COMPETACT 15 MG/850 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 90x15 mg/850 mg (blis.Al/Al)

Hematológia

Počas liečby pioglitazónom sa pozorovalo mierne zníženie hladiny hemoglobínu (relatívne zníženie o 4%) a hematokritu (relatívne zníženie o 4,1%) v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívne zníženie hemoglobínu o 3-4%
a hematokritu o 3,6-4,1%).

Hypoglykémia

U pacientov liečených pioglitazónom v rámci dvojitej perorálnej liečby so sulfonylmočovinou existuje riziko vzniku hypoglykémie závislej od dávky, preto môže byť potrebné zníženie dávky sulfonylmočoviny.

Poruchy zraku

Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané hlásenia vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, zahŕňajúc pioglitazón. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé či je alebo nie je priama náväznosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale osoby predpisujúce liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému ak pacienti uvádzajú poruchy ostrosti videnia; je treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.

Chirurgický zákrok

Vzhľadom na to, že Competact obsahuje metformíniumchlorid, liečba sa musí prerušiť 48 hodín pred elektívnym chirurgickým zákrokom v celkovej anestézii a zvyčajne sa nemá začať skôr, ako 48 hodín po tomto výkone.

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok počas rádiologického vyšetrenia môže viesť k zlyhaniu obličiek. Vzhľadom na liečivo metformín sa liečba Competactom musí prerušiť pred alebo počas tohoto vyšetrenia a v liečbe sa nemá pokračovať skôr ako do 48 hodín po vyšetrení, a to len v prípade, že bola následne vyhodnotená funkcia obličiek a boli zistené normálne hodnoty (pozri časť
4.5).

Syndróm polycystických vaječníkov

V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientiek môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).

Iné

Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnej analýze zlomenín ako nežiaducich reakcií z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré zahŕňali 8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.

Zlomeniny boli pozorované u 2,6% žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7% žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).

Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 pacientorokov u žien liečených komparátorom. Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8 fraktúr na 100 pacientorokov používania.

V 3,5-ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44/870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1%; 1,0 fraktúra na 100 pacientorokov) v porovnaní s 23/905 pacientok liečených komparátorom (2,5%; 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7%) oproti komparátoru (2,1%). Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tejto štúdii je tak 0,5 fraktúr na 100 pacientorokov používania.

Riziko zlomenín by sa malo brať do úvahy počas dlhodobej liečby žien pioglitazónom.

Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykemickú kompenzáciu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci doporučeného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Competactom. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k zlyhaniu obličiek, ktorého dôsledkom je kumulácia metformínu a riziko laktátovej acidózy. Podávanie metformínu sa musí prerušiť pred alebo počas tohoto vyšetrenia a nemá sa začať užívať
skôr ako do 48 hodín po vyšetrení, a to len v prípade, že bola následne vyhodnotená funkcia obličiek a boli zistené normálne hodnoty.

Existuje zvýšené riziko laktátovej acidózy pri akútnej intoxikácii alkoholom (najmä v prípade hladovania, podvýživy alebo hepatálnej insuficiencie) v dôsledku liečiva metformín v Competacte (pozri časť 4.4). Vyhnite sa konzumácii alkoholu a liekom s obsahom alkoholu.

Katiónové lieky, ktoré sa vylučujú obličkovým tubulárnym sekrétom (napr. cimetidín) môžu pôsobiť s metformínom nezlúčiteľne pre spoločné obličkové tubulárne systémy prenosu. Štúdia prevedená na siedmych zdravých dobrovoľníkoch ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dva krát denne zvýšil systematickú expozíciu metformínu (AUC) o 50% a Cmax o 81%. Z tohoto dôvodu je potrebné dôkladné sledovanie regulácie glykémie, úprava dávky v rámci odporúčaného dávkovania a v prípade spolu-užívania kationóvých liekov eliminovaných obličkovým tubulárnym vylučovaním sa majú zvážiť zmeny v liečbe diabetikov.

Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k 3- násobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní
s gemfibrozilom. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54%-nému zníženiu AUC pioglitazónu. Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykemická kompenzácia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).

Glukokortikoidy (systémové a miestne použitie), beta-2-agonisty a diuretiká majú vnútornú hyperglykemickú účinnosť. Pacient musí byť o tomto informovaný a jeho hladiny cukru v krvi musia byť častejšie kontrolované, a to hlavne na začiatku liečby. V prípade potreby sa má dávkovanie antidiabetika upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

Je možné, že-ACE inhibítory znížia hladiny cukru v krvi. V prípade potreby sa má dávkovanie antidiabetika upraviť počas liečby iným liekom a po jeho vysadení.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku
a farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. V štúdiách vykonaných
u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9

a 3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, antagonisty kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne predklinické alebo klinické údaje o gravidných alebo dojčiacich ženách vystavených účinku Competactu.

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Competact sa neodporúča ženám v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu. Ak si
pacientka želá otehotnieť, liečba Competactom sa musí prerušiť.

Gravidita

Riziko spojené s pioglitazónom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenný vplyv, ale preukázali toxické pôsobenie na plod /foetotoxicitu/ súvisiace
s farmakologickým účinkom (pozri časť 5.3).

Riziko spojené s metformínom

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogenné účinky. Malé klinické štúdie nepreukázali metformín ako látku, ktorá má malformatívny účinok.

Competact sa nemá používať počas tehotenstva. Ak k otehotneniu dôjde, liečba Competactom sa musí prerušiť.

Laktácia

Tak pioglitazón ako metformín sa nachádzajú v mlieku dojčiacich potkanov. Nie je známe, či dojčenie
vedie k expozícii dieťaťa liekom. Competact sa preto nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri
časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách fertility s pioglitazónom vykonaných na zvieratách nebol zaznamenaný žiadny vplyv na
párenie, impregnáciu alebo index fertility.

Pokiaľ bol metformín podávaný v dávkach dosahujúcich 600 mg/kg/deň, čo je približne trojnásobok maximálnej odporúčanej dennej dávky pre človeka v porovnaní s povrchom tela, fertilita samcov alebo samíc potkanov nebola ovplyvnená.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Competact nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak pacienti, ktorí majú skúsenosti s poruchou videnia majú byť varovaní pred riadením vozidiel alebo obsluhou strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Vykonali sa klinické štúdie s tabletami Competactu ako aj so súbežne používaným pioglitazónom
a metformínom (pozri časť 5.1). Bola tiež dokázaná bioekvivalencia medzi Competactom a súbežne

podávaným pioglitazónom a metformínom (pozri časť 5.2). Na začiatku terapie sa môžu objaviť bolesti brucha, hnačka, strata chuti do jedla, nevoľnosť a vracanie, tieto nežiaduce účinky sú časté, ale v mnohých prípadoch sa vyriešia spontánne. Laktátová acidóda je závažný nežiaduci účinok, ktorý sa môže vyskytnúť u 1 prípadu z 10 000 pacientov (pozri časť 4.4) a ďalšie nežiaduce účinky ako sú zlomenina kosti, zvýšenie telesnej hmotnosti a opuch sa môžu vyskytnúť u menej ako 1 prípadu
z 10 pacientov (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky hlásené v dvojito zaslepených štúdiách a postmarketingovom sledovaní sú zoradené
v súlade s MedDRA podľa tried orgánových systémov a absolútnej frekvencie výskytu. Výskyt je definovaný nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až  <1/1 000); veľmi zriedkavé <1/10 000); neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej incidencie a závažnosti.

Nežiaduce účinky	Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov
	Pioglitazón	Metformín	Competact
Infekcie a nákazy
infekcie horných dýchacích ciest	časté		Časté
sinusitída	menej časté		menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
anémia			Časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížené vstrebávanie vitamínu B121		veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
laktátová acidóza		veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
Poruchy nervového systému
hypestézia	časté		Časté
nespavosť	menej časté		menej časté
bolesť hlavy			Časté
poruchy chuti		časté	časté
Poruchy oka
poruchy videnia2	časté		časté
makulárny edém	neznáme		neznáme
Poruchy gastrointestinál- neho traktu 3
bolesti brucha		veľmi časté	veľmi časté
hnačka		veľmi časté	veľmi časté
flatulencia			menej časté
strata chuti do jedla		veľmi časté	veľmi časté
nevoľnosť		veľmi časté	veľmi časté
vracanie		veľmi časté	veľmi časté

Nežiaduce účinky	Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov
	Pioglitazón	Metformín	Competact
Poruchy pečene a žlčových ciest
hepatitída 4		neznáme	neznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva
erytém		veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
svrbenie		veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
žihľavka		veľmi zriedkavé	veľmi zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
zlomenina kosti5	časté		časté
artralgia			časté
Poruchy obličiek a močových ciest
hematúria			časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
erektilná dysfunkcia			časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
edém6			časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
zvýšenie telesnej hmotnosti7	časté		časté
zvýšená hladina alanínamino- transferázy8	neznáme		neznáme
abnormálne výsledky pečeňových testov4		neznáme	neznáme

Popis vybraných nežiaducich účinkov

1 Pri dlhodobom užívaní metformínu sa pozorovalo znížené vstrebávanie vitamínu B12 so znížením hladín v plazme. Odporúča sa zváženie takejto etiológie v prípade, ak má pacient megaloblastickú anémiu.

2 Poruchy videnia boli pozorované hlavne na začiatku liečby a súviseli so zmenami hladiny glukózy v krvi, spôsobenými dočasnou zmenou turgoru a refrakčného indexu očných šošoviek.

3 Gastrointestinálne poruchy sa najčastejšie objavujú na začiatku terapie a v mnohých prípadoch sa vyriešia spontánne.

4 Ojedinelé hlásenia: abnormality pri vyšetreniach funkčnosti pečene alebo hepatitída po prerušení užívania metformínu prestali.

5 Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduca reakcia v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8 100 pacientov liečených pioglitazónom a 7 400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka. Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní
s komparátorom (1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44/870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23/905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).

6 V aktívnych porovnávacích kontrolovaných štúdiách bol pozorovaný výskyt edémov u 6,3% pacientov liečených metformínom a pioglitazónom, zatiaľ čo doplnenie sulfonylmočoviny k liečbe metformínom malo za následok edém u 2,2% pacientov. Edémy boli mierne až stredne závažné
a zvyčajne si nevyžadovali ukončenie liečby.

7 V aktívnych porovnávacích kontrolovaných štúdiách s iným liekom bol pri podávaní pioglitazónu ako monoterapie priemerný prírastok telesnej hmotnosti 2-3 kg za rok. V kombinovaných štúdiách pioglitazónu pridávaného k metformínu bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti 1,5 kg za rok.

8 V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšenia ALT nad trojnásobok horného limitu normy rovnaký ako po placebe, ale nižší ako v porovnávacích skupinách s metformínom alebo sulfonylmočovinou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov boli pri liečbe pioglitazónom znížené.

V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt srdcového zlyhania pri liečbe pioglitazónom rovnaký ako pri placebe alebo v skupine liečenej metformínom alebo sulfonylmočovinou, ale bol zvýšený pri podávaní v kombinovanej liečbe s inzulínom. V štúdii s pacientami s preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením bol výskyt závažného srdcového zlyhania o 1,6% vyšší
s pioglitazónom ako s placebom, keď boli tieto pridané k liečbe zahrnujúcej inzulín. Avšak, neviedlo to k zvýšeniu mortality v tejto štúdii. Srdcové zlyhanie bolo pozorované pri podávaní pioglitazónu
v praxi zriedkavo, ale častejšie keď sa pioglitazón podával v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov so srdcovým zlyhaním v anamnéze.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa predávkovania Competactom.

V klinických štúdiách pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka
45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň
počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.

Silné predávkovanie metformínom (alebo výskyt súčasných rizikových faktorov pre laktátovú acidózu) môžu viesť k laktátovej acidóze, ktorá je medicínsky naliehavou udalosťou a pacient musí byť hospitalizovaný.

Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu diabetes mellitus, kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi. ATC kód: A10BD05.

Competact kombinuje dve antidiabetické liečivá so vzájomne sa dopĺňajúcimi mechanizmami účinku na zlepšenie kompenzácie diabetu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu: pioglitazón, člen tiazolidíndiovej skupiny a metformíniumchlorid, člen skupiny biguanidov. Tiazolidíndióny účinkujú hlavne prostredníctvom zníženia inzulínovej rezistencie a biguanidy účinkujú hlavne
prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

Kombinácia pioglitazónu a metforminu

Tableta fixnej kombinácie dávok pioglitazónu 15 mg/metforminu 850 mg podávaná dvakrát denne
(N=201), pioglitazón v dávke 15 mg podávaný dvakrát denne (N=189) a metformín v dávke 850 mg dvakrát denne (N=210) boli hodnotené u pacientov s diabetes mellitus typu 2 s priemernou východzou hodnotou HbA1c ≥ 9,5% v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii paralelných skupín.
Predchádzajúca liečba antidiabetikami sa prerušila na 12 týždňov pred meraním východzích (baseline)
parametrov. Po 24 týždňoch liečby bol hlavný cieľový bod, odchýlka od východzej hladiny HbA1c, -
1,83% v skupine pacientov užívajúcich kombináciu v porovnaní s -0,96% v skupine s pioglitazónom
(p<0,0001) a -0,99% v skupine s metformínom (p<0,00001).

Bezpečnostný profil sledovaný v tejto štúdii odrážal známe nežiaduce účinky pozorované pri jednotlivých liekoch a nepriniesol žiadne nové bezpečnostné otázky.

Pioglitazón

Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.

U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1c ≥ 8,0% po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom
v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1c< 8,0%) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom. V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu
s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1cmenšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.

V placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou i napriek trojmesačnému obdobiu optimalizácie liečby inzulínom randomizovaní k liečbe pioglitazónom alebo placebom po dobu 12 mesiacov. Pacienti užívajúci pioglitazón mali priemerné zníženie HbA1c o
0,45% v porovnaní s pacientami, ktorí pokračovali v podávaní samotného inzulínu a v skupine
pacientov liečených pioglitazónom došlo ku zníženiu dávky inzulínu.

Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.

V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.

Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným narastaním telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, kým podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej'
hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu s malým, ale klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až dva roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu
a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie. V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.

V štúdii PROactive so sledovaním kardiovaskulárnych výsledkov liečby bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a preexistujúcim významným makrovaskulárnym ochorením randomizovaných k podávaniu pioglitazónu alebo placeba k už existujúcej antidiabetickej
a kardiovaskulárnej liečbe po dobu až 3,5 roka. Populácia štúdie mala vekový priemer 62 rokov; priemerné trvanie diabetu bolo 9,5 roka. Približne tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinou. Vhodní pacienti museli trpieť na jedno alebo viac
s nasledovných ochorení: infarkt myokardu, mozgová príhoda, perkutánny kardiálny zákrok alebo bypass koronárnej artérie, akútny koronárny syndróm, ischemické ochorenie srdca alebo periférne arteriálne obštrukčné ochorenie. Takmer polovica pacientov mala už v minulosti infarkt myokardu a približne 20% malo mozgovú príhodu. Približne polovica populácie štúdie spĺňala aspoň dve z
kardiovaskulárnych vstupných kritérií. Takmer všetci (95%) dostávali kardiovaskulárne lieky (beta- blokátory, ACE inhibítory, antagonisti angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).

Hoci štúdia zlyhala z hľadiska primárneho koncového bodu, ktorým bola kombinácia mortality
z rôznych príčin, nefatálneho infarktu myokardu, mozgovej príhody, akútneho koronárneho syndrómu, amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne problémy súvisiace s podávaním pioglitazónu. Avšak, výskyt edému, prírastku hmotnosti a srdcového zlyhania sa zvýšil. Nebolo pozorované žiadne
zvýšenie mortality zo srdcového zlyhania.

Metformín

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami znižujúci ako bazálnu, tak aj
postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže pôsobiť tromi mechanizmami:
- znížením tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy
- miernym zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania glukózy a jej využitia
- spomalením absorpcie glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu glykogénu v bunkách pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu určitých typov membránových transportných mechanizmov pre glukózu (GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí, nezávisle od ovplyvnenia glykémie, pôsobí metformín priaznivo na metabolizmus lipidov. To bolo dokázané pri terapeutických dávkach v kontrolovaných, stredne dlhodobých alebo

dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladinu celkového cholesterolu, hladinu LDLc a hladiny triglyceridov.

Prospektívna randomizovaná (UKPDS) štúdia potvrdila dlhodobý prínos intenzívnej kontroly cukru v krvi u diabetu 2. typu. Analýza výsledkov obéznych pacientov liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- signifikantné zníženie absolútneho rizika komplikácií súvisiacich s diabetom u skupiny s metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientorokov) oproti skupine so samotnou diétou (43,3 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou sulfonylmočovinou a s monoterapiou inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0034
- signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality súvisiaceho s diabetom: metformín 7,5
udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientorokov, p=0,017
- signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 udalostí/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám s kombinovanou sulfonylmočovinou a s monoterapiou inzulínom 18,9 udalostí/1
000 pacientorokov (p=0,021)
- signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 udalostí/1 000
pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,01).

Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Competact s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s diabetes mellitus 2. typu. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Competact

Biologicky ekvivalentné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že Competact bol biologicky
ekvivalentný voči dávkam pioglitazónu a metformínu podaným ako samostatné tablety.

Jedlo nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC a Cmax pioglitazónu, keď sa Competact podával zdravým dobrovoľníkom. Avšak, v prípade užitia metformínu s jedlom bola hodnota AUC a Cmax nižšia (13% a 28% v tomto poradí). tmax bol jedlom posunutý o približne 1,9 h pri pioglitazóne a 0,8 h pri metfomíne.
Nasledujúce údaje zobrazujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Competactu. Pioglitazón

Absorpcia

Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. V dávkovacom intervale
2-60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme v závislosti od veľkosti podanej dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku. Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva. Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.

Distribúcia

Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.

Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (>99%).

Biotransformácia

Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín,
k čomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómov P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne
(M-II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV
k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.

V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.

V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu
P450 2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).

Eliminácia

U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označeného pioglitazónu vyššia úroveň rádioaktivity zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo
v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5-6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16-23 hodín.

Staršie osoby

U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.

Metformín

Absorpcia

Po perorálnom podaní metformínu sa tmax dosiahne za 2,5 h. Absolútna biologická dostupnosť
500 mg tablety metformínu je u zdravých jedincov približne 50-60%. Po perorálnom podaní bola
neabsorbovaná frakcia v stolici 20-30%.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu závislá od dávky a je neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacích schémach metformínu sa dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie počas 24-48 h a sú obvykle menšie než 1 mg/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách nepresiahli maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) 4 mg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Podanie s jedlom znižuje rozsah a mierne predlžuje absorpciu metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola pozorovaná o 40% nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25% zníženie v AUC
a 35-minútové predĺženie času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie. Klinický význam tohto zníženia nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov. Maximálne hladiny v krvi sú nižšie ako maximálne hladiny v plazme a objavujú sa približne v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny distribučný kompartment. Stredný Vd je v rozsahu medzi 63-276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zrejmý konečný eliminačný polčas približne 6,5 h. Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený v porovnaní s kreatinínom, a preto je eliminačný polčas predĺžený, čo vedie k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách s kombinovaným Competact. Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných s jednotlivo podávaným pioglitazónom alebo metformínom.

Pioglitazón

V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom
a opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou
a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku
a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách
£ 4 násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu, čo je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky
a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.

V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť
u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov).

Vznik a prítomnosť močových kameňov s následným podráždením a hyperpláziou boli stanovené ako mechanický základ pre pozorovanie tumorogénnej odpovede u samčích potkanov. 24-mesačná mechanická štúdia u samčích potkanov preukázala, že podávanie pioglitazónu vplýva na zvýšený výskyt hyperplastických zmien v močovom v mechúre. Diétna acidifikácia výrazne znížila, ale neodstránila výskyt nádorov. Prítomnosť mikrokryštálov zhoršil hyperplastickú odpoveď, ale nebol považovaný za primárnu príčinu hyperplastických zmien. Vplyv na ľudí, vzhľadom na tumorogénnu odpoveď u samcov potkanov, nemožno vylúčiť.

U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac
12 mesiacov.

Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto nálezu nie je známy.

Metformín

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Hodnotenie enviromentálneho rizika: klinickým používaním pioglizatónu sa nepredpokladajú žiadne vplyvy na životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Mikrokryštalická celulóza Povidón (K30)
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

Film tablety Hypromelóza Makrogol 8000
Mastenec
Oxid titaničitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky skladovania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkové blistre obsahujúce 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabliet alebo
60 x 1 tableta v hliník/hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivých dávok.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
61 Aldwych
London WC2B 4AE Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/354/001
EU/1/06/354/002
EU/1/06/354/003
EU/1/06/354/004
EU/1/06/354/005
EU/1/06/354/006
EU/1/06/354/007
EU/1/06/354/008
EU/1/06/354/009
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28/07/2006
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu