, poskytnúť úplné informácie o teratogénnom riziku a o prísnej prevencii gravidity, ako je uvedené v Programe prevencie gravidity.

Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia, zhoršenie depresie, úzkosť, agresívne sklony, zmeny nálady, psychotické príznaky
a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a samovražda boli hlásené u pacientov liečených izotretinoínom (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). U pacientov
s depresiou v anamnéze je potrebná špeciálna opatrnosť a u všetkých pacientov je potrebné monitorovať znaky depresie a v prípade potreby odporučiť vhodnú liečbu. Vysadenie

izotretinoínu môže byť však nedostatočné na zmiernenie príznakov a preto môže byť potrebné
ďalšie psychiatrické alebo psychologické vyšetrenie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akútna exacerbácia akné bola príležitostne pozorovaná počas iniciálnej fázy, ale zmierňuje sa počas pokračujúcej liečby, zvyčajne v priebehu 7-10 dní a zvyčajne si nevyžaduje úpravu dávky.

Je nutné nevystavovať sa intenzívnemu slnečnému žiareniu alebo UV lúčom. Pokiaľ je to nutné, treba používať na ochranu pred slnkom prípravok s vysokým ochranným faktorom, minimálne faktor 15.

Je potrebné sa vyhnúť chemickej dermabrázii a laserovej liečbe kože u pacientov liečených izotretinoínom počas 5-6 mesiacov po ukončení liečby, z dôvodu rizika hypertrofických jaziev na atypických miestach a zriedkavejšie rizika pozápalovej hyper- alebo hypopigmentácie v liečených oblastiach. Je potrebné sa vyhnúť depilácii voskom u pacientov liečených izotretinoínom počas
6 mesiacov po ukončení liečby z dôvodu rizika olupovania pokožky.

Súbežnému podávaniu izotretinoínu s lokálnymi keratolytickými a exfoliatívnymi prípravkami proti akné sa treba vyhnúť, pretože sa môže zvýšiť lokálne podráždenie.
Pacientom treba odporučiť, aby používali hydratačnú pleťovú masť alebo krém a balzam na pery od začiatku liečby, pretože izotretinoín pravdepodobne spôsobuje vysušovanie kože a pier.

Ochorenia oka
Suchosť očí, zákal rohovky, znížená schopnosť nočného videnia a keratitída zvyčajne vymiznú po ukončení liečby. Suchosť očí možno zmierniť aplikáciou lubrikačnej očnej masti alebo
umelých sĺz. Môže sa objaviť intolerancia kontaktných šošoviek, ktorá si môže vyžadovať
u pacienta nosenie okuliarov počas liečby.

Bola taktiež hlásená znížená schopnosť nočného videnia, pričom nástup bol u niektorých pacientov náhly (pozri časť 4.7 „Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje”). Pacientom, u ktorých sa vyskytnú problémy s videním, treba odporučiť oftalmologické vyšetrenie. Možno bude nevyhnutné vysadenie izotretinoínu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Myalgia, artralgia a zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v sére boli hlásené u pacientov liečených izotretinoínom, predovšetkým u tých, ktorí vykonávali náročnú fyzickú aktivitu (pozri časť 4.8
„Nežiaduce účinky”).

Kostné zmeny, vrátane predčasného epifyzeálneho uzáveru, hyperostózy a kalcifikácie šliach a väzov sa vyskytli po niekoľkých rokoch podávania veľmi vysokých dávok na liečbu porúch keratinizácie. Dávkovanie, dĺžka liečby a celková kumulatívna dávka u týchto pacientov zvyčajne výrazne presahovala dávky odporúčané pre liečbu akné.

Benígna intrakraniálna hypertenzia
Boli zaznamenané prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie, pričom niektoré zahŕňali súbežné podávanie tetracyklínov (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie” a 4.5 „Liekové a iné interakcie”). Znaky a príznaky benígnej intrakraniálnej hypertenzie zahŕňajú bolesť hlavy, nauzeu a vracanie,
poruchy videnia a edém papily. U pacientov, u ktorých sa vyvinie benígna intrakraniálna
hypertenzia, sa má liečba izotretinoínom okamžite ukončiť.

Ochorenia pečene a žlčových ciest

Pred začatím liečby, 1 mesiac po zahájení liečby a potom v 3 mesačných intervaloch je potrebné kontrolovať pečeňové enzýmy, pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie monitorovanie. Bolo hlásené prechodné a reverzibilné zvýšenie pečeňových transamináz. Vo väčšine prípadov sa tieto zmeny pohybovali v rámci normálnych hodnôt a v priebehu liečby sa vrátili na pôvodnú úroveň. V prípade pretrvávajúcej klinicky významne zvýšenej hladiny transamináz sa má však zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Renálna insuficiencia
Renálna insuficiencia a renálne zlyhanie neovplyvňujú farmakokinetiku izotretinoínu. Preto sa izotretinoín môže podávať pacientom s renálnou insuficienciou. Odporúča sa však u týchto
pacientov začať liečbu nízkou dávkou a potom titrovať na maximálnu tolerovanú dávku (pozri
časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Metabolizmus lipidov
Pred začatím liečby, 1 mesiac po začatí liečby a potom v 3-mesačných intervaloch je potrebné kontrolovať lipidy v sére (hodnoty nalačno), pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie monitorovanie. Zvýšené hladiny lipidov v sére sa obvykle vrátia do normálu po znížení dávky alebo po ukončení liečby a môžu byť tiež upravené diétou.

Izotretinoín bol spájaný so zvýšením plazmatických hladín triglyceridov. Izotretinoín sa má vysadiť, ak nie je možné hypertriglyceridémiu udržať na prijateľnej úrovni alebo ak sa objavia príznaky pankreatitídy (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). Hladiny presahujúce 800 mg/dl alebo 9 mmol/l sú niekedy spájané s akútnou pankreatitídou, ktorá môže byť fatálna.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Izotretinoín bol spájaný so zápalovým ochorením čriev (vrátane lokálnej ileitídy) u pacientov bez predchádzajúcej anamnézy črevných chorôb. Pacienti, u ktorých sa objavila závažná (hemoragická) hnačka, musia izotretinoín okamžite vysadiť.

Alergické reakcie
Anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej lokálnej aplikácii retinoidov. Kožné alergické reakcie sú hlásené zriedkavo. Boli zaznamenané závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (modriny a červené škvrny) na končatinách a s postihnutím iných orgánov než je koža. Závažné alergické reakcie vyžadujú ukončenie liečby a dôkladné sledovanie.

Vysoko rizikoví pacienti
U pacientov s cukrovkou, obezitou, alkoholizmom alebo poruchou metabolizmu lipidov, ktorí sú liečení izotretinoínom, môže byť potrebná častejšia kontrola sérových hodnôt lipidov a/alebo glukózy v krvi. Boli zaznamenané zvýšené hladiny cukru v krvi (nalačno) a nové prípady cukrovky boli diagnostikované počas liečby izotretinoínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacienti nemajú súbežne užívať vitamín A z dôvodu rizika vzniku hypervitaminózy A.

Boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor mozgu) pri súbežnom užívaní izotretinoínu a tetracyklínov. Preto sa súbežnej liečbe tetracyklínmi treba vyhýbať (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie“ a časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“). Súbežnému podávaniu izotretinoínu s lokálnymi keratolytickými alebo exfoliatívnymi prípravkami proti akné sa treba vyhýbať, pretože sa môže zvýšiť lokálne podráždenie.

4.6 Gravidita a laktácia



Gravidita je absolútnou kontraindikáciou liečby izotretinoínom (pozri časť 4.3
„Kontraindikácie”). Ak napriek týmto opatreniam počas liečby izotretinoínom alebo
v nasledovnom mesiaci dôjde ku gravidite, existuje veľké riziko veľmi vážnej a závažnej malformácie plodu.


Malformácie plodu v súvislosti s expozíciou izotretinoínu zahŕňajú abnormality centrálneho
nervového systému (hydrocefalus, malformácie/abnormality mozgu, mikrocefália), faciálna dysmorfia, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (chýbajúce vonkajšie ucho, malé alebo chýbajúce vonkajšie zvukovody), očné abnormality (mikrooftalmia), kardiovaskulárne abnormality (konotrunkálne malformácie, ako je Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality detskej žľazy a prištítnych žliaz. Výskyt spontánnych potratov je tiež zvýšený.

Pokiaľ žena liečená izotretinoínom otehotnie, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť na vyšetrenie a konzultáciu k odbornému lekárovi so špecializáciou alebo so skúsenosťami v oblasti teratológie.

Laktácia:
Izotretinoín je vysoko lipofilný, preto prechod izotretinoínu do materského mlieka je veľmi pravdepodobný. Z dôvodu možných nežiaducim účinkov na matku a dieťa je podávanie izotretinoínu u dojčiacich matiek kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vyskytlo sa veľa prípadov zníženej schopnosti nočného videnia počas liečby izotretinoínom a v zriedkavých prípadoch pretrvávali aj po liečbe (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní“ a časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). Pretože nástup bol u niektorých pacientov náhly, je potrebné pacientov informovať o tomto možnom probléme a upozorniť, aby boli opatrní pri vedení vozidla a obsluhe strojov.

Veľmi zriedkavo boli hlásené ospalosť, závrat a poruchy videnia. Pacientov treba upozorniť, aby pri výskyte týchto účinkov neviedli vozidlo, neobsluhovali stroje alebo nevykonávali iné činnosti, kedy by tieto príznaky mohli ohroziť ich alebo iné osoby.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledovné príznaky sú najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pri izotretinoíne: suchosť sliznice napr. pier, cheilitída, nosnej sliznice, krvácanie z nosa a očí/konjunktivitída, suchosť kože. Niektoré vedľajšie účinky spojené s užívaním izotretinoínu sú priamo úmerné od dávky. Vedľajšie účinky sú zvyčajne po úprave dávky alebo po prerušení liečby reverzibilné, niektoré však môžu pretrvávať aj po ukončení liečby.

Infekcie a nákazy : Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Grampozitívna (mukokutánna) bakteriálna infekcia
Ochorenia krvi a lymfatického systému: Veľmi časté (≤1/10) Časté (≥1/100, <1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Anémia, zvýšená sedimentácia červených krviniek, trombocytopénia, trombocytóza Neutropénia Lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému: Zriedkavé (≤1/10 000, <1/1 000)	Alergická kožná reakcia, anafylaktické reakcie, hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy: Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Diabetes mellitus, hyperurikémia
Psychiatrické poruchy a ochorenia: Zriedkavé (≤1/10 000, <1/1 000) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Depresia, zhoršenie depresie, agresívne sklony, úzkosť, zmeny nálady Abnormálne správanie, psychotická porucha, samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy, samovražda
Poruchy nervového systému: Časté (≤1/100, <1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Bolesť hlavy Benígna intrakraniálna hypertenzia, kŕče, ospalosť, závrat
Ochorenia oka: Veľmi časté (≤1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Blefaritída, konjunktivitída, suché oči, podráždenie očí Poruchy videnia, rozmazané videnie, katarakta, farbosleposť (poruchy farebného videnia), intolerancia kontaktných šošoviek, zákal rohovky, znížená schopnosť nočného videnia, keratitída, edém papily (ako znak benígnej intrakraniálnej hypertenzie), fotofóbia
Ochorenia ucha a labyrintu: Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Poruchy sluchu
Cievne poruchy: Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Vaskulitída (napr. Wegenerova granulomatóza, alergická vaskulitída)
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Časté (≤1/100, <1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Epistaxa, suchosť nosnej sliznice, nazofaryngitída Bronchospazmus (najmä u pacientov s astmou), zachrípnutosť
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Kolitída, ileitída, suchosť pažeráka, gastrointestinálna hemorágia, hemoragická hnačka a zápalové črevné ochorenie, nauzea, pankreatitída (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).
Ochorenia pečene a žlčových ciest: Veľmi časté (≤1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Zvýšenie transamináz (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“). Hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva: Veľmi časté (≤1/10) Zriedkavé (≤1/10 000, <1/1 000) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)'	Cheilitída, dermatitída, suchosť kože, lokálna exfoliácia, pruritus, erytematózna vyrážka, krehkosť pokožky (riziko frikčnej traumy) Alopécia Acne fulminans, zhoršenie akné (vzplanutie akné), erytém (na tvári), exantém, poruchy vlasov, hirsutizmus, dystrofia nechtov, paronychia, fotosenzitívna reakcia, pyogénny granulóm, hyperpigmentácia kože, nadmerné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Veľmi časté (≤1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Artralgia, myalgia, bolesť chrbta (najmä u mladistvých pacientov) Artritída, kalcinóza (kalcifikácia väzov a šliach), predčasný epifyzeálny uzáver, exostóza (hyperostóza), znížená kostná denzita, tendinitída
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Glomerulonefritída
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Granulácia tkaniva (jeho zvýšená tvorba), nevoľnosť
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: Veľmi časté (≤1/10) Časté (≤1/100, <1/10) Veľmi zriedkavé (≤1/10 000)	Zvýšenie triglyceridov v krvi, zníženie vysokodenzitných lipoproteínov Zvýšenie cholesterolu v krvi, zvýšenie glukózy v krvi, hematúria, proteinúria Zvýšenie kreatinfosfokinázy v krvi

Výskyt nežiaducich účinkov bol vypočítaný na základe zhromaždených výsledkov z klinických
skúšok zahŕňajúcich 824 pacientov a z post-marketingových údajov.

4.9 Predávkovanie

Izotretinoín je derivát vitamínu A. Hoci akútna toxicita izotretinoínu je nízka, znaky hypervitaminózy A by sa mohli objaviť v prípade náhodného predávkovania. Prejavy akútnej toxicity vitamínom A zahŕňajú závažnú bolesť hlavy, nauzeu alebo vracanie, ospalosť, podráždenosť a pruritus. Znaky a príznaky náhodného alebo úmyselného predávkovania izotretinoínom sú pravdepodobne rovnaké. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú reverzibilné
a zmiernia sa bez liečby.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky proti akné na systémové použitie
ATC kód: D10BA01

Mechanizmus účinku
Izotretinoín je stereoizomér kyseliny all-trans retínovej (tretinoín). Presný mechanizmus účinku izotretinoínu sa dosiaľ podrobne neobjasnil, ale preukázalo sa, že zlepšenie pozorované
v klinickom obraze závažného akné súvisí so supresiou aktivity mazovej žľazy a s histologicky
dokázaným znížením veľkosti mazových žliaz. Okrem toho bol preukázaný protizápalový účinok irzotretinoínu na kožu.

Účinnosť
Hyperkornifikácia epitelovej výstelky vlasovo-mazovej jednotky vedie k uvoľňovaniu korneocytov do vývodu a k jeho blokáde keratínom a nadmerným mazom. Potom nasleduje
tvorba komedónu a nakoniec zápalových lézií. Izotretinoín inhibuje proliferáciu mazových buniek a zdá sa, že pôsobí na akné „znovu nastavením“ pravidelného programu diferenciácie. Maz je hlavným substrátom pre rast Propionibacterium acnes, takže znížená tvorba mazu inhibuje bakteriálnu kolonizáciu vývodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia izotretinoínu z gastrointestinálneho traktu je rôzna a lineárna od dávky nad terapeutickým rozsahom. Absolútna biodostupnosť izotretinoínu sa nestanovila, pretože liečivo
nie je dostupné v intravenóznej forme lieku pre humánne použitie, ale extrapolácia zo štúdií so psami predpokladá veľmi nízku a variabilnú systémovú biodostupnosť. Ak sa izotretinoín užíva s jedlom, biodostupnosť je dvojnásobná v porovnaní s jeho užívaním nalačno.

Distribúcia
Izotretinoín sa extenzívne viaže na plazmatické proteíny, hlavne na albumín (99,9%). Distribučný objem izotretinoínu u ľudí sa nestanovil, pretože izotretinoín nie je dostupný v intravenóznej forme lieku na humánne použitie. U ľudí sú dostupné obmedzené informácie o distribúcii izotretinoínu do tkaniva. Koncentrácie izotretinoínu v epiderme sú iba polovičné v porovnaní
s koncentráciami v sére. Plazmatické koncentrácie izotretinoínu sú približne 1,7-krát vyššie ako koncentrácie v celkovej krvi kvôli nízkej penetrácii izotretinoínu v červených krvinkách.

Metabolizmus
Po perorálnom podaní izotretinoínu boli identifikované tri hlavné metabolity v plazme: 4-oxo izotretinoín, tretinoín (kyselina all-trans retínová) a 4-oxo tretinoín. Tieto metabolity preukázali biologickú aktivitu v niekoľkých in vitro testoch. V klinickej štúdii sa preukázalo, že 4-oxo
tretinoín je významný prispievateľ aktivity izotretinoínu (zníženie mazovej exkrécie napriek
žiadnemu účinku na plazmatické hladiny izotretinoínu a tretinoínu). Iné menšie metabolity zahŕňajú glukuronidové konjugáty. Hlavným metabolitom je 4-oxo-izotretinoín s plazmatickými koncentráciami v rovnovážnom stave, ktoré sú 2,5-krát vyššie ako pri východiskovej látke.

Izotretinoín a tretinoín (kyselina all-trans-retinová) sú reverzibilne metabolizované (interkonvertované) a metabolizmus tretinoínu je preto spojený s metabolizmom izotretinoínu. Odhaduje sa, že 20-30% dávky izotretinoínu sa metabolizuje izomerizáciou.

Enterohepatálna cirkulácia môže hrať významnú úlohu vo farmakokinetike izotretinoínu u ľudí. In vitro metabolické štúdie preukázali, že niektoré enzýmy CYP sú zapojené v metabolizme izotretinoínu na 4-oxo-izotretinoín a tretinoín. Nezdá sa, že by nejaká izoforma mala hlavnú úlohu. Izotretinoín a jeho metabolity významne neovplyvňujú aktivitu CYP.

Eliminácia
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného izotretinoínu boli približne rovnaké frakcie dávky vylúčené močom a stolicou. Po perorálnom podaní izotretinoínu mal terminálny polčas
vylučovania nezmeneného liečiva u pacientov s akné priemernú hodnotu 19 hodín. Terminálny
polčas eliminácie 4-oxo-tretinoínu je dlhší, s priemernou hodnotou 29 hodín.

Izotretinoín je fyziologický retinoid a endogénne retinoidné koncentrácie sa dosahujú počas približne dvoch týždňov po skončení liečby izotretinoínom.

Farmakokinetika v špeciálnych populáciách
Pretože je izotretinoín kontraindikovaný u pacientov s poruchou funkcie pečene, u tejto populácie pacientov sú dostupné len obmedzené informácie o kinetike izotretinoínu. Renálne zlyhanie významne neznižuje plazmatický klírens izotretinoínu alebo 4-oxo-izotretinoínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Akútna perorálna toxicita izotretinoínu sa stanovila u rôznych živočíšnych druhov. LD50 je približne 2 000 mg/kg u králikov, približne 3 000 mg/kg u myší a viac ako 4 000 mg/kg
u potkanov.

Chronická toxicita
V dlhodobej štúdii u potkanov trvajúcej viac ako 2 roky (dávkovanie izotretinoínu 2, 8
a 32 mg/kg/deň) sa dokázala čiastočná strata srsti a zvýšené plazmatické triglyceridy v skupinách s vysokou dávkou. Spektrum vedľajších účinkov izotretinoínu u hlodavcov sa teda veľmi podobá účinkom vitamínu A, ale nezahŕňajú masívne tkanivové a orgánové kalcifikácie pozorované pri vitamíne A u potkanov. Zmeny na pečeňových bunkách pozorované pri vitamíne A sa nevyskytli pri izotretinoíne.

Všetky pozorované vedľajšie účinky syndrómu hypervitaminózy A boli spontánne reverzibilné
po vysadení izotretinoínu. Dokonca experimentálne zvieratá v zlom celkovom stave sa významne uzdravili v priebehu 1-2 týždňov.

Teratogenicita
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že izotretinoín je, rovnako ako iné deriváty vitamínu A, teratogénny a embryotoxický.

Z dôvodu teratogénneho potenciálu izotretinoínu podávanie ženám vo fertilnom veku má terapeutické následky (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie“, časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“ a časť 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Fertilita
Izotretinoín, v terapeutických dávkach, neovplyvňuje počet, motilitu a morfológiu spermií a neohrozuje tvorbu a vývoj embrya u partneriek mužov užívajúcich izotretinoín.

Mutagenita
V in vitro a in vivo štúdiách na zvieratách sa nepreukázalo, že izotretinoín je mutagénny alebo karcinogénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sójový olej, rafinovaný hydrogenovný rastlinný olej žltý včelí vosk

Zloženie obalu kapsuly: želatína, glycerol, čistená voda, červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý 25% (E171) v glycerole.

Zloženie čierneho atramentu: SDA 35 alkohol, propylénglykol, čierny oxid železitý, ftalát polyvinylacetátu, voda, izopropylalkohol, polyetylénglykol, hydroxid amónny.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale. Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister
Blistrové balenie: 30 mäkkých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po ukončení Vašej liečby musíte vrátiť všetky zvyšné kapsuly do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE
45 place Abel Gance
92100 BOULOGNE, Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0119/08-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU