CONTROLOC CONTROL 20 MG GASTROREZISTENTNÉ TABLETY tbl ent 7x20 mg (blis. Al/Al v spevn. obale)

Pri dlhodobom používaní sa považujú zarelevantnénasledovnédodatočnériziká:

Tento liek je určený len na krátkodobé užívanie (do 4 týždňov) (pozri časť 4.2). Pacientov treba
upozorniť na dodatočné riziká pri dlhodobom používaní liekov a o potrebe predpisu lieku a má sa
zdôrazniť nutnosť pravidelného sledovania.

Vplyv na absorpciu vitamínu B12
Tak ako všetky lieky pôsobiace proti kyselinám, môže pantoprazol znižovať absorpciu vitamínu B12
(kyanokobalamínu) z dôvodu hypo- alebo achlórhydrie. To sa má vziať do úvahy pri dlhodobej liečbe
alebo pri spozorovaní príslušných klinických príznakov u pacientov so zníženými telesnými zásobami alebo rizikovými faktormi pre zníženie absorpcie vitamínu B12.

Fraktúra kostí
Inhibítory protónovej pumpy, najmä ak sa používajú vo vysokých dávkach a dlhodobo (> 1 rok), môžu mierne zvýšiť riziko fraktúr bedrovej kosti, zápästia a chrbtice, a to hlavne u starších osôb alebo ak sú
prítomné iné známe rizikové faktory. Pozorovacie štúdie naznačujú, že inhibítory protónovej pumpy
môžu zvýšiť celkové riziko fraktúr o 10-40%. Určitá časť tohto zvýšenia môže byť spôsobená inými
rizikovými faktormi. O pacientov s rizikom osteoporózy sa treba starať podľa súčasných klinických
postupov a majú mať primeraný príjem vitamínu D a vápnika.

Hypomagneziémia
U pacientov liečených inhibítormi protónovej pumpy (IPP) ako je pantoprazol najmenej tri mesiace,
a vo väčšine prípadov rok, sa zriedkavo hlásila závažná hypomagneziémia. Môžu sa vyskytnúť závažné prejavy hypomagneziémie ako je únava, tetánia, delírium, kŕče, závrat a ventrikulárna arytmia, ktoré však môžu začať nepozorovane a môžu sa prehliadnuť. Hypomagneziémia môže viesť k hypokalciémii a/alebo hypokaliémii (pozri časti 4.8). U väčšiny postihnutých pacientov sa hypomagneziémia (a hypokalciémia a/alebo hypokaliémia spojená s hypomagneziémiou) upravila po doplnení horčíka a prerušení podávania IPP.

U pacientov, u ktorých sa očakáva dlhodobá liečba alebo ktorí užívajú IPP s digoxínom alebo liekmi, ktoré môžu spôsobiť hypomagneziémiu (napr. diuretiká), majú zdravotnícki pracovníci zvážiť meranie hladiny horčíka pred začatím liečby IPP a pravidelne počas liečby.

CONTROLOC Control obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky s farmakokinetickými vlastnosťami absorpcie závislými od pH

CONTROLOC Control môže znížiť absorpciu liečiv, ktorých biologická dostupnosť závisí od pH
v žalúdku (napr. ketokonazol).

Inhibítory HIV  proteázy

Súbežné podávanie pantoprazolu s inhibítormi HIV proteázy, ktorých absorpcia je závislá od kyslého
vnútrožalúdkového pH, ako sú atazanavir, nelfinavir, je kontraindikované, a to z dôvodu významného zníženia ich biologickej dostupnosti (pozri časť 4.3).

Kumarínové antikoagulanciá (fenprokumon alebowarfarín)

Aj keď nebola zaznamenaná žiadna interakcia počas súčasného podávania fenprokumonu alebo
warfarínu v klinických farmakokinetických štúdiách, bolo zaznamenaných niekoľko prípadov zmien v
Medzinárodnom Normalizovanom pomere (INR) počas súčasného podávania liečby

v post-marketingovom období. Preto u pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami (napr. fenprokumonu alebo warfarínu) sa odporúča sledovanie protrombínového času /INR po iniciácii, ukončení alebo počas nepravidelného používania pantoprazolu.

Metotrexát

Pri súčasnom podávaní vysokých dávok metotrexátu (napr. 300 mg) a inhibítorov protónovej pumpy
bolo u niektorých pacientov hlásené zvýšenie hladín metotrexátu. Preto v prípadoch, kedy sa
používajú vysoké dávky metotrexátu, napríklad pri rakovine a psoriáze, by sa malo zvážiť dočasné ukončenie používania pantoprazolu.

Ďalšie interakčné štúdie

Pantoprazol sa metabolizuje v pečeni enzýmovým systémom cytochrómu P450. Štúdie interakcií
s karbamazepínom, kofeínom, diazepamom, diklofenakom, digoxínom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom, naproxenom, nifedipínom, fenytoínom, piroxikamom, teofylínom a perorálnymi
kontraceptívami obsahujúcimi levonorgestrel a etinylestradiol, nepreukázali žiadne klinicky významné
interakcie. Avšak interakciu pantoprazolu s inými látkami, ktoré sa metabolizujú tým istým
enzýmovým systémom nie je možné vylúčiť.

Pri súbežnom podávaní antacíd nedochádza k žiadnym interakciám.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pantoprazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu. V predklinických štúdiách sa nezískal žiadny dôkaz o poškodení
fertility alebo teratogénnych účinkoch (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Pantoprazol sa nesmie užívať počas gravidity.

Dojčenie

Pantoprazol/metabolity boli zistené v ľudskom mlieku. Účinok pantoprazolu na novorodencov/dojčatá
nie je známy. CONTROLOC Control sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Nebol nájdený žiadny dôkaz zníženej fertility po podaní pantoprazolu v štúdiách na zvieratách (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CONTROLOC Control nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Môžu sa však vyskytnúť nežiaduce reakcie ako závraty a poruchy videnia (pozri
časť 4.8). Ak pacienti majú tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani používať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Približne u 5% pacientov sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie.

Zoznam nežiaducich reakcií usporiadaný do tabuľky

Počas liečby pantoprazolom sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce reakcie.

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa MedDRA klasifikácie frekvencie výskytu:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1,000 až ≤ 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10,000 až ≤ 1/1,000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10,000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie pantoprazolu z klinických štúdií a postmarketingových skúseností

Frekvencia Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			agranulocytóza	trombocytopénia, leukopénia, pancytopénia
Poruchy imunitného systému			precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie a anafylaktického šoku)
Poruchy metabolizmu a výživy			hyperlipidémia a zvýšenie lipidov (triglyceridy, cholesterol), zmeny telesnej hmotnosti		hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia(1), hypokaliémia(1)
Psychické poruchy		poruchy spánku	depresie (a všetky druhy zhoršenia)	dezorientácia (a všetky druhy zhoršenia)	halucinácie, zmätenosť (zvlášť u predisponovaných pacientov ale aj zhoršenie týchto príznakov ak už existovali)
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, závraty	poruchy chuti		parestézia
Poruchy oka			poruchy videnia / rozmazané videnie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Polypy žalúdočných žliaz (benígne)	hnačka, nauzea / vracanie, abdominálna distenzia a nadúvanie, zápcha, sucho v ústach, abdominálna bolesť a diskomfort			Mikroskopická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšenie pečeňových enzýmov (tranaminázy γ-GT)	zvýšenie bilirubínu		hepatocelulárne poškodenie, žltačka, hepatocelulárne zlyhanie

F rekvencia T rieda orgánových systémov	Časté	M enej časté	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka / exantém / erupcie; pruritus	žihľavka, angioedém		Stevensov-Johnson ov syndróm, Leyellov syndróm, multiformný erytém, fotosenzitivita, lieková reakcia s eozinifíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), Subakútny kožný lupus erythematosus (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Fraktúry zápästia, bedrovej kosti a chrbtice	bolesť kĺbov, bolesť svalov
Poruchy obličiek a močových ciest					tubulointersticiálna nefritída (TIN) (s možnou progresiou k zlyhaniu obličiek)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, únava, malátnosť	zvýšenie telesnej teploty, periférny edém

(1)  Hypokalciémia a/alebo hypokaliémia môžu súvisieť s výskytom hypomagneziémie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania u ľudí nie sú známe.
Dávky až do 240 mg aplikované i. v. dlhšie ako 2 minúty boli dobre tolerované.
Pantoprazol sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny, preto nie je ľahko dialyzovateľný.

Pri predávkovaní s klinickými príznakmi intoxikácie sa postupuje spôsobom obvyklým pri liečbe intoxikácií, nie sú odporučené žiadne špecifické terapeutické postupy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02BC02

Mechanizmus účinku

Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, ktorý v žalúdku inhibuje sekréciu kyseliny
chlorovodíkovej špecifickým blokovaním protónovej pumpy parietálnych buniek.

Pantoprazol sa konvertuje na aktívnu formu, cyklický sulfenamid, v kyslom prostredí parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H+, K+-ATP-ázu, t.j posledný stupeň produkcie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku.

Inhibícia závisí od dávky a pôsobí na bazálnu aj stimulovanú sekréciu. U väčšiny pacientov pálenie záhy a príznaky refluxu vymiznú do 1 týždňa. Pantoprazol znižuje kyslosť v žalúdku, dôsledkom čoho sa úmerne k znižovaniu kyslosti zvyšuje gastrín. Zvýšenie gastrínu je reverzibilné. Pretože pantoprazol sa viaže na enzým distálne k úrovni bunkového receptora, môže inhibovať sekréciu kyseliny chlorovodíkovej nezávisle od stimulácie inými látkami (acetylcholín, histamín, gastrín). Účinok je rovnaký pri podávaní lieku perorálne alebo intravenózne.

Hladiny gastrínu na lačno sa po aplikácii pantoprazolu zvyšujú. Pri krátkodobom užívaní väčšinou neprekračujú normálnu hornú hranicu. Počas dlhodobej liečby sa hladina gastrínu väčšinou zdvojnásobuje. Nadmerné zvýšenie sa však vyskytuje iba v ojedinelých prípadoch. Dôsledkom toho možno zaznamenať mierne až stredné zvýšenie počtu špecifických endokrinných buniek (ECL)'
v žalúdku u menšieho počtu pacientov počas dlhodobej liečby (jednoduchá adenomatoidná hyperplázia). Avšak podľa doteraz vykonaných dlhodobých štúdií sa tvorba karcinoidných
prekurzorov (atypická hyperplázia) alebo gastrických karcinoidov, ktoré sú popísané v štúdiách na
zvieratách sa u ľudí nezistila (pozri časť 5.3).

Počas liečby antisekrečnými liekmi sa zvyšuje sérová hladina gastrínu ako odpoveď na zníženú sekréciu kyseliny. Zvýši sa tiež hladina CgA v dôsledku zníženej kyslosti žalúdka. Zvýšená hladina CgA môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory.

Z dostupných uverejnených dôkazov vyplýva, že inhibítory protónovej pumpy sa majú vysadiť 5 dní až 2 týždne pred meraniami hladiny CgA. To má umožniť, aby sa hladiny CgA, ktoré by mohli byť po liečbe PPI umelo zvýšené, vrátili do referenčného rozsahu.

Klinická účinnosť abezpečnosť

V retrospektívnej analýze 17 štúdií s 5 960 pacientmi s gastroezofageálnou refluxnou chorobou
(GERD), ktorí boli liečení 20 mg pantoprazolu v monoterapii, sa hodnotili symptómy spojené
s refluxom kyseliny napr. pálenie záhy a regurgitácia kyseliny štandardizovanou metodikou. Vo vybraných štúdiách musel byť zaznamenaný aspoň jeden symptóm refluxu kyseliny počas 2 týždňov.
V týchto štúdiách sa GERD diagnostikoval na základe endoskopického vyšetrenia s výnimkou jednej
štúdie, ktorej sa zúčastnili pacienti len na základe symptomatológie.

V týchto štúdiách bolo percento pacientov s úplným ústupom pálenia záhy v pantoprazolovej skupine
medzi 54,0% až 80,6% po 7 dňoch. Po 14 a 28 dňoch sa úplný ústup pálenia záhy zaznamenal u 62,9% až 88,6%, resp. 68,1% až 92,3% pacientov.

Podobne ako pri pálení záhy, úplný ústup symptómov sa dosiahol aj pri regurgitácii kyseliny. Po
7 dňoch bolo percento pacientov s úplným ústupom regurgitácie kyseliny medzi 61,5% až 84,4%, po
14 dňoch medzi 67,7% až 90,4% a po 28 dňoch medzi 75,2% až 94,5%.

Preukázalo sa, že pantoprazol je jednoznačne účinnejší v porovnaní s placebom a s H2RA a nebol
horší ako iné PPI. Miera ústupu symptómov refluxu kyseliny väčšinou nezávisela od pôvodného štádia
GERD-u.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sa nemení po jednorazovom alebo opakovanom podaní. Pri rozpätí dávky od 10 do
80 mg zostáva kinetika pantoprazolu v plazme lineárna po perorálnom aj po intravenóznom podaní.

Absorpcia

Pantoprazol sa po perorálnom podaní úplne a rýchlo absorbuje. Preukázalo sa, že absolútna biologická
dostupnosť z tablety je približne 77%. Priemerne po 2-2,5 hodinách po podaní (tmax) jednej perorálnej dávky 20 mg sa dosiahla maximálna koncentrácia v sére (Cmax) približne 1-1,5 μg/ml a tieto hodnoty zostávali konštantné aj po opakovanom podaní. Súbežný príjem potravy nemal vplyv na biologickú
dostupnosť (AUC or Cmax), ale zvyšoval variabilitu lag-time (tlag).

Distribúcia

Distribučný objem je okolo 0,15 l/kg a väzba na bielkoviny v sére je približne 98%.

Biotransformácia

Pantoprazol sa takmer výlučne metabolizuje v pečeni.

Eliminácia

Klírens je približne 0,1 l/h/kg telesnej hmotnosti a terminálny polčas (t ½) je približne 1 hod. Popísaných je niekoľko prípadov subjektov s oneskorenou elimináciou. Vzhľadom na špecifickú
väzbu pantoprazolu na protónovú pumpu parietálnych buniek, polčas jeho eliminácie nie je v korelácii s dlhším trvaním účinku (inhibícia sekrécie kyseliny).

Hlavnou cestou vylučovania metabolitov pantoprazolu sú obličky (okolo 80%); zvyšok sa vylúči stolicou. Hlavným metabolitom v sére aj v moči je desmetylpantoprazol konjugovaný so síranom. Polčas vylučovania hlavného metabolitu (približne 1,5 h) nie je oveľa dlhší ako u pantoprazolu.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenieobličiek
U pacientov so zníženou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávkovania (vrátane dialyzovaných pacientov, dialýza odstráni len zanedbateľné množstvo pantoprazolu). Rovnako ako
u zdravých pacientov je polčas pantoprazolu krátky. Hoci má hlavný metabolit dlhší polčas (2-3 h),
vylučovanie je stále rýchle, preto nedochádza ku kumulácii.

Poškodeniepečene
Po podaní pantoprazolu pacientom s poškodenou pečeňou (triedy A, B a C podľa Childa-Pugha) sa polčas zvyšuje v rozmedzí 3 až 7 hodín a hodnoty AUC sa zvyšujú faktorom 3-6, ale Cmax sa zvýši iba nepatrne faktorom 1,3 v porovnaní so zdravými jedincami.

Starší
Mierne zvýšenie AUC a Cmax u starších dobrovoľníkov v porovnaní s mladšími nie je klinicky
významné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V 2-ročných štúdiách karcinogenity na potkanoch sa zistili neuroendokrinologické neoplazmy. Okrem toho boli v jednej štúdii u potkanov zaznamenané skvamózne bunkové papilómy v oblasti ústia pažeráka. Po dôkladnom preskúmaní mechanizmu vedúcemu k tvorbe gastrických karcinoidov pri substitúcii benzimidazolmi sa prišlo k záveru, že sa jedná o sekundárnu reakciu na veľmi vysoké zvýšenie hladín gastrínu v sére, ktoré sa vyskytovali u potkanov počas dlhodobej liečby vysokými dávkami.

V 2-ročných štúdiách na hlodavcoch sa pozoroval zvýšený počet nádorov pečene u potkanov (iba
v jednej štúdii na potkanoch) a u myších samičiek, čo sa interpretovalo ako dôsledok vysokej rýchlosti
metabolizmu pantoprazolu v pečeni.

Mierne zvýšenie neoplastických zmien štítnej žľazy sa zaznamenalo v skupine potkanov, ktorí dostávali najvyššie dávky (200 mg/kg telesnej hmotnosti) v jednej 2-ročnej štúdii. Výskyt týchto neoplaziem súvisí so zmenami pri odbúravaní tyroxínu v pečeni potkanov, ktoré vyvolal pantoprazol. Vzhľadom na to, že terapeutická dávka u človeka je nízka, neočakávajú sa žiadne vedľajšie účinky na štítnu žľazu.

V peri-postnatálnej reprodukčnej štúdii na potkanoch navrhnutej na vyhodnotenie vývoja kostí sa prejavy toxicity u mláďat (mortalita, nižšia priemerná telesná hmotnosť, znížený priemerný nárast telesnej hmotnosti a znížený rast kostí) pozorovali pri expozíciách (Cmax) približne 2-krát vyšších, ako sú ľudské klinické expozície. Na konci fázy zotavenia boli kostné parametre podobné u všetkých skupín a po období zotavenia bez lieku mali telesné hmotnosti tiež tendenciu byť reverzibilné. Zvýšená mortalita sa hlásila len u mláďat potkanov pred odstavením (do veku 21 dní), čo sa odhaduje na vek detí do 2 rokov. Význam týchto nálezov pre pediatrickú populáciu nie je známy. Pri predchádzajúcej peri-postnatálnej štúdii na potkanoch s mierne nižšími dávkami sa pri dávke 3 mg/kg nenašli žiadne nežiaduce účinky v porovnaní s nízkou dávkou 5 mg/kg v tejto štúdii. Štúdie nepreukázali dôkaz o poškodení plodnosti alebo o teratogénnych účinkoch.

U potkanov sa skúmala penetrácia pantoprazolu placentou, pričom sa zistilo, že sa zvyšuje pri pokročilej gestácii. V dôsledku toho je koncentrácia pantoprazolu v plode krátko pred pôrodom zvýšená.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro

Bezvodý uhličitan sodný
Manitol (E421) Krospovidón
Povidón K90
Kalcium stearát

Obal

Hypromelóza
Povidón K25
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172) Propylénglykol
Kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1)
Laurylsulfát sodný
Polysorbát 80
Trietyl citrát

Potlačový atrament

Šelak
Červený oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blistre s alebo bez kartónovej výstuže obsahujúce 7 alebo 14 gastrorezistentných tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda GmbH
Byk-Gulden-Str. 2
D-78467 Konstanz
Nemecko
tel: 0800 825332 4
fax: 0800 825332 9



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/515/001-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12 Júna 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. 2. 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.