CORYOL 3,125 tbl 28x3,125 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Závažná bradykardia (<50 bpm).
Syndróm chorého sínusu (vrátane sino-atriálneho bloku). Kardiogénny šok.
Ťažká hypotenzia (systolický krvný tlak pod 85 mmHg). Prinzmetalova angína.
Neliečený feochromocytóm.
Precitlivenosť na karvedilol alebo na niektorú z pomocných látok. Metabolická acidóza.
Závažné cirkulačné poruchy periférnych artérií.
Súbežná intravenózna liečba verapamilom alebo diltiazemom (pozri 4.5 “Liekové a iné interakcie”).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Varovania je potrebné zohľadniť najmä u pacientov so zlyhaním srdca.

U pacientov s chronickým zlyhaním srdca sa karvedilol má podávať predovšetkým ako doplnok k diuretikám, ACE inhibítorom, digitalisu a/alebo vazodilatanciám. Začiatok terapie má byť pod dohľadom nemocničného lekára. Liečba sa má začať iba vtedy, ak pacient je stabilizovaný na konvenčnej základnej terapii najmenej 4 týždne. Pacienti so závažným zlyhaním, depléciou solí alebo objemu tekutín, starší pacienti alebo pacienti s nízkym základným krvným tlakom majú byť sledovaní približne 2 hodiny po prvej dávke alebo po zvýšení dávky, keďže sa môže objaviť hypotenzia. Hypotenzia v dôsledku nadmernej vazodilatácie sa spočiatku lieči znížením dávky diuretika. Ak symptómy naďalej pretrvávajú, môže sa znížiť dávka ktoréhokoľvek ACE inhibítora. Na začiatku liečby alebo počas titrácie Coryolu nahor sa môže objaviť zhoršenie zlyhania srdca alebo zadržiavanie tekutín. V týchto prípadoch sa má zvýšiť dávka diuretika. Niekedy však môže byť nevyhnutné redukovať alebo vysadiť liečbu Coryolom. Dávka karvedilolu sa nemá zvyšovať, kým symptómy vzniknuté v dôsledku zhoršenia zlyhania srdca alebo hypotenzia v dôsledku vazodilatácie nie sú pod kontrolou.

U pacientov so zlyhaním srdca s nízkym krvným tlakom (systolický < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdca a celkovou aterosklerózou, a/alebo trpiacich renálnou insuficienciou sa počas terapie karvedilolom pozorovalo reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek. U pacientov so zlyhaním srdca s týmito rizikovými faktormi sa počas titrácie dávky karvedilolu má sledovať renálna funkcia. Ak dôjde k signifikatnému zhoršeniu renálnej funkcie, dávka karvedilolu sa musí znížiť alebo sa liečba musí vysadiť.

U pacientov s chronickým zlyhaním srdca liečených digitalisom sa karvedilol má dávať s opatrnosťou, keďže tak digitalis, ako i karvedilol predlžujú AV prevodový čas (pozri 4.5“ Liekové a iné interakcie ”).

Ďalšie upozornenia týkajúce sa celkovo karvedilolu a betablokátorov.

Pacienti s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc so sklonom ku bronchospazmom, ktorí nie sú liečení perorálnymi alebo inhalačnými liekmi, majú dostávať karvedilol, iba ak očakávané zlepšenie preváži potenciálne riziko. Títo pacienti majú byť pozorne sledovaní v začiatočnej fáze a pri titrácii karvedilolu a dávka karvedilolu sa má znížiť v prípade bronchospazmov.

Karvedilol môže maskovať symptómy a príznaky akútnej hypoglykémie. U pacientov s diabetom mellitu a zlyhaním srdca sa v súvislosti s užívaním karvedilolu môže príležitostne objaviť zhoršený výsledok kontroly krvného cukru. Potrebné je preto dôkladné sledovanie diabetických pacientov dostávajúcich karvedilol pomocou pravidelných opatrení na sledovanie glukózy v krvi, najmä počas titrácie dávky a v prípade potreby aj úpravou antidiabetickej liečby (pozri 4.5 “Liekové a iné interakcie”). Hodnoty glukózy v krvi sa majú tiež dôkladne sledovať po dlhšom období hladovania.

Karvedilol môže zastierať symptómy tyreotoxikózy.

Karvedilol môže spôsobovať bradykardiu. Ak dôjde k zníženiu tepovej frekvencie na menej než 55
úderov za minútu a objavia sa symptómy spojené s bradykardiou, dávka karvedilolu sa má znížiť.

Keď sa karvedilol užíva súbežne s inými blokátormi vstupu kalciového kanála, ako sú verapamil a diltiazem alebo s inými antiarytmikami, najmä s amiodaronom, musí sa sledovať pacientov krvný

tlak a EKG. Má sa vyhnúť súbežnému intravenóznemu podávaniu (pozri 4.5 “Liekové a iné interakcie”).

Cimetidín sa má súbežne podávať iba s opatrnosťou, keďže sa môžu zosilniť účinky karvedilolu
(pozri 4.5 “Liekové a iné interakcie”).
Osoby s kontaktnými šošovkami sa majú poučiť o možnom znížení sekrécie slznej tekutiny. Karvedilol sa má podávať pozorne pacientom so závažnými reakciami precitlivenosti v anamnéze a
pacientom podstupujúcim desenzibilizačnú liečbu, pretože betablokátory môžu zvyšovať citlivosť na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií. Pozornosť sa má venovať pri predpisovaní betablokátorov pacientom s psoriázou, pretože môže dôjsť k zhoršeniu kožných reakcií.

Karvedilol sa má opatrne používať u pacientov s periférnymi vaskulárnymi chorobami, lebo betablokátory môžu zhoršovať symptómy ochorenia. To isté sa týka Raynaudovho syndrómu, pretože tiež môže dôjsť k aktivizácii alebo zhoršeniu symptómov.

Pacienti, u ktorých sa zistilo, že slabo metabolizujú debrizokvín, sa majú pozorne sledovať na začiatku liečby (pozri 5.2 “Farmakokinetické vlastnosti”).

Keďže existuje málo klinických skúseností, karvedilol sa nemá podávať pacientom s nestálou alebo sekundárnou hypertenziou, ortostázou, akútnym zápalovým ochorením srdca, hemodynamickou relevantnou obštrukciou srdcových chlopní alebo výtokového traktu, záverečným štádiom
ochorenia periférnych artérií, pri súbežnej liečbe s α1-receptorovými antagonistami alebo α2- receptorovými agonistami.

U pacientov s feochromocytómom sa pred užívaním akéhokoľvek betablokátora má začať začiatočná liečba alfablokátormi. Hoci karvedilol spôsobuje alfa a betablokádu, nie sú ešte u tohto ochorenia dostatočné skúsenosti, a preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť.

Pre negatívny dromotropný účinok sa karvedilol má s opatrnosťou podávať pacientom s prvostupňovým srdcovým blokom.

Betablokátory znižujú riziko arytmií v anestéze, avšak súčasne sa môže zvýšiť riziko hypotenzie. Pri používaní určitých anestetík sa preto má venovať pozornosť. Novšie štúdie však naznačujú prospešnosť betablokátorov v prevencii perioperatívnej srdcovej morbidity a znížení incidencie kardiovaskulárnych komplikácií.

Tak ako iné betablokátory, karvedilol sa nesmie náhle vysadiť. Toto sa týka najmä pacientov s ischemickou chorobou srdca. Liečba karvedilolom sa musí ukončovať postupne počas dvoch týždňov, napr. redukciou dennej dávky na polovicu každé tri dni. V prípade potreby možno začať v rovnakom čase s náhradnou liečbou na zabránenie exacerbácii anginy pectoris.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózy-galaktózy nemajú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpciou glukózy-galaktózy, insuficienciou sacharázy-izomaltázy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiarytmiká. Hlásili sa jednotlivé prípady porúch vedenia (zriedkavo narušená hemodynamika), ak sa
súbežne podával perorálne karvedilol a perorálne diltiazem verapamil a/alebo amiodaron. Tak ako pri iných betablokátoroch aj pri súbežnom podávaní blokátorov vstupu kalciového kanála typu verapamilu a diltiazemu sa má dôkladne sledovať EKG a krvný tlak kvôli riziku výskytu porúch AV vedenia alebo riziku zlyhania srdca (synergický efekt). Dôkladné sledovanie sa má robiť v prípade súbežného podávania karvedilolu a liečby amiodaronom (perorálne) alebo antiarytmikami triedy I. Krátko po začatí liečby betablokátormi u pacientov dostávajúcich amiodaron sa hlásila bradykardia, zástava srdca a komorová fibrilácia. Pri súbežnej intravenóznej terapii antiarytmikami triedy Ia alebo Ic je riziko zlyhania srdca.

Súbežná liečba reserpínom, guanetidínom, metyldopou, guanfacínom a inhibítormi monoaminooxidázy (s výnimkou inhibítorov MAO-B) môže viesť k ďalšiemu zníženiu srdcovej frekvencie. Odporúča sa sledovať vitálne funkcie.

Dihydropyridíny. Podávanie dihydropyridínov a karvedilolu sa má vykonať pod starostlivým dohľadom, pretože sa hlásilo zlyhanie srdca a závažná hypotenzia.

Nitráty. Zvýšenie hypotenzných účinkov.

Srdcové glykozidy. V súvislosti so súbežným užívaním karvedilolu a digoxínu u hypertenzných pacientov sa pozorovalo zvýšenie stavu dynamickej rovnováhy digoxínových hladín približne o
16% a hladiny digoxínu približne o 13%. Odporúča sa sledovať koncentrácie plazmatického digoxínu na začiatku, vysadení alebo úprave liečby karvedilolom.

Iné antihypertenzíva. Karvedilol môže zosilňovať účinky iných súbežne podávaných antihypertenzív (napr. antagonistov α1-receptoru) a liekov s antihypertenznými nežiaducimi účinkami, ako sú barbituráty, fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, vazodilatanciá a alkohol.

Cyklosporín. Pri súbežnom podávaní karvedilolu sa zvyšuje plazmatická hladina cyklosporínu. Odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie cyklosporínu.

Antidiabetiká vrátane inzulínu. Účinok inzulínu a perorálnych antidiabetík na znižovanie krvného cukru sa môže zintenzívniť. Môže dôjsť k zastieraniu symptómov hypoglykémie. U diabetických pacientov je nutné pravidelné sledovanie hladín glukózy v krvi.

Klonidín. V prípade vysadenia karvedilolu aj klonidínu, sa karvedilol má vysadiť niekoľko dní pred postupným vysadzovaním klonidínu.

Inhalačné anestetiká. Odporúča sa pozornosť v prípade anestézie kvôli synergickému, negatívne inotropnému a hypotenznému účinku karvedilolu a určitých anestetík.

NSAID, estrogény a kortikosteroidy. Antihypertenzný účinok karvedilolu sa znižuje v dôsledku zadržiavania vody a sodíka.

Liečivá indukujúce alebo inhibujúce enzýmy cytochrómu P450. Počas súbežnej liečby karvedilolom sa pacienti užívajúci liečivá, ktoré indukujú (napr. rifampicín a barbituráty) alebo inhibujú (napr. cimetidín, ketokonazol, fluoxetín, haloperidol, verapamil, erytromycín) enzýmy cytochrómu P450 musia pozorne sledovať, keďže uvedené liečivá môžu znížiť sérové koncentrácie karvedilolu a inhibítory enzýmu ich môžu zvýšiť.

Sympatikomimetiká s alfamimetickým a betamimetickým účinkom. Riziko hypertenzie a zvýšenej bradykardie.

Ergotamín. Zvýšená vazokonštrikcia.

Neuromuskulárne blokátory. Zvýšenie neuromuskulárnej blokády.

4.6 Gravidita a laktácia

Používanie karvedilolu počas gravidity a laktácie sa neodporúča..

Karvedilol nevykazoval žiadne teratogénne účinky v reprodukčných štúdiách na zvieratách, ale nie sú dostatočné klinické údaje o jeho bezpečnosti u gravidných žien (pozri 5.3 “Predklinické údaje o bezpečnosti”).

Betablokátory redukujú placentovú perfúziu, čo môže mať za následok vnútromaternicové úmrtie plodu a nedokončený vývin a predčasné pôrody. Okrem toho sa u plodu a novorodenca môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie (najmä hypoglykémia, bradykardia, respiračná depresia a hypotermia). U novorodenca a v postnatálnom období je zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií. Karvedilol sa má používať u tehotných žien, iba ak potenciálny prospech pre matku

preváži potenciálne riziko pre plod/novorodenca. Liečba sa má ukončiť 2-3 dni pred očakávaným pôrodom. Ak to nie je možné, novorodenec sa musí prvé 2-3 dni po narodení sledovať.

Karvedilol je lipofilný a podľa výsledkov štúdií na zvieratách počas laktácie sa karvedilol a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka, preto matky užívajúce karvedilol nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Niektorí jednotlivci môžu mať zníženú pozornosť osobitne na začiatku a pri úprave liečby. Pri
správnej kontrole liečby nie je o karvedilole známe, že by znižoval schopnosť viesť motorové vozidlá alebo ovládať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sa objavujú hlavne na začiatku liečby.
Profil nežiaducich účinkov u pacientov s hypertenziou a angínou je podobný profilu pozorovanému upacientov so zlyhaním srdca. U pacientov s hypertenziou a anginou pectoris je však nižšia frekvencianežiaducich reakcií.

Nežiaduce reakcie u pacientov so zlyhaním srdca hlásené v klinických štúdiách.
Nežiaduce reakcie, ktoré sa prejavili v klinických štúdiách u pacientov so zlyhaním srdca a neboli bežne pozorované u jedincov dostávajúcich placebo, sú uvedené v nasledovnej tabuľke.

	VEĽMI ČASTÉ (>1/10)	ČASTÉ (>1/100)	MENEJ ČASTÉ (>1/1000, <1/100)	ZRIEDKAVÉ (<1/1000)
Poruchy krvi a lymfatického systému		Mierna trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperglykémia* Periférny edém Hypervolémia Zadržiavanie tekutín
Poruchy nervového systému		Závrat		Synkopa
Ochorenia oka	Poruchy videnia
Poruchy srdca	Periférny edém Bradykardia			Celkový átrio-ventrikulárny blok Zhoršenie zlyhania srdca
Poruchy obličiek a močových ciest				Zhoršenie renálnej funkcie
Cievne poruchy	Ortostatická hypotenzia

Gastrointestinálne poruchy	Nevoľnosť Hnačka Vracanie		Zápcha
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Genitálny edém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Edém

*Hyperglykémia ( u pacientov s diabetom mellitu), (pozri 4.4 "Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní).

Akútna renálna insuficiencia a porucha renálnej funkcie u pacientov s celkovou aterosklerózou a/alebo zhoršenie funkcie obličiek boli zriedkavé nežiaduce reakcie. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
nie je závislá od dávky, okrem závratu, porúch videnia, bradykardie a zhoršenia srdcovej nedostatočnosti.

Počas titrácie dávky môže byť znížená schopnosť srdcovej kontraktility, je to však zriedkavé.

Nežiaduce reakcie u pacientov s hypertenziou a anginou pectoris zaznamenané v klinických štúdiách.

	VEĽMI ČASTÉ (>1/10)	ČASTÉ (>1/100)	MENEJ ČASTÉ (>1/1000, <1/100)	ZRIEDKAVÉ (<1/1000)	VEĽMI ZRIEDKAVÉ (<1/10 000)
Poruchy krvi a lymfatického systému				Mierna trombocytopénia Leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy		Hypercholeste- rolémia		Periférny edém
Psychické poruchy				Poruchy spánku Depresia
Poruchy nervového systému	Závrat* Bolesť hlavy*			Parestézia Synkopa*
Ochorenia oka	Znížená tvorba sĺz				Poruchy videnia Podráždenie očí
Poruchy srdca	Bradykardia*

Cievne poruchy	Ortostatická hypotenzia			Periférne cirkulačné zlyhanie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Prekrvenie nosa
Gastrointestinálne poruchy		Nevoľnosť Bolesť brucha Hnačka		Zápcha Vracanie	' Suchosť v ústach
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí	Bolesti končatín
Poruchy obličiek a močových ciest				Zhoršenie renálnej funkcie	Ťažkosti pri močení
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov					Impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava*
Vyšetrenia				Zvýšená sérová transamináza

*Tieto reakcie sa objavujú hlavne na začiatku liečby.

Medzi veľmi zriedkavé nežiaduce reakcie patrí angina pectoris, AV blok a exacerbácia symptómov u pacientov trpiacich intermitentným (občasným) krívaním alebo Raynaudovým fenoménom.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína. U predisponovaných pacientov sa bežne pozorovalo astmatické dyspnoe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva. Zriedkavo sa hlásili rôzne kožné reakcie (napr. alergický exantém, urtikária, pruritus, reakcia podobná plochému lišaju). Môžu sa objaviť psoriatické kožné lézie alebo sa zhoršiť existujúce lézie.

Najmä neselektívne betablokátory môžu mať za následok manifestáciu a zhoršenie latentného diabetes mellitus a naruší sa kontrola glukózy v krvi. Počas liečby karvedilolom sú tiež možné, no nie bežné, mierne poruchy rovnováhy glukózy.

4.9 Predávkovanie

Symptómy. Predávkovanie môže spôsobiť ťažkú hypotenziu, bradykardiu, zlyhanie srdca,
kardiogénny šok a zástavu srdca. Môžu sa vyskytnúť problémy s dýchaním, bronchospazmus, vracanie, zastreté vedomie a kŕče.

Liečba. Popri normálnych liečebných postupoch sa musia sledovať vitálne známky a ak je
potrebné, upraviť ich na jednotke intenzívnej starostlivosti. Možno podniknúť nasledovné podporné opatrenia:

Atropín: 0,5 - 2 mg intravenózne (na liečbu závažnej bradykardie).

Glukagón: na začiatku 1 - 10 mg intravenózne a ak je potrebné následne pomalou infúziou 2 - 5
mg/hodinu (na udržanie kardiovaskulárnej funkcie).

Sympatikomimetiká podľa svojej účinnosti a hmotnosti pacienta: dobutamín, izoprenalín alebo adrenalín.

Ak je dominujúcim symptómom predávkovania periférna vazodilatácia, pacientovi sa musí podať
noradrenalín alebo etilefrín. Nepretržite sa musí sledovať pacientova cirkulácia.

Ak má pacient bradykardiu nereagujúcu na farmakoterapiu, má sa začať terapia kardiostimulátorom. Na liečbu bronchospazmu sa pacientovi musia dávať betasympatomimetiká (vo forme aerosolu alebo intravenózne, ak aerosol neposkytuje požadovaný účinok) alebo teofylín intravenózne. Ak pacient má kŕče, možno podať diazepam ako pomalú intravenóznu injekciu.

Karvedilol sa silno viaže na proteíny. Preto ho nemožno odstrániť dialýzou.

Dôležité! V prípade závažného predávkovania, keď je pacient v šoku, má sa pokračovať v podpornej liečbe dostatočne dlhý čas, keďže eliminácia a opätovná distribúcia karvedilolu je pravdepodobne pomalšia než normálne. Trvanie antidotálnej liečby závisí od závažnosti predávkovania, podporná liečba musí pokračovať, až kým pacient nie je stabilizovaný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Alfa a betablokátory
ATC kód: C07AG02

Karvedilol je vazodilatačný neselektívny betablokátor, ktorý redukuje periférnu vaskulárnu rezistenciu pomocou selektívnej alfa 1– receptorovej blokády a suprimuje renín-angiotenzín cez neselektívnu betablokádu. Aktivita plazmatického renínu je znížená a zadržiavanie tekutín je zriedkavé.

Karvedilol nemá žiadnu vlastnú sympatikomimetickú aktivitu (ISA). Podobne ako propranolol má membránu stabilizujúce vlastnosti.

Karvedilol je racemát dvoch stereoizomérov. U oboch enantiomérov sa na zvieracích modeloch zistila alfaadrenergná blokujúca aktivita. Neselektívna beta1 a beta2-adrenoreceptorová blokáda sa prisudzuje najmä S(-) enantioméru.

Antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov sa dokázali v in vitro a in vivo štúdiách na zvieratách a in vitro na rade typov ľudských buniek.

Zníženie krvného tlaku u hypertenzných pacientov nie je spojené so súčasným zvýšením periférnej rezistencie, ako sa to pozorovalo pri čistých betablokujúcich látkach. Srdcová frekvencia je trochu znížená. Systolický objem zostáva nezmenený. Prietok krvi obličkami a ich funkcia zostáva v norme, ako aj periférny krvný prietok, a preto studené končatiny, často pozorované pri

betablokátoroch, sa vyskytujú zriedkavo. Karvedilol u hypertenzných pacientov zvyšuje plazmatické koncentrácie norepinefrínu.

Pri predĺženej liečbe pacientov s anginou pectoris sa u karvedilolu pozorovali antiischemické účinky a zmiernenie bolesti. Hemodynamické štúdie ukázali, že karvedilol znižuje komorový preload a afterload (zaťaženie pred a za srdcom). U pacientov s dysfunkciou ľavej komory alebo kongestívnym zlyhaním srdca karvedilol má priaznivý účinok na hemodynamiku a ľavú komorovú ejekčnú frakciu a rozmery.

Karvedilol nemá negatívny účinok na profil sérových lipidov alebo elektrolytov. Pomer HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) zostáva normálny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Celkový opis. Celková biologická dostupnosť perorálne podávaného karvedilolu je približne 25 %.
Plazmatické hladiny dosahujú vrchol asi 1 hodinu po podaní dávky. Existuje lineárna závislosť medzi dávkou a plazmatickými koncentráciami. U pacientov s pomalou hydroxyláciou debrizokvínu sa plazmatické koncentrácie karvedilolu zvyšujú 2 – 3-krát v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi debrizokvínu. Jedlo nemá vplyv na biologickú dostupnosť, hoci čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predlžuje. Karvedilol je vysoko lipofilná zlúčenina. Približne 98% až 99% karvedilolu sa viaže na plazmatické proteíny. Distribučný objem je približne
21/kg. „First pass effect“ (účinok prvého prechodu) po perorálnom podaní je asi 60 – 75 %.

Priemerný polčas vylučovania karvedilolu sa pohybuje medzi 6 až 10 hodinami. Plazmatický klírens je asi 590 ml/min. Vylučovanie je hlavne žlčou. Primárna cesta vylučovania karvedilolu je stolicou. Menšia časť sa vylučuje obličkami ako metabolity.

Zistilo sa, že karvedilol sa intenzívne metabolizuje na rôzne metabolity, ktoré sa vylučujú hlavne v žlči. Karvedilol sa metabolizuje v pečeni najmä oxidáciou aromatických jadier a glukuronidáciou. Demetylácia a hydroxylácia na fenolovom kruhu vyúsťuje do troch aktívnych metabolitov s betablokujúcou aktivitou. V porovnaní s karvedilolom majú tieto tri aktívne metabolity slabý vazodilatačný účinok. Na základe predklinických štúdií má 4’-hydroxyfenolmetabolit 13-krát silnejšiu betablokujúcu aktivitu ako karvedilol. Avšak u ľudí sú koncentrácie metabolitu 10-krát nižšie ako u karvedilolu. Dva z hydroxykarbazolových metabolitov karvedilolu sú vysoko účinné antioxidanty s 30 – 80-násobným účinkom v porovnaní s karvedilolom.

Vlastnosti u pacienta. Farmakokinetika karvedilolu je ovplyvňovaná vekom, plazmatické hladiny karvedilolu sú asi o 50% vyššie u starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami. V štúdii u pacientov s cirhózou pečene sa ukázalo, že biologická dostupnosť karvedilolu je štyrikrát väčšia, vrchol plazmatickej hladiny je päťnásobne vyšší a objem distribúcie trikrát väčší než u zdravých jedincov. U niektorých hypertenzných pacientov so strednou (klírens kreatinínu 20 – 30 ml/min) alebo závažnou (klírens kreatinínu < 20 ml/min.) renálnou insuficienciou sa pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií karvedilolu asi 40 – 55% v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Vo výsledkoch sa však objavila veľká odchýlka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na potkanoch a myšiach dokázali, že karvedilol nemá karcinogénny potenciál pri dávkach
75 mg/kg a 200 mg/kg (38 – 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).

Karvedilol neukázal mutagénny potenciál v štúdiách vykonaných na cicavcoch alebo iných zvieratách in vitro alebo in vivo.

Keď sa brezivým samiciam potkanov podali vysoké dávky karvedilolu (≥ 200 mg/kg =
≥ 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí), pozorovali sa nežiaduce účinky na graviditu a fertilitu. Pri dávkach ≥ 60 mg/kg (≥ 30-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí) sa spomalil fyzický rast a vývin plodu. Objavila sa embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantácii embrya), no neboli deformácie u potkanov alebo králikov pri dávkach 200 mg/kg, resp. 75 mg/kg (38 – 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Sacharóza. Monohydrát laktózy.
Povidón 25.
Koloidný oxid kremičitý bezvodý. Krospovidón.
Magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
HDPE obal a PP uzávery: Uchovávajte v pôvodnom obale.
Blister (OPA/Al/PVC fólia - hliníková fólia): Uchovávajte v pôvodnom blistri.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister (laminovaná OPA/Al/PVC fólia – hliníková fólia) a HDPE obaly (PP uzáver a vysúšacia vložka z PE naplnená silikagélom), obsahuje 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 a 250 tabliet.

HDPE obal na tablety nie je schválený v Belgicku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka d.d., Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2005