CRYSVITA 20 MG INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x1 ml/20 mg (liek.inj.skl.)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s perorálnymi fosfátmi, analógmi vitamínu D (pozri časť 4.5).
Hladina fosfátu v sére nalačno nad normálnym rozmedzím pre daný vek z dôvodu rizika hyperfosfatémie (pozri časť 4.4).

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ektopická mineralizácia

Ektopická mineralizácia, manifestovaná nefrokalcinózou, bola pozorovaná u pacientov s XLH
liečených perorálnym fosfátom a analógmi vitamínu D; podávanie týchto liekov má byť ukončené
minimálne 1 týždeň pred začatím liečby burosumabom (pozri časť 4.2).

Monitorovanie prejavov a príznakov nefrokalcinózy, napr. pomocou renálnej ultrasonografie, sa odporúča na začiatku liečby, každých 6 mesiacov počas prvých 12 mesiacov liečby a potom raz ročne. Monitorovanie hladiny alkalickej fosfatázy, kalcia, PTH (parathormónu) a kreatinínu v plazme sa odporúča každých 6 mesiacov (u detí vo veku 1-2 roky každé 3 mesiace), alebo ako je indikované. Monitorovanie hladiny kalcia a fosfátu v moči sa odporúča každé 3 mesiace.

Hyperfosfatémia

Z dôvodu rizika hyperfosfatémie sa musí u pacienta sledovať hladina fosfátu v sére nalačno.
Na zníženie rizika ektopickej mineralizácie sa odporúča, aby sa hladina fosfátu v sére nalačno
udržiavala na cieľovej hodnote pri dolnej hranici normálneho referenčného rozmedzia pre daný vek. Môže byť potrebné prerušenie dávky a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2). Odporúča sa pravidelné monitorovanie/meranie postprandiálnej hladiny fosfátu v sére.

Parathormón v sére

U niektorých pacientov s XLH sa počas liečby burosumabom pozorovalo zvýšenie hladiny
parathormónu v sére. Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny parathormónu v sére.

Reakcie v mieste vpichu

Podávanie burosumabu môže viesť k lokálnym reakciám v mieste vpichu. Podávanie sa musí prerušiť
u akéhokoľvek pacienta, u ktorého sa objavia závažné reakcie v mieste vpichu (pozri časť 4.8) a musí
sa podať vhodná liečba.

Precitlivenosť

Ak sa objavia závažné reakcie precitlivenosti, podávanie burosumabu sa musí zastaviť a musí sa začať
s vhodnou liečbou.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v každej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 45,91 mg/ml.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie burosumabu s perorálnymi fosfátmi a analógmi vitamínu D je kontraindikované, pretože môže spôsobiť zvýšené riziko hyperfosfatémie a hyperkalciémie (pozri časť 4.3).

Pri kombinácii burosumabu s kalcimimetikami (t.j. látkami, ktoré napodobňujú účinok vápnika
na tkanivá aktiváciou kalciového receptora) je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie týchto liekov
nebolo skúmané v klinických skúšaniach a mohlo by potenciálne zhoršiť hypokalciémiu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití burosumabu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

CRYSVITU sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa burosumab/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu CRYSVITOU sa má urobiť
po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali vplyv na mužské reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). K dispozícii nie
sú žiadne údaje o vplyve burosumabu na ľudskú fertilitu. Neboli vykonané žiadne špecifické štúdie
fertility s burosumabom u zvierat.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Burosumab môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní burosumabu sa môže objaviť závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (Adverse Drug Reactions, ADR) hlásené u pediatrických
pacientov po dobu 64 týždňov boli reakcie v mieste vpichu (57 %), bolesť hlavy (54 %), bolesť
v končatinách (42 %), zníženie hladiny vitamínu D (28 %), vyrážka (23 %), bolesť zubov (19 %), zubný absces (14 %), myalgia (14 %) a závrat (11 %) (pozri časť 4.4 a ‘Popis vybraných nežiaducich
reakcií’ nižšie).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach. Nežiaduce reakcie sú
zoradené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencie, definovanej s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných

údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u pediatrických pacientov s XLH (N=65)

MedDRA Trieda orgánových
systémov

K ategória frekvencie Nežiaduca reakcia

Infekcie a nákazy Veľmi časté Zubný absces
Poruchy nervového systému Veľmi časté Bolesť hlavy
Veľmi časté Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Bolesť zubov
Poruchy kože a podkožného
tkaniva Veľmi časté Vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Celkové poruchy a reakcie v mieste

Veľmi časté Myalgia
Veľmi časté Bolesť v končatinách

podania Veľmi časté Reakcia v mieste vpichu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté Znížená hladina vitamínu D

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste vpichu
V mieste vpichu sa objavili lokálne reakcie (napr. urtikária, erytém, vyrážka, opuch, modrina, bolesť,
pruritus a hematóm v mieste vpichu). V pediatrických štúdiách malo približne 57 % pacientov reakciu v mieste vpichu. Reakcie v mieste vpichu boli zvyčajne mierne čo do závažnosti, objavili sa do 1 dňa po podaní lieku, trvali približne 1 až 3 dni, nevyžadovali žiadnu liečbu a vyriešili sa v takmer všetkých prípadoch.

Kožné reakcie
Najčastejšie potenciálne udalosti precitlivenosti u pediatrických pacientov boli vyrážka (22 %), vyrážka v mieste vpichu (6 %) a urtikária (4 %). Udalosti boli mierne alebo stredne závažné.

Imunogenicita
Protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA) boli zistené u malého percenta pacientov liečených
burosumabom, ktorí tiež vykazovali pozitívny test na ADA pred podávaním; s týmito zisteniami neboli spojené žiadne nežiaduce udalosti ani strata účinnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním burosumabom nie sú žiadne skúsenosti. Burosumab sa podával v pediatrických klinických skúšaniach bez toxicity obmedzujúcej dávku pri použití dávok až do 2,0 mg/kg telesnej hmotnosti, s maximálnou dávkou 90 mg každé dva týždne. V klinických skúšaniach u dospelých nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku pri použití dávok až do 1,0 mg/kg alebo maximálnej celkovej dávky 128 mg každé 4 týždne.

Manažment

V prípade predávkovania sa odporúča zastaviť podávanie burosumabu a sledovať biochemickú
odpoveď.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá proti ochoreniam kostí, iné liečivá ovplyvňujúce stavbu
a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX05.

Mechanizmus účinku

Burosumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka (IgG1), ktorá sa viaže na a inhibuje
aktivitu rastového faktora fibroblastov 23 (FGF23, fibroblast growth factor). Inhibíciou FGF23
zvyšuje burosumab tubulárnu reabsorpciu fosfátov z obličiek a zvyšuje sérovú koncentráciu
1,25- dihydroxy-vitamínu D.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Štúdia UX023-CL201
V pediatrickej štúdii UX023-CL201 bolo liečených 52 pediatrických pacientov s XLH vo veku
5 až 12 rokov (priemer 8,5 roka; smerodajná odchýlka [Standard Deviation, SD] 1,87)
počas 64 týždňov. Takmer u všetkých pacientov bola rádiograficky dokázaná rachitída na začiatku
štúdie a predtým boli liečení perorálnymi fosfátmi a analógmi vitamínu D v priemere (SD) po dobu
7 (2,4) rokov. Táto konvenčná liečba bola ukončená 2-4 týždne pred začatím liečby burosumabom.
Dávka burosumabu bola upravená tak, aby sa cieľová koncentrácia fosfátu v sére nalačno pohybovala v rozmedzí 1,13 až 1,62 mmol/l. Dvadsaťšesť z 52 pacientov dostávalo burosumab každé 4 týždne
(Q4W). Dvadsaťšesť z 52 pacientov dostávalo burosumab každé dva týždne (Q2W) v priemernej
dávke (min, max) 0,73 (0,3; 1,5); 0,98 (0,4; 2,0) a 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg v 16., 40. a 60. týždni v uvedenom poradí, a až do maximálnej dávky 2,0 mg/kg.

Burosumab zvýšil koncentráciu fosfátu v sére a zvýšil pomer maximálnej tubulárnej reabsorpcie fosfátu (Tubular Maximum Phosphate Reabsorption, TmP) a miery glomerulárnej filtrácie (Glomerular Filtration Rate, GFR) TmP/GFR. Zmeny koncentrácie fosfátu v sére v priebehu času sú znázornené na obrázku 1. V skupine, ktorej bol podávaný burosumab každé 2 týždne, sa priemerná (SD) koncentrácia fosfátu v sére zvýšila z 0,77 (0,13) mmol/l na začiatku na 1,07 (0,13) mmol/l
v 40. týždni a udržiavala sa do 64. týždňa na hodnote 1,08 (0,14) mmol/l.

O brázok 1: Koncentrácia fosfátu v sére (mmol/l) v priebehu času vo fáze 2 pediatrickej štúdie
u detí vo veku 5-12 rokov, ktorým bol podávaný burosumab každé 2 týždne (Q2W)

























Čas (Týždeň)
Re ž i m Q2 (N=26)


Aktivita alkalickej fosfatázy v sére
Priemerná (SD) celková aktivita alkalickej fosfatázy v sére bola 459 (105) U/l na začiatku a znížila sa na 369 (76) U/l v 64. týždni (-19,6 %, p < 0,0001).

Hladina kostnej alkalickej fosfatázy v sére bol 165 (52) μg/l [priemer (SD)] na začiatku a 115 (31) μg/l v 64. týždni (priemerná zmena: -28,5 %).

Skóre závažnosti rachitídy (Rickets Severity Score, RSS)
Závažnosť rachitídy u pediatrických pacientov v štúdii UX023-CL201 bola stanovená s použitím RSS,
čo je metóda rádiografického skórovania pôvodne vyvinutá na hodnotenie závažnosti nutričných
rachitíd v zápästiach a kolenách na základe stupňa deformity (štiepenia) v oblasti metafýz, konkavity a podielu ovplyvnenia rastovej platničky. V štúdii UX023-CL201 bolo RSS stanovené s použitím vopred definovanej stupnice zameranej na špecifické abnormality na zápästiach a kolenách. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. Negatívna zmena v skóre závažnosti rachitídy odráža zmiernenie známok rachitídy na RTG.

Celkový rádiografický prejav zmeny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C)
Ako doplnok k systému RSS na hodnotenie závažnosti pediatrickej rachitídy v štúdii UX023CL201, je
RGI-C relatívna hodnotiaca stupnica, ktorá porovnáva rachitídu u pacienta pred a po liečbe s použitím
7-bodovej radovej stupnice na vyhodnotenie zmeny tých istých abnormalít hodnotených v RSS. Skóre sa pohybuje od -3 (čo naznačuje závažné zhoršenie rachitídy) do +3 (čo naznačuje úplné vyliečenie rachitídy). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2. Pozitívna zmena v skóre RGI-C odráža zmiernenie známok rachitídy na RTG.

T abuľka 2: Odpoveď rachitídy u detí vo veku 5-12 rokov, ktorým bol podávaný burosumab v štúdii UX023-CL201

K oncový ukazovateľ


C elkové skóre RSS

T rvanie liečby
burosumabom
(t ýždeň)

V eľkosť účinku

Q 2W (N=26) Q4W (N=26)

Počiatočný priemer (SD) Zmena LS priemeru (SE) celkového skórea oproti
začiatku štúdie (znížené RSS

1,92 (1,2)
40 -1,06 (0,1)  (p < 0,0001)

1,67 (1,0)
-0,73 (0,1)  (p < 0,0001)

skóre naznačuje zlepšenie v závažnosti rachitídy)

Celkové skóre RGI-C
LS priemerné skóre (SE)a (pozitívne naznačuje uzdravovanie)

64 -1,00 (0,1)  (p < 0,0001) -0,84 (0,1)  (p < 0,0001)




40 +1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001)

64 +1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001)

SD- smerodajná odchýlka (Standard Deviation); LS priemer- priemer stanovený metódou najmenších štvorcov (Least Square, LS); SE- štandardná chyba (Standard Error)
a)  Predbežné kalculácie priemerov stanovených metódou najmenších štvorcov (LS) a p-hodnôt vychádzajú
z odhadnutého zovšeobecneného modelu rovnice, zohľadňujúceho RSS na začiatku, návštevy a režim, a ich interakcie.

Interkondylárna vzdialenosť pri genu varum a intermaleolárna vzdialenosť pri genu valgum sa od východiskového stavu do 64. týždňa nezmenili.

Štúdia UX023-CL205
V pediatrickej štúdii UX023-CL205 sa burosumab hodnotil u 13 pacientov s XLH vo veku 1 až 4 roky
(priemer 2,9 rokov; SD 1,1) po dobu 40 týždňov. Všetci pacienti mali rádiograficky dokázanú rachitídu na začiatku štúdie a dvanásť pacientov bolo predtým liečených perorálnymi fosfátmi
a analógmi vitamínu D v priemere (SD) po dobu 16,7 (14,4) mesiacov. Táto konvenčná liečba bola
ukončená 2-6 týždňov pred začatím liečby burosumabom. Burosumab bol pacientom podávaný v dávke 0,8 mg/kg každé dva týždne.

V štúdii UX023-CL205 sa priemerná (SD) koncentrácia fosfátu v sére nalačno zvýšila
z 0,81 (0,092) mmol/l na začiatku štúdie na 1,12 (0,158) mmol/l v 40. týždni.

Aktivita alkalickej fosfatázy v sére
Priemerná (SD) celková aktivita alkalickej fosfatázy v sére bola 549 (193,8) U/l na začiatku štúdie a znížila sa na 335 (87,6) U/l v 40. týždni (priemerná zmena:-36,3 %).

Skóre závažnosti rachitídy (RSS)
Po 40 týždňoch liečby burosumabom sa priemerná hodnota celkového RSS zlepšila z 2,92 (1,367)'
na začiatku štúdie na 1,19 (0,522), čo zodpovedá zmene priemeru stanoveného metódou najmenších štvorcov (SE) oproti začiatku štúdie o -1,73 (0,132) (p < 0,0001).

Celkový rádiografický prejav zmeny (RGI-C)
Po 40 týždňoch liečby burosumabom bola priemerná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená metódou najmenších štvorcov (SE) +2,33 (0,08) u všetkých 13 pacientov (p < 0,0001), čo dokazuje
liečenie rachitídy. Podľa celkového skóre RGI-C ≥ +2,0 bolo všetkých 13 pacientov považovaných za RGI-C respondérov.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CRYSVITOU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe X-viazanej hypofosfatémie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia burosumabu z miest subkutánnej injekcie do krvného obehu je takmer úplná.
Po subkutánnom podaní je čas dosiahnutia maximálnej sérovej koncentrácie (Tmax) burosumabu približne 5-10 dní. Maximálna sérová koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie burosumabu v sére od času (area under curve, AUC) je úmerná dávke v rozmedzí dávok
0,1 - 2,0 mg/kg.

Distribúcia

U pacientov s XLH sa pozorovaný distribučný objem burosumabu približuje plazmatickému objemu,
čo naznačuje obmedzenú extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia

Burosumab tvoria výhradne aminokyseliny a sacharidy ako prirodzený imunoglobulín a je
nepravdepodobné, že by sa eliminoval prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Predpokladá sa, že jeho metabolizmus a eliminácia sledujú dráhy klírensu imunoglobulínu, čo vedie k degradácii na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia

Vzhľadom na jeho molekulárnu veľkosť sa nepredpokladá, že sa burosumab vylučuje priamo. Klírens
burosumabu závisí od telesnej hmotnosti a odhaduje sa na 0,290 l/deň a 0,136 l/deň u typického dospelého (70 kg) a pediatrického (30 kg) pacienta s XLH, v uvedenom poradí, s príslušným dispozičným polčasom (t1/2) v sére približne 19 dní.

Linearita/nelinearita

Burosumab vykazuje časovo-nemennú farmakokinetiku, ktorá je lineárna vo vzťahu k dávke
v rozmedzí subkutánnych dávok 0,1 až 2,0 mg/kg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pri subkutánnej ceste podania sa pozoruje priamy farmakokineticko-farmakodynamický (FK-FD)
vzťah medzi koncentráciami burosumabu v sére a zvýšením koncentrácie fosfátu v sére, dobre popísaný modelom Emax/EC50. Koncentrácie burosumabu a fosfátu v sére, ako aj TmP/GFR, sa paralelne zvyšovali a znižovali, a dosiahli maximálne hladiny približne v rovnakom časovom bode po každej dávke, čím podporili priamy FK-FD vzťah. Hodnota AUC pre zmenu fosfátu v sére, TmP/GFR a 1,25(OH)2D sa oproti východiskovému stavu zvyšovali lineárne so zvyšujúcou sa hodnotou AUC burosumabu.

Farmakokinetika/farmakodynamika v pediatrickej populácii

Nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike alebo farmakodynamike
u pediatrického pacienta v porovnaní s FK/FD v dospelej populácii. Klírens a distribučný objem
burosumabu závisia od telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách s normálnymi zvieratami boli pozorované nežiaduce reakcie
pri expozíciách, ktoré viedli ku koncentráciám fosfátu v sére vyšším ako normálne hodnoty. Tieto
účinky boli v súlade s prehnanou odpoveďou na inhibíciu normálnych hladín FGF23, čo viedlo
k suprafyziologickému zvýšeniu hladiny fosfátu v sére mimo hornej hranice normálnych hodnôt.

Štúdie u králikov a dospelých a mláďat opíc cynomolgus preukázali zvýšenia fosfátu a 1,25 (OH)2D
v sére závislé na dávke, čo potvrdzuje farmakologické účinky burosumabu u týchto druhov.
U normálnych zvierat bola v dôsledku hyperfosfatémie pozorovaná ektopická mineralizácia mnohých tkanív a orgánov (napr. obličiek, srdca, pľúc a aorty), a v niektorých prípadoch s tým súvisiace
sekundárne následky (napr. nefrokalcinóza) pri dávkach burosumabu, ktoré u zvierat viedli
ku koncentráciám fosfátu v sére vyšším ako približne 2,58 mmol/l. V myšacom modeli XLH sa pozorovalo významné zníženie incidencie ektopickej mineralizácie pri ekvivalentných hladinách
fosfátu v sére, čo naznačuje, že riziko mineralizácie je nižšie v prítomnosti nadbytku FGF23.

Účinky na kosti, pozorované u dospelých a mláďat opíc, zahŕňali zmeny markerov kostného metabolizmu, nárast hrúbky a denzity kortikálnej kosti, zvýšenie denzity celej kosti a zhrubnutie dlhej kosti. Tieto zmeny boli následkom hladín fosfátu v sére vyšších ako normálne hodnoty, ktoré urýchlili prestavbu kostí a tiež viedli k periosteálnej hyperostóze, a zníženiu pevnosti kostí u dospelých zvierat, ale nie u mláďat zvierat pri testovanej dávke. Burosumab nepodporoval abnormálny vývoj kostí,
keďže sa u mláďat zvierat nezaznamenali žiadne zmeny v dĺžke femuru alebo pevnosti kostí. Kostné
zmeny boli v súlade s farmakológiou burosumabu a úlohou fosfátu v mineralizácii, metabolizme a prestavbe kostí.

V toxikologických štúdiách s opakovanou dávkou u opíc cynomolgus s trvaním až 40 týždňov sa pozorovala mineralizácia rete testis/semenotvorných tubulov u samcov opíc; pri analýze spermy sa však nepozorovali žiadne zmeny. V týchto štúdiách sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky
na reprodukčné orgány samíc.

V reprodukčnej a vývojovej toxikologickej štúdii vykonanej u gravidných opíc cynomolgus sa pozorovala mierna mineralizácia placenty u gravidných zvierat, ktorým bol podávaný burosumab v dávke 30 mg/kg a vyskytoval sa u zvierat s vrcholovou koncentráciou fosfátu v sére vyššou ako
približne 2,58 mmol/l. Skrátenie gestačného obdobia a s tým súvisiaci zvýšený výskyt predčasných
pôrodov sa pozoroval u gravidných opíc pri dávkach ≥ 0,3 mg/kg, čo zodpovedalo expozíciám
burosumabu, ktoré boli ≥ 0,875- až 1,39- násobkom predpokladaných klinických hladín. Burosumab bol zaznamenaný v sére plodov, čo naznačovalo, že bol transportovaný cez placentu do plodu. Neexistoval žiadny dôkaz o teratogénnych účinkoch. U plodov alebo potomkov sa nepozorovala ektopická mineralizácia a burosumab neovplyvnil prenatálny a postnatálny rast vrátane schopnosti prežitia potomkov.

V predklinických štúdiách bola u normálnych zvierat pozorovaná ektopická mineralizácia, najčastejšie v obličkách, pri podávaní burosumabu v dávkach, ktoré viedli ku koncentráciám fosfátu v sére vyšším ako 2,58 mmol/l (pozri časť 5.3). V klinických skúšaniach u pacientov s XLH liečených burosumabom za účelom dosiahnutia normálnych hladín fosfátu v sére nebolo pozorované nové ani klinicky významné zhoršenie nefrokalcinózy ani ektopickej mineralizácie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
D-sorbitol E420
polysorbát 80
L-metionín
10 % kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Číra sklenená injekčná liekovka s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom.

Veľkosť balenia jednej injekčnej liekovky.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie. Pred použitím injekčnou liekovkou netraste.
Pri podávaní burosumabu sa musia dodržiavať aseptické postupy a používať sterilné jednorazové
injekčné striekačky a injekčné ihly.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Kyowa Kirin Limited Galabank Business Park Galashiels
TD1 1QH
Veľká Británia
+44 (0)1896 664000
medinfo@kyowakirin.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1262/001
EU/1/17/1262/002
EU/1/17/1262/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.