ný pacemakerom, srdcové zlyhanie, kardiogénny šok.
Použitie u novorodencov.
Pacienti liečení inhibítormi monoaminooxidázy.
Pacienti liečení antidepresívami, ktoré ovplyvňujú noradrenergný prenos (napr. tricyklické antidepresíva a mianserín).
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Podobne ako iné lokálne aplikované očné lieky môže byť COMBIGAN systémovo absorbovaný. Nebolo pozorované zvýšenie systémovej absorpcie jednotlivých liečiv.
U niektorých pacientov sa v klinických štúdiách pri liečbe COMBIGANOM vyskytli očné reakcie alergického typu (alergická konjunktivitída a blefaritída). Alergická konjuktivitída bola pozorovaná u 5,2% pacientov. Typický začiatok bol medzi 3 a 9 mesiacom a tieto problémy mali za následok prerušenie liečby u 3,1% pacientov. Alergická blefaritída bola hlásená zriedka (<1%). Pokiaľ sú pozorované tieto alergické reakcie, má byť liečba COMBIGANOM prerušená.
Kvôli prítomnosti beta-adrenergnej zložky - timololu sa môžu vyskytnúť podobné nežiaduce účinky v oblasti kardiovaskulárneho a pľúcneho systému ako pri systémovej liečbe betablokátormi.
Zvýšená opatrnosť je potrebná u liečby pacientov s vážnym alebo nestabilným a neliečeným kardiovaskulárnym ochorením. Pred začiatkom terapie má byť adekvátne kontrolované srdcové zlyhávanie. Pacienti so závažným kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze majú byť sledovaní kvôli výskytu príznakov srdcového zlyhávania a má byť kontrolovaná ich srdcová frekvencia.
Po podaní timolol maleátu boli hlásené reakcie v oblasti kardiovaskulárneho a respiračného systému, vrátane úmrtí, ktoré nasledovali po bronchospazme u pacientov s astma bronchiale a vzácne tiež úmrtia spojené so srdcovým zlyhaním.
U pacientov s vážnym renálnym poškodením na dialýze bola liečba timololom sprevádzaná výraznou hypotenziou.
Timolol môže ovplyvniť kompenzačnú tachykardiu a zvýšiť riziko hypotenzie, pokiaľ je podávaný v kombinácii s anestetikami. Anesteziológ musí byť o používaní COMBIGANU informovaný.
Betablokátory môžu tiež zakryť príznaky hyprethyreoidizmu a spôsobiť zhoršenie Prinzmetalovej angíny, závažných periférnych a centrálnych obehových ochorení a hypotenzie. COMBIGAN musí byť používaný s opatrnosťou u pacientov s metabolickou acidózou a neliečeným feochromocytómom.
Betablokátory by mali byť podávané s opatrnosťou pacientom s hypoglykémiou alebo pacientom
s nekontrolovaným diabetes mellitus (zvlášť nestabilnej formy), pretože betablokátory môžu zakryť
symptómy akútnej hypoglykémie. Indikačné znaky akútnej hypoglykómie môžu byť skryté, predovšetkým tachykardia, palpitácia a potenie.
COMBIGAN by mal byť používaný s opatrnosťou u pacientov s depresiou, cerebrálnou alebo koronárnou insuficienciou, Raynaudovým syndrómom, ortostatickou hypotenziou alebo trombangitis obliterans.
Počas užívania betablokátorov, pacienti s atopiou alebo vážnou anafylaktickou reakciou v anamnéze v závislosti od alergénov nemusia reagovať na bežnú dávku adrenalínu, použitú pri liečbe anafylaktickej reakcie.
Ak je podobne ako pri systémovej liečbe betablokátormi nutné prerušenie liečby u pacientov
s kardiovaskulárnym ochorením, liečba sa má vysadzovať postupne, aby nedošlo k poruchám srdcového rytmu, infarktu myokardu alebo náhlemu úmrtiu.
Bolo hlásené odchlipnutie chorioidei po filtračnom zákroku pri súčasnom podaní liekov potláčajúcich tvorbu komorovej tekutiny (napr. timolol a acetazolamid).
Konzervačná látka obsiahnutá v COMBIGANE, benzalkóniumchlorid, môže spôsobovať podráždenie očí. Pred aplikáciou lieku je treba vybrať kontaktné šošovky a počkať najmenej 15 minút, kým môžu byť opäť nasadené. Je známe, že benzalkóniumchlorid zafarbuje mäkké kontaktné šošovky. Je potrebné vyhnúť sa kontaktu prípravku s mäkkými kontaktnými šošovkami.
COMBIGAN nebol študovaný u pacientov s glaukómom s uzavretým uhlom..
4.5 Liekové a iné interakcie
Aj keď neboli u COMBIGANU vykonávané štúdie na liekové interakcie, mala by sa vziať do úvahy možnosť adície alebo potenciácie účinku látok, ktoré majú tlmivý vplyv na CNS (alkohol, barbituráty, opiáty, sedatíva alebo anestetiká).
Existuje možnosť prídavných vedľajších účinkov ako je hypotenzia a/alebo bradykardia, ak sú očné instilácie s timololom podávané súčasne s perorálne podávanými blokátormi kalciového kanálu, guanethidínom, betablokátormi, antiarytmikami, digitalisovými glykozidmi alebo parasympatomimetikami. Po aplikácii brimonidínu sú veľmi vzácne (menej ako 1 z 10 000 prípadov) hlásené prípady hypotenzie. Je preto doporučovaná opatrnosť pri súčasnom podaní COMBIGANU a systémových antihypertenzív.
Hoci má timolol len malý efekt na veľkosť zorníc, bola príležitostne hlásená mydriáza a to v prípade, keď bol timolol používaný spolu s liekmi s mydriatickým efektom ako je adrenalín.
Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemický efekt antidiabetík. Betablokátory môžu zakrývať
príznaky a symptómy hypoglykémie (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Ak dôjde pri súčasnej liečbe betablokátormi k náhlemu vysadeniu klonidínu, môže byť zosilnená hypertenzívna reakcia.
Potentujúci účinok systémových betablokátorov (napr. zníženie tepovej frekvencie) bol hlásený pri kombinovanej liečbe s chinidínom a timololom. Možným dôvodom je chinidínom inhibovaný metabolizmus timololu prostredníctvom P450 enzýmu, CYP2D6.
Súčasné použitie betablokátorov a anestetík môže zmierniť kompenzačnú tachykardiu a zvýšiť riziko hypotenzie (viď časť 4.4) a preto musí byť anesteziológ informovaný o tom, že pacient používa COMBIGAN.
Opatrnosti je treba, pokiaľ je COMBIGAN používaný súčasne s jódovými kontrastnými látkami alebo s intravenózne podávaným lidokainom.
Cimetidín, hydralazín a alkohol môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie timololu.
Neexistujú žiadne údaje o hladine cirkulujúcich katecholamínov po podaní COMBIGANU. Napriek tomu sa však doporučuje opatrnosť u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus a spätné vychytávanie cirkulujúcich amínov napr. chlórpromazín, metylfenidát, rezerpín.
Doporučuje sa tiež opatrnosť pri zahájení (alebo zmene dávky) súbežnej liečby systémovým liekom (bez ohľadu na liekovú formu), ktorý môže interagovať s alfa-adrenergnými agonistami alebo zasahovať do ich účinku, napr. agonisti alebo antagonisti adrenergných receptorov (napr. isoprenalín, prazosín).
Napriek tomu, že neboli u COMBIGANU vykonané zvláštne štúdie na liekové interakcie, má sa vziať do úvahy teoretická možnosť ďalšieho zníženia vnútroočného tlaku pri súbežnej liečbe prostamidmi, prostaglandínmi, inhibítormi karboanhydrázy a pilokarpínom.
Súčasne podávanie inhibítorov monoaminooxidázy je kontraindikované (viď časť 4.3).
Pacienti, ktorí boli podrobení liečbe inhibítormi monoaminooxidázy majú 14 dní po prerušení liečby počkať, než u nich bude zahájená liečba COMBIGANOM.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití COMBIGANU u gravidných žien.
Brimonidín tartarát
Nie sú dostupné údaje z podávania prípravku gravidným ženám. Štúdie na zvieratách ukázali
reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach v gravidite (viď časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).
Timolol
Epidemologické štúdie nepreukázali malformačné účinky, ale ukázali na riziko retardácie
intrauterinného rastu a to, pokiaľ sú betablokátory podávané perorálne. Naviac boli príznaky a symptómy betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná tieseň a hypoglykémia) pozorované u novorodencov, ak boli matke podávané betablokátory až do doby pôrodu. Pokiaľ je COMBIGAN podávaný matke až do doby pôrodu, novorodenci majú byť prvý deň po narodení dôkladne monitorovaní. Štúdie s timololom na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu v dávkach signifikantne vyšších, než by boli používané v klinickej praxi (viď sekcia 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).
COMBIGAN nemá byť používaný počas gravidity, pokiaľ to nie je bezpodmienečne potrebné.
Laktácia
Timolol sa vylučuje do materského mlieka. Brimonidín tartarát sa vylučuje do mlieka potkanov v období laktácie, ale nie je známe, či sa vylučuje do materského mlieka.
COMBIGAN sa preto nemá používať u dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
COMBIGAN má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
COMBIGAN môže spôsobovať prechodne rozmazané videnie, únavu a/alebo ospalosť, ktorá môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacient má pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov počkať, dokým tieto symptómy nezmiznú.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe klinických údajov zhromažďovaných 12 mesiacov bol hlásený ako najčastejší nežiaduci účinok hyperémia spojoviek (približne 15% pacientov), ďalej pocit pálenia očí (približne 11% pacientov). U väčšiny prípadov boli tieto obtiaže stredné a viedli k prerušeniu len u 3,4% respektíve
0,5 % pacientov.
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas klinických štúdií s COMBIGANOM.
Ochorenia oka
Veľmi časté (>1/10): hyperémia spojoviek, pocity pálenia.
Časté (>1/100,<1/10): pocit bodania v očiach, svrbenie očí, alergická konjunktivitída, konjunktiválne folikuly, zrakové poruchy, blefaritída, epiphora, erózia rohovky, superficiálna bodkovaná keratitída, suchosť očí, výtok z očí, bolesť oka, podráždenie očí, pocit cudzieho telesa.
Menej časté (>1/1000,<1/100): zhoršenie zrakovej ostrosti, edém spojovky, folikulárna konjunktivitída, alergická blefaritída, konjunktivitída, zákaly v sklovci, astenopia, fotofóbia, papilárna hypertrofia, bolesť viečok, zblednutie spojovky, edém rohovky, rohovkové infiltráty, ablácia zadnosklovcovej membrány.
Psychické poruchy
Časté (>1/100, <1/10): depresie
Poruchy nervového systému
Časté (>1/100, <1/10): somnolencia, bolesť hlavy
Menej časté (>1/1000, <1/100): závraty, synkopa
Poruchy srdca
Menej časté (>1/1000, <1/100): kongestívne srdcové zlyhanie , palpitácia
Cievne poruchy
Časté (>1/100, <1/10): hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté (>1/1000, <1/100): rhinitída, suchosť nosnej sliznice
Gastrointestinálne poruchy
Časté (>1/100, <1/10): sucho v ústach
Menej časté (>1/1000, <1/100): neobvyklé chute
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté (>1/100, <1/10): edém viečok, svrbenie viečok, erytém viečok
Menej časté (>1/1000, <1/100): kontaktná alergická dermatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté (>1/100, <1/10): asténia
Vyšetrenia
Časté (>1/100, <1/10): abnormálny LFTs
Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované u jednej zo zložiek lieku a môžu sa prípadne vyskytnúť aj po podaní COMBIGANU:
Brimonidín
Ochorenia oka: iritis, miosis
Psychické poruchy: insomnia
Poruchy srdca: arytmia (vrátane tachykardie a bradykardie)
Cievne poruchy: hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: symptómy horných dýchacích ciest, dyspnoe
Gastrointestinálne poruchy: gastrointestinálne symptómy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: systémové alergické reakcie
Timolol
Ochorenia oka: znížená citlivosť rohovky, diplopia, ptóza, ablácia chorioidey (po fitračnej operácii), refrakčné zmeny (v niektorých prípadoch po vysadení miotickej terapie)
Psychické poruchy: insomnia, zlé sny, znížené libido
Poruchy nervového systému: strata pamäti, prehĺbenie príznakov a symptómov myastenia gravis, parestézia, mozgová ischémia
Poruchy ucha a vnútorného ucha: tinnitus
Poruchy srdca: srdcový blok, zástava srdca, arytmia, bradykardia
Cievne poruchy: hypotenzia, mozgová príhoda, klaudikácia, Raynaudsov syndróm, studené ruky a nohy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: bronchospazmus (predovšetkým u pacientov s preexistujúcou bronchospastickou poruchou) dyspnoe, kašeľ, respiračná porucha Gastrointestinálne poruchy: nauzea, hnačka, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, psoriasiformná vyrážka alebo exacerbácia psoriázy
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí: systémový lupus erythematosus
Poruchy obličiek a močových ciest: Peyronieho ochorenie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: opuchy, bolesť na hrudníku
4.9 Predávkovanie
Nie sú k dispozícii žiadne údaje v súvislosti s predávkovaním COMBIGANOM.
Brimonidín
U niekoľkých novorodencov, ktorým bol podávaný brimonidín ako súčasť liečby kongenitálneho glaukómu, boli hlásené príznaky predávkovania brimonidínom ako hypotenzia, bradykardia, hypotermia a apnoe.
Pri perorálnom predávkovaní inými alfa-2-agonistami boli zaznamenané symptómy ako hypotenzia, asténia, zvracanie, letargia, sedácia, bradykardia, arytmia, mióza, apnoe, hypotónia, hypotermia, útlm dychu a kŕče.
Timolol
Symptómy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, bolesti hlavy, závraty a zástava srdca. Štúdie pacientov ukázali, že timolol nebol urýchlene dialyzovaný.
Ak dôjde k predávkovaniu, liečba má byť symptomatická a podporná.
.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologikum – antiglaukomatiká a miotiká - betablokátory –'
timolol, kombinácie
ATC kód: SO1ED 51
Mechanizmus účinku
COMBIGAN sa skladá z dvoch liečiv: brimonidín tartarátu a timolol maleátu. Tieto dve látky znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) doplňujúcim sa mechanizmom účinku. Kombinovaný účinok vedie
k väčšej redukcii vnútroočného tlaku v porovnaní s účinkom každého liečiva podávaneho zvlášť. Nástup účinku COMBIGANU je rýchly.
Brimonidín tartarát je agonista alfa-2 adrenergných receptorov, ktorý je tisíckrát viac selektívny voči alfa-2 adrenoreceptorom ako voči alfa-1 adrenoreceptorom. Táto selektivita vedie k absencii mydriázy a vazokonstrikcie v mikrocievkach súvisiacich s ľudským retinálnym xenoimplantátom..
Brimonidín tartarát zrejme znižuje VOT zvýšením uveosklerálneho odtoku a znížením tvorby komorovej tekutiny.
Timolol je beta-1 a beta-2 neselektívny adrenergný blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnú vnútornú sympatomimetickú, priamu myokardickú depresívnu ani lokálne anestetickú aktivitu. Timolol znižuje VOT znížením tvorby komorovej tekutiny. Presný mechanizmus účinku nie je presne objasnený, ale pravdepodobne ide o inhibíciu zvýšenej cyklickej AMP syntézy, spôsobenej endogénnou beta-adrenergnou stimuláciou.
Klinický účinok
V troch kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách COMBIGAN (dvakrát denne)
vyvolal klinicky významne prídavné zníženie strednej hodnoty denného VOT v porovnaní
s timololom (dvakrát denne) a brimonidínom (dvakrát alebo trikrát denne) podávaných v monoterapii.
V štúdii u pacientov s nedostatočne kontrolovaným VOT po minimálne 3 týždne trvajúcej monoterapii bolo pozorované ďalšie zníženie hodnôt strednej hodnoty denného VOT o 4,5, 3,3 a 3,5 mmHg počas
3 mesiacov liečby COMBIGANOM (2 x denne), respektíve timololom (2 x denne) a brimonidínom (2 x denne). V tejto štúdii malo byť signifikantné zníženie vnútroočného tlaku demonštrované len na porovnanie COMBIGANU s brimonidínom, nie s timololom, napriek tomu bol pozorovaný pozitívny trend vo všetkých ďalších prípadoch. Zhromažďované údaje z dvoch ďalších štúdii preukázali štatistickú prevahu COMBIGANU nad timololom.
Efekt zníženia VOT u COMBIGANU bol podobný ako u kombinovanej liečby brimonidínom a timololom (oba 2 x denne).
Účinok COMBIGANU na zníženie VOT sa potvrdil v dvojito zaslepených štúdiách trvajúcich 12
mesiacov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Combigan
Plazmatické koncentrácie brimonidínu a timololu boli zistené na základe skríženej štúdie porovnávajúcej liečbu v monoterapii s liečbou COMBIGANOM u zdravých jedincov. Neboli nájdené štatisticky významné rozdiely hodnôt AUC pre brimonidín a timolol v monoterapii a kombinácii
v COMBIGANE. Stredné plazmatické C max hodnoty pre brimonidín a timolol boli po dávke
COMBIGANU 0,0327 respektíve 0,406 ng/ml.
Brimonidín
Po očnom podaní 0,2% očnej instilácie u ľudí sú plazmatické koncentrácie brimonidínu nízke. Brimonidín nie je v značnej miere metabolizovaný v ľudskom oku a väzba na plazmatické bielkoviny je približne 29%. Priemerný polčas v systémovom obehu u ľudí bol po topickej dávke približne 3 hodiny.
Po perorálnom podaní u ľudí je brimonidín dobre absorbovaný a rýchlo eliminovaný. Podstatná časť dávky (asi 74% ) sa vylučuje močom vo forme metabolitov počas 5 dní, v moči nebolo zistené žiadne nezmenené liečivo. In vitro štúdie používajúce zvieraciu a ľudskú pečeň ukazujú, že metabolizmus je sprostredkovaný hlavne aldehydoxidázou a cytochrómom P450. Systémová eliminácia je zrejme primárne sprostredkovaná hepatálnym metabolizmom.
Brimonidín sa značne a reverzibilne viaže na melanín v očných tkanivách bez nejakých neobvyklých účinkov. Pri absencii melanínu nedochádza ku kumulácii.
Brimonidín nie je vo väčšom rozsahu metabolizovaný v oku.
Timolol
Po okulárnom podaní 0,5% očnej roztokovej instilácie pacientom, ktorí podstúpili operáciu šedého zákalu ,bol vrchol plazmatických koncentrácií v komorovej tekutine 898 ng/ml dosiahnutý 1 hodinu po podaní. Časť dávky bola systémovo absorbovaná a najviac metabolizovaná v pečeni. Polčas rozpadu timololu v plazme je asi 7 hodín. Timolol je čiastočne metabolizovaný pečeňou a vylučovaný so svojimi metabolitmi obličkami. Timolol nie je v značnej miere viazaný na plazmatické proteíny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Očný aj systémový bezpečnostný profil jednotlivých komponentov je dobre známy.
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné
riziko pre ľudí. Ďalšie štúdie na opakovanú očnú toxicitu COMBIGANU preukázali, že neexistuje žiadne iné riziko pre človeka.
Brimonidín
Brimonidín tartarát nemal u zvierat žiadne teratogénne účinky, ale spôsobil potraty u zajacov
a zníženie postnatálneho rastu u laboratórnych potkanov pri systémovej expozícii približne 37 krát a 134 krát vyššej ako sa vyskytuje u ľudí.
Timolol
V štúdiách na zvieratách bolo preukázané, že betablokátory spôsobujú zníženie umbilikálneho
prietoku krvi, zníženie fetálneho rastu, oneskorenú osifikáciu a zvýšenie fetálneho a postnatálneho úmrtia, nepôsobí však teratogénne. Embryotoxicita u zajacov a fetotoxicita (oneskorená osifikácia) u laboratórnych potkanov sa prejavila pri vysokých materských dávkach timololu. Štúdie na teratogenitu u myší, laboratórnych potkanov a zajacov pri perorálnych dávkach timololu 4200 krát vyšších ako je denná dávka COMBIGANU pre človeka ukázali, že sa nevyskytli žiadne fetálne malformácie.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Benzalkoniumchlorid
Monohydrát hydrogénfosforečnanu sodného
Heptahydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
Kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný k úprave pH
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
21 mesiacov
Po prvom otvorení spotrebujte počas 28 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte fľašu v škatuli, aby bola chránená pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biela LDPE fľaša so skrutkovacím uzáverom z polystyrénu. Každá fľaša obsahuje 5 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport Co. Mayo Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU