CORTIMENT 9 MG tbl plg 60x9 mg (blis.PA/Al/PVC)

atrenia pri používaní

Pri užívaní tabliet Cortimentu sa vyžaduje zvýšená opatrnosť u pacientov s infekciami, hypertenziou, diabetom mellitus, osteoporózou, peptickým vredom, glaukómom alebo kataraktou alebo diabetom alebo glaukómom v rodinnej anamnéze alebo akýmkoľvek iným stavom, kedy použitie glukokortikoidov môže mať nežiaduci účinok.

Znížená funkcia pečene môže ovplyvniť elimináciu glukokortikoidov, vrátane budezonidu a zvýšiť systémovú expozíciu. Treba mať na zreteli možnosť výskytu systémových vedľajších účinkov. Potenciálne systémové účinky zahŕňajú glaukóm.

Pri ukončení liečby sa odporúča postupné znižovanie dávky podľa uváženia ošetrujúceho lekára.

Liečba Cortimentom vedie k zníženiu systémových hladín steroidov v porovnaní s konvenčnou perorálnou liečbou glukokortikoidmi. Pri zmene liečby inými steroidmi sa môžu prejaviť symptómy, ktoré sú charakteristické pre zmenu hladiny systémových steroidov. Niektorí pacienti sa môžu počas ukončovania liečby necítiť dobre bližšie nešpecifikovaným spôsobom, napr. pociťujú bolesť svalov a kĺbov. V zriedkavých prípadoch sa dá očakávať celkový nedostatočný účinok kortikosteroidov sprevádzaný príznakmi ako únava, bolesť hlavy, nevoľnosť a vracanie. V týchto prípadoch je niekedy potrebné dočasne zvýšiť dávky systémových kortikosteroidov.

Pretože o kortikosteroidoch je známe, že majú imunologické účinky, súbežné užívanie Cortimentu pravdepodobne znižuje imunitnú odpoveď na vakcíny.

Treba sa vyvarovať súbežnému užívaniu ketokonazolu alebo iných silných CYP3A4 inhibítorov. Ak to nie je možné, časový interval medzi liečbami má byť čo najdlhší a tiež treba zvážiť zníženie dávky Cortimentu (pozri tiež časť 4.5). Po nadmernom príjme grapefruitového džúsu (ktorý inhibuje CYP3A4 aktivitu najmä v črevnej mukóze) sa zvyšuje systémová expozícia perorálneho budezonidu približne dvakrát. Podobne ako u iných liekov metabolizovaných primárne prostredníctvom CYP3A4 je potrebné vyhnúť sa pravidelnej konzumácii grapefruitu alebo grapefruitového džúsu súčasne s budezonidom (iné džúsy ako pomarančový džús alebo jablkový džús neinhibujú CYP3A4 aktivitu). Pozri tiež časť 4.5.

Cortiment obsahuje lecitín (sójový olej). Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, tento liek nesmie užívať.

Cortiment obsahuje monohydrát laktózy a nesmie sa podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.

Vo všeobecnosti platia pre kortikosteroidy nasledujúce upozornenia a opatrenia:
· Pri prechode z liečby systémovými kortikosteroidmi s vysokým systémovým účinkom sa
pozorovala adrenokortikálna supresia.
· Potlačenie zápalovej odpovede a imunitného systému zvyšuje náchylnosť k infekciám.
· Kortikosteroidy môžu spôsobiť supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a znižovať
odpoveď na stres. U pacientov, ktorí sa majú podrobiť chirurgickému zákroku alebo sú
vystavení iným stresom, sa odporúča dodatočné podávanie systémových kortikosteroidov.
· Ovčie kiahne a osýpky môžu mať u pacientov užívajúcich perorálne glukokortikoidy veľmi
ťažký priebeh. Na zabránenie možného prenosu vírusu je potrebná zvýšená opatrnosť u
pacientov, ktorí ešte neprekonali tieto ochorenia v minulosti. Ak sa pacient nakazí alebo
existuje podozrenie, že sa nakazil, treba uvažovať o znížení dávky alebo o ukončení liečby
glukokortikosteroidmi podľa uváženia ošetrujúceho lekára.
· Systémové účinky steroidov sa môžu prejaviť najmä ak sa predpisujú dlhodobo a vo vysokých
dávkach. Tieto účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, adrenálnu supresiu, retardáciu rastu, zníženie minerálnej denzity kostí, kataraktu, glaukóm a veľmi zriedkavo širokú škálu psychických / behaviorálnych účinkov (pozri časť 4.8).
· Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje pri použití systémových kortikosteroidov u pacientov
s existujúcou alebo predchádzajúcou anamnézou ťažkého afektívneho ochorenia alebo ak sa
takéto ochorenie vyskytlo u kohokoľvek z prvostupňových príbuzných.
· Nahradenie vysoko systémového účinku liečby kortikosteroidmi niekedy odhalí alergie, ako sú
rinitída a ekzém, ktoré boli predtým maskované systémovými liekmi.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Budezonid je predovšetkým metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Inhibítory tohto enzýmu, napr. ketokonazol, intrakonazol, inhibítory HIV proteázy a grapefruitový džús, môžu preto zvýšiť systémovú expozíciu budezonidu niekoľkokrát (pozri časť 4.4). Pretože nie sú dostupné údaje o odporúčanom dávkovaní, je lepšie vyhnúť sa tejto kombinácii liekov. Ak to nie je možné, časový interval medzi liečbami má byť čo najdlhší a je potrebné zvážiť zníženie dávky budezonidu. Je nepravdepodobné, že budezonid inhibuje iné lieky metabolizované prostredníctvom CYP3A4, pretože budezonid má nízku afinitu k enzýmom.

Súbežná liečba liekmi indukujúcimi CYP3A4, ako je karbamazepín, môže znížiť expozíciu budezonidu, čo si môže vyžadovať zvýšenie dávky.

Významné riziko pre určitých pacientov môžu predstavovať interakcie kortikosteroidov so srdcovými glykozidmi (zvýšený účinok z dôvodu znížených hladín draslíka) a diuretikami (zvýšená eliminácia draslíka).

Zvýšené plazmatické hladiny a zvýšený účinok kortikosteroidov sa pozorovali tiež u žien liečených estrogénmi a kontraceptívnymi steroidmi, ale žiaden takýto účinok sa nepozoroval pri súbežnom užívaní budezonidu a nízkych dávok kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Hoci nie sú žiadne štúdie, súbežné užívanie cholestyramínu alebo antacíd spolu s inými liekmi môže znížiť absorpciu budezonidu. Preto by sa tieto lieky nemali užívať v rovnakom čase, ale najmenej s odstupom dvoch hodín.

Omeprazol v odporúčaných dávkach neovplyvňuje farmakokinetiku perorálneho budezonidu, pričom cimetidín má slabý, ale klinicky nevýznamný účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje o použití inhalovaného budezonidu u veľkého počtu tehotných žien nepreukázali žiadne nežiaduce účinky. Napriek tomu, že nie sú k dispozícii údaje o expozícii tehotných žien po užití perorálneho budezonidu, biodostupnosť po perorálnom užití je nízka. V skúškach na zvieratách, pri vysokej expozícii, sa dokázalo škodlivé pôsobenie kortikosteroidov (pozri časť 5.3). Cortiment sa môže používať počas tehotenstva len v prípadoch, keď potenciálny úžitok z liečby prevyšuje možné riziko pre plod.

Laktácia
Budezonid sa vylučuje v malých množstvách do materského mlieka. Vzhľadom na rýchly klírens budezonidu z krvi, teoreticky sa očakáva u dojčiaceho dieťaťa nízka expozícia. No neexistujú žiadne údaje. Pri rozhodnutí o ukončení dojčenia alebo prerušení/ukončení liečby budezonidom je potrebné vziať do úvahy prospech dojčenia pre dieťa a prospech liečby pre matku.

Fertilita
Neexistujú žiadne údaje o účinku Cortimentu na fertilitu u ľudí. Nepreukázal sa žiadny účinok na fertilitu u potkanov po liečbe budezonidom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinku Cortimentu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri riadení motorového vozidla alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že občas sa môžu objaviť závraty a únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách fázy II a III bol výskyt nežiaducich účinkov Cortimentu tabliet, v odporúčanej dávke 9 mg/deň, porovnávaný s placebom. Väčšina nežiaducich účinkov bola miernej až stredne silnej intenzity a nemala závažný charakter.

Nežiaduce účinky Cortimentu hlásené počas fázy III klinických skúšok

Súhrn nežiaducich reakcií hlásených počas klinických skúšok je uvedený v tabuľke nižšie:

Hlásené nežiaduce účinky sú uvedené podľa nasledujúcej frekvencie: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Preferovaná terminológia nežiaducich účinkov
	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť, bolesť hornej časti brucha	nafúknutie brucha, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	somnolencia
Psychické poruchy	insomnia, zmeny nálady
Poruchy kože a podkožného tkaniva		akné	pruritus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		neúčinnosť lieku	vyčerpanosť, periférny edém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť končatín
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zníženie kortizolu v krvi
Poruchy endokrinného systému		Cushingov syndróm
Infekcie a nákazy	chrípka, vírusová infekcia hornej časti dýchacej sústavy
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia

Ojedinele sa môžu objaviť vedľajšie účinky typické pre systémové glukokortikosteroidy. Tieto vedľajšie účinky závisia od dávky, dĺžky liečby, súbežnej alebo predchádzajúcej liečby glukokortikosteroidmi a individuálnej senzitivity. Vedľajšie účinky triedy steroidov zahŕňajú:

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Alergický exantém, červené strie, petéchie, ekchymóza, akné spôsobené steroidmi, oneskorené hojenie rán, kontaktná dermatitída.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Aseptická nekróza kostí (stehno a hlava ramennej kosti)

Poruchy oka:
Glaukóm, katarakta.

Psychické poruchy:
Depresia, iritabilita, eufória.

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Žalúdočné ťažkosti, duodenálny vred, pankreatitída.

Poruchy metabolizmu a výživy:
Cushingov syndróm, mesiačikovitá tvár, obezita v trupovej oblasti, znížená tolerancia glukózy, diabetes mellitus, retencia sodíka spojená s tvorbou edémov, zvýšené vylučovanie iónov draslíka, nečinnosť a/alebo atrofia kôry nadobličiek, retardácia rastu u detí, porucha sekrécie sexuálnych hormónov (napr. amenorea, hirzutizmus, impotencia).

Poruchy ciev:
Hypertenzia, zvýšené riziko trombózy, vaskulitída (syndróm z vysadenia po dlhej liečbe).

Poruchy imunitného systému:
Interferencia s imunitnou odpoveďou (napr. zvýšené riziko infekcie).

Pediatrická populácia
Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom na nízku systémovú dostupnosť Cortimentu tabliet sa očakáva, že akútne predávkovanie, dokonca aj pri vysokých dávkach, nevedie k akútnej klinickej kríze. Pre prípad akútneho predávkovania nie je dostupné špecifické antidotum. Liečba pozostáva z podpornej a symptomatickej liečby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: črevné protizápalové liečivá, kortikosteroidy na lokálne použitie
ATC kód: A07EA06

Mechanizmus účinku
Presný mechanizmus účinku budezonidu v liečbe ulceróznej kolitídy nie je úplne známy. Vo všeobecnosti budezonid inhibuje mnohé zápalové procesy, vrátane produkcie cytokínu, aktivácie zápalových buniek a expresie adhéznych molekúl na endoteliálne a epiteliálne bunky. V dávkach klinicky ekvivalentných prednizolónu, budezonid preukazuje podstatne nižšiu supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a má nižší vplyv na zápalové markery.

Údaje z klinických farmakologických a farmakokinetických štúdií naznačujú, že účinok Cortimentu tabliet je založený na lokálnom pôsobení v čreve.

Farmakodynamické účinky
Špeciálna technológia výroby (MMX extended release technology) je charakterizovaná multi-matrixovou štruktúrou pokrytou gastrorezistentnou vrstvou, ktorá sa rozpúšťa v črevných tekutinách pri pH vyššom ako 7.
Keď sa podá dávka lieku, gastro-protektívna vrstva ju chráni počas tranzitu žalúdkom a duodenom až po dolnú časť tráviaceho traktu. Po rozpustení protektívnej vrstvy sa črevná tekutina dostáva do kontaktu s hydrofilnou matricou polymérov, ktorá začne napučiavať, pokiaľ sa nevytvorí viskózna gélová matrica. Rozpúšťadlo, ktoré penetruje do gélovej matrice, rozpustí účinnú látku z lipofilických matríc. Budezonid sa potom uvoľňuje do tráviaceho traktu kontrolovanou rýchlosťou počas prechodu hrubým črevom.'

Budezonid je glukokortikoid, ktorý sa používa na liečbu zápalových črevných ochorení. Má lokálnu protizápalovú aktivitu, ale neznižuje hladiny kortizolu v rovnakom rozsahu ako systémové glukokortikoidy.

Klinická účinnosť
Vykonali sa dve randomizované kontrolované štúdie fázy III, ktoré zahŕňali 1022 dospelých pacientov s ľahkou až stredne ťažkou akútnou ulceróznou kolitídou (UC). Dvestopäťdesiatpäť (255) pacientov sa liečilo Cortimentom 9 mg/deň 8 týždňov. Títo pacienti sa predtým buď neliečili (42 % ITT) alebo ich liečba 5-ASA zlyhala (58 % ITT). Na preukázanie citlivosti použitej metódy obidve štúdie zahŕňali referenčné rameno, mesalazín (Asacol) alebo budezonid (Entocort). V obidvoch štúdiách bola remisia definovaná podľa UCDAI (Ulcerose Colitis Disease Activity Index) ako súčet bodov ≤ 1 s počtom bodov 0 pre krvácanie z konečníka a frekvenciu stolice, normálnu mukózu bez friability a o ≥1 zníženie bodov v endoskopickom náleze.

Účinok Cortimentu 9 mg tablety na primárny cieľ:

Štúdia	Cortiment 9mg tablety	Placebo	P=
	Remisia %	Remisia %
Štúdia CB-01-02/01	17,9	7,4	0,0143
Štúdia CB-01-02/02	17,4	4,5	0,0047

V obidvoch štúdiách sa dosiahol štatistický rozdiel medzi Cortimentom 9 mg a placebom a rozdiel oproti placebu bol 10,4 % a 12,9 %.

5-ASA je štandardom pre liečbu ochorenia s miernou alebo strednou aktivitou. Nie sú dostupné výsledky priameho porovnania Cortimentu oproti 5-ASA. Preto je potrebné potvrdiť jeho miesto v terapeutickej schéme. Niektorí pacienti môžu mať prospech z úvodnej liečby Cortimentom.

Pediatrická populácia
Cortiment sa neštudoval u detí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní bežnej mikronizovanej zlúčeniny sa zdá absorpcia úplná. Veľká časť lieku, ktorý nie je upravený do liekovej formy, sa absorbuje v ileu a vzostupnej časti hrubého čreva.

Systémová dostupnosť budezonidu po jednorazovom podaní tabliet Cortimentu zdravým dobrovoľníkom bola porovnávaná s Entocortom a výsledok bol podobný, približne 10 % v dôsledku first pass metabolizmu v pečeni. Maximálne koncentrácie budezonidu v plazme sú približne 1,3 – 1,8 ng/ml 13 – 14 hodín po podaní. Súbežné podanie tabliet Cortimentu s jedlom nemalo klinicky relevantný účinok na absorpciu. Bolo preukázané, že pri opakovaných dávkach nie je pravdepodobnosť akumulácie liečiva.

Distribúcia
Budezonid má veľký distribučný objem (približne 3 l/kg). Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 85–90 %.

Biotransformácia
Budezonid sa intenzívne metabolizuje v pečeni na metabolity s nízkou glukokortikoidnou aktivitou. Glukokortikoidná aktivita hlavných metabolitov, 6β-hydroxybudezonidu a 16α-hydroxyprednizolónu je menšia ako 1 % aktivity budezonidu. Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4, podskupinou cytochrómu P450.

Eliminácia
Rýchlosť eliminácie budezonidu je limitovaná rýchlosťou absorpcie. Budezonid má vysoké hodnoty systémového klírensu (približne 1,2 l/min).

Pediatrická populácia
Nie sú k dispozícii žiadne údaje a skúsenosti ohľadom farmakokinetiky tabliet Cortimentu u detí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinická a toxikologická premosťujúca štúdia porovnávajúca Cortiment tablety s existujúcou liekovou formou budezonidu s riadeným uvoľňovaním (Entocort^® EC 3 mg kapsuly, AstraZeneca) u ázijských opíc makak potvrdila, že Cortiment tablety spôsobujú oneskorenie v dosiahnutí vrcholu expozície a znižujú celkovú expozíciu v porovnaní s existujúcou liekovou formou budezonidu, zatiaľ čo toxikologický profil sa zachováva.

Predklinické údaje preukázali menej závažné alebo podobné účinky vyvolané budezonidom ako inými glukokortikoidmi, ako sú zvýšenie telesnej hmotnosti, atrofia nadobličiek a týmusu a vplyv na počet bielych krviniek. Rovnako ako u iných glukokortikoidov, v závislosti na dávke a od dĺžky liečby, tieto steroidné účinky môžu byť tiež relevantné pre ľudí.

Budezonid nemá žiaden účinok na fertilitu u potkanov. Zistilo sa, že u gravidných potkanov a králikov, budezonid, podobne ako ostatné glukokortikoidy, spôsobuje smrť plodu a abnormality vývoja plodu (menší počet mláďat, vnútromaternicová retardácia rastu plodu a abnormality kostry). Uvádza sa, že niektoré glukokortikoidy spôsobujú rázštep podnebia u zvierat. Význam týchto nálezov pre ľudí nie je preukázaný (pozri časť 4.6).

Budezonid nemal mutagénne účinky v in vivo a in vitro testoch. V štúdiách na potkanoch liečených dlhodobo budezonidom sa pozoroval mierne zvýšený počet bazofilov v pečeni a v karcinogénnych štúdiách zvýšený výskyt primárnej hepatocelulárnej neoplázie, astrocytóm (u samčekov potkanov) a nádorov prsných žliaz (u samičiek potkanov). Tieto nádory sú pravdepodobne v dôsledku aktivácie špecifických steroidných receptorov, zvýšenej metabolickej záťaže a anabolických účinkov na pečeň. Uvedené účinky sú známe tiež zo štúdií na potkanoch s inými glukokortikoidmi, a preto predstavujú skupinový efekt u tohto druhu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Kyselina stearová (E570)
Lecitín (sója) (E322)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Monohydrát laktózy
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
Magnéziumstearát (E470b)

Obaľovacia vrstva
Kyselina metakrylová – kopolymér metylmetakrylátu (1:1)
Kyselina metakrylová – kopolymér metylmetakrylátu (1:2)
Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Trietylcitrát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v polyamid/alumínium/PVC blistroch s pretláčacou fóliou a blistre sú vložené do papierovej škatuľky.

Balenie obsahuje 10, 20, 30, 50, 60 alebo 80 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FERRING Slovakia s.r.o.
BC Aruba, Galvaniho 7/D
821 04 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0406/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRáCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2014