CO-OLIMESTRA 20 MG/25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x20 mg/25 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

e poškodenie funkcie obličiek, je potrebné prehodnotiť liečbu so zreteľom na prerušenie diuretickej liečby.
Preto je užívanie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg kontraindikované vo všetkých štádiách poškodenia obličiek (pozri časť 4.3).
Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu u pacientov s nedávno transplantovanou obličkou.

Poškodenie funkcie pečene:
V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s liečbou olmesartan medoxomilom u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene.
U pacientov so stredne závažným poškodením pečene je maximálna dávka olmesartan medoxomilu 20 mg.
Navyše malé zmeny objemu a elektrolytovej rovnováhy počas terapie tiazidmi môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo progresívnym ochorením pečene.
Preto je podávanie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene, s cholestázou a s biliárnou obštrukciou kontraindikované (pozri časti 4.3 a 5.2). Preto je potrebná zvýšená starostlivosť u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2).

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s aortálnou stenózou alebo stenózou mitrálnej chlopne alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou, rovnako ako u iných liečiv s vazodilatačným účinkom.

Primárny aldosteronizmus:
Pacienti s primárnym aldosteronizmom obvykle neodpovedajú na antihypertenzíva, ktorých mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Podávanie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu sa preto u týchto pacientov neodporúča.

Metabolické a endokrinné účinky
Terapia tiazidmi môže zhoršiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych hypoglykemík (pozri časť 4.5). Počas terapie tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus.

Známe nežiaduce účinky spojené s terapiou tiazidmi sú zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov.
U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo záchvat dny.

Nerovnováha elektrolytov
Ako u všetkých pacientov liečených diuretikami je potrebná pravidelná kontrola sérových elektrolytov vo vhodných intervaloch.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu objemu tekutín alebo nerovnováhu elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi nerovnováhy elektrolytov a tekutiny sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, bolesť svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie (pozri časť 4.8).

Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, so zvýšenou diurézou, u pacientov s neprimeraným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou terapiou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5).
Naopak, v dôsledku antagonizmu receptorov (AT₁) angiotenzínu-II cez olmesartan medoxomil, zložku kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid, môže nastať hyperkaliémia, najmä pri súčasnom poškodení funkcie obličiek a/alebo srdcovom zlyhaní a pri diabetes mellitus. Odporúča sa adekvátne monitorovanie sérového draslíka u rizikových pacientov. Je vhodné súčasne s kombináciou olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid podávať draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka a draslík obsahujúce soli alebo iné lieky na zvýšenie sérových hladín draslíka (napr. heparín) (pozri časť 4.5).

Nie je žiadny dôkaz, že olmesartan medoxomil môže redukovať alebo brániť vzniku diuretikami indukovanej hyponatriémie. Deficit chloridov je zvyčajne mierny a nevyžaduje liečbu.

Tiazidy môžu znižovať exkréciu vápnika močom a spôsobovať tak intermitentné a mierne zvýšenie sérovej hladiny kalcia bez známych prejavov poruchy kalciového metabolizmu. Hyperkalciémia môže byť prejavom skrytého hyperparatyroidizmu. Liečbu tiazidmi treba prerušiť pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy.

Tiazidy môžu zvyšovať exkréciu magnézia močom, čo sa môže prejaviť hypomagneziémiou.

V horúcom počasí sa u edematóznych pacientov môže prejaviť dilučná hyponatriémia.

Lítium
Súčasné podávanie kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid s lítiom sa, rovnako ako u iných antagonistov receptorov angiotenzínu II, v kombinácii s tiazidom neodporúča (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely
Rovnako ako u iných antagonistov angiotenzínu II, účinok olmesartan medoxomilu na znižovanie krvného tlaku je o niečo nižší u populácie čiernej pleti ako u pacientov inej než čiernej pleti. Príčinou je pravdepodobne vyššia prevalencia nízkorenínového statusu u populácie čiernej pleti s hypertenziou.

Antidopingové testy
Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku môže spôsobiť pozitívny analytický výsledok antidopingových testov.

Gravidita
Terapia antagonistami angiotenzínu II sa nemá začínať počas tehotenstva. Ak nie je pokračovanie v liečbe antagonistami angiotenzínu II nevyhnutné, u pacientok plánujúcich tehotenstvo sa má zmeniť na alternatívnu liečbu iným antihypertenzívom, ktoré má potvrdený bezpečný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba antagonistami angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna terapia (pozri časti 4.3 a 4.6).

Iné
Pri arterioskleróze, u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením vždy existuje riziko, že nadmerné zníženie krvného tlaku môže vyvolať infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu.

Hypersenzitívne reakcie na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť s vyššou pravdepodobnosťou u pacientov s alergiou alebo bronchiálnou astmou v anamnéze, môžu sa však vyskytnúť aj u pacientov bez tejto anamnézy.

Pri podávaní tiazidových diuretík bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erytematosus.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné interakcie, ktoré súvisia s podaním olmesartan medoxomilu v kombinácii s hydrochlorotiazidom.

Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča

Lítium:
Bolo hlásené reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia počas súčasného podávania lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín a zriedkavo s antagonistami angiotenzínu II. Navyše renálny klírens lítia je znížený účinkom tiazidov, a preto riziko toxicity lítia môže byť zvýšené. Užívanie kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid v kombinácii s lítiom sa preto neodporúča (pozri časť 4.4). Pokiaľ je užívanie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť

Baklofén:
Môže dôjsť k zosilneniu antihypertenzného účinku.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID):
NSAID (t.j. kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň), COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znížiť antihypertenzný účinok tiazidových diuretík a antagonistov angiotenzínu II.
U niektorých pacientov s narušenou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti s poškodenou funkciou obličiek) súčasné podávanie antagonistov angiotenzínu II a látok, ktoré inhibujú cyklo-oxygenázu, môže mať za následok ďalšie zhoršenie funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Preto je potrebná opatrnosť pri podávaní kombinácie, hlavne u starších pacientov.
Pacienti majú mať dostatočný príjem tekutín a má sa zvážiť monitorovanie funkcie obličiek na začiatku súbežnej liečby a potom periodicky počas liečby.

Súčasné užívanie, ktoré treba zvážiť

Amifostín:
Môže dôjsť k zosilneniu antihypertenzného účinku.

Iné antihypertenzíva:
Súčasné užívanie iných antihypertenzív môže zosilniť antihypertenzný účinok kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid.

Alkohol, barbituráty, narkotiká alebo antidepresíva:
Môžu potenciovať vznik ortostatickej hypotenzie.

Možné interakcie, ktoré súvisia s olmesartan medoxomilom:

Súčasné podávanie, ktoré sa neodporúča

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:
Na základe skúseností s užívaním iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzínový systém, súčasné užívanie diuretík šetriacich draslík, náhrad draslíka, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladinu draslíka v sére (napr. heparín, ACE inhibítory), môže viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4). Ak sa podávajú súčasne s kombináciou olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka, odporúča sa monitorovanie plazmatickej hladiny draslíka.

Ďalšie informácie
Po liečbe antacidami (hydroxid horečnato-hlinitý) sa pozorovala mierna redukcia biologickej dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemal žiadny signifikantný účinok na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo na farmakokinetiku digoxínu.

Súčasné podávanie olmesartan medoxomilu spolu s pravastatínom zdravým dobrovoľníkom nemalo žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku oboch látok.

Olmesartan nemal žiadne klinicky významné inhibičné účinky na enzýmy ľudského cytochrómu P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 in vitro a nemal žiadne alebo mal minimálne indukčné účinky na aktivitu cytochrómu P450 u potkana. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liekmi, ktoré sa metabolizujú horeuvedenými enzýmami cytochrómu P450.

Možné interakcie, ktoré súvisia s hydrochlorotiazidom:

Súčasné podávanie, ktoré sa neodporúča

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka:
Deplečný účinok hydrochlorotiazidu na draslík (pozri časť 4.4) môže byť potenciovaný súčasným podávaním iných liekov spôsobujúcich úbytok draslíka a hypokaliémiu (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G, deriváty kyseliny salicylovej). Preto sa takéto súčasné podávanie neodporúča.

Súčasné užívanie, ktoré si vyžaduje opatrnosť

Soli vápnika:
V dôsledku zníženého vylučovania môžu tiazidové diuretiká zvýšiť hladinu vápnika v sére. Ak musia byť podávané náhrady vápnika, je nutné monitorovať hladiny vápnika a na základe toho upraviť dávkovanie vápnika.

Cholestyramín a kolestipolové živice:
Absorpcia hydrochlorotiazidu je zhoršená v prítomnosti živicových iónomeničov.

Digitálisové glykozidy:
Hypokaliémia alebo hypomagnézia indukovaná tiazidmi môže urýchliť nástup digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.

Lieky ovplyvnené poruchami draslíka v sére:
Ak je kombinácia olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid podávaná s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami hladiny draslíka v sére (napr. digitálisové glykozidy a antiarytmiká) a s nasledujúcimi liekmi, ktoré indukujú torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu) (vrátane niektorých antiarytmík), odporúča sa periodické monitorovanie hladiny draslíka v sére a EKG; hypokaliémia je predispozičným faktorom ventrikulárnej tachykardie (torsades de pointes):
- Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).
- Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín IV, halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín IV).

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín):
Účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrových svalov môže byť potenciovaný hydrochlorotiazidom.

Lieky s anticholinergickým účinkom (napr. atropín, biperidén):
Zvýšenie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a spomalením vyprázdňovania žalúdka.

Antidiabetiká (perorálne alebo inzulín):
Liečba tiazidmi môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.4).

Metformín:
Metformín sa má užívať s opatrnosťou, vzhľadom na riziko laktátovej acidózy indukovanej možným zlyhaním funkcie obličiek spojeným s hydrochlorotiazidom.

Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinok beta-blokátorov a diazoxidu môže byť zvýšený tiazidmi.

Presorické amíny (napr. noradrenalín):
Účinok presorických amínov môže byť znížený.

Lieky používané na terapiu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol):
Pretože hydrochlorotiazid môže zvyšovať sérovú hladinu kyseliny močovej, môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurických liekov. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidov môže zvýšiť incidenciu hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

Amantadín:
Tiazidy môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov vyvolaných amantadínom.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát):
Tiazidy môžu znižovať renálnu exkréciu cytotoxických liekov a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Salicyláty:
Pri podávaní vysokých dávok salicylátov môže hydrochlorotiazid zvýšiť toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Metyldopa:
Pri súčasnom podávaní hydrochlorotiazidu a metyldopy boli hlásené ojedinelé prejavy hemolytickej anémie.

Cyklosporín:
Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií podobných dne.

Tetracyklíny:
Súčasné podávanie tetracyklínov a tiazidov zvyšuje riziko tetracyklínom indukovaného zvýšenia hladiny urey. Táto interakcia sa pravdepodobne nevzťahuje na doxycyklín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita (pozri časť 4.3):

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto lieku na graviditu, užívanie kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4).
Užívanie kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Olmesartan medoxomil


Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Keďže nie sú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov angiotenzínu II, podobné riziká môžu existovať aj pre túto skupinu liekov.
Pokiaľ nie je pokračovanie liečby blokátorom receptoru angiotenzínu nevyhnutné, u pacientok plánujúcich tehotenstvo sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečný profil pri použití v gravidite. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba antagonistami angiotenzínu II sa má ihneď prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna terapia.
Je známe, že liečba antagonistami angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra pôsobí toxicky na ľudský plod (zníženie funkcie obličiek, vyvoláva oligohydramniózu, retardáciu osifikácie lebky) a na novorodenca (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3).

Ak bola pacientka liečená antagonistami angiotenzínu II od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie obličkových funkcií a lebky plodu.
Dojčatá, ktorých matky užívali antagonisty angiotenzínu II, majú byť dôsledne monitorované kvôli výskytu hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s liečbou hydrochlorotiazidom počas gravidity sú obmedzené, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu, môže jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra ohroziť feto-placentárnu perfúziu a spôsobiť u plodu a novorodenca prejavy ako ikterus, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá užívať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii vzhľadom na riziko zníženia plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie bez priaznivého účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá užívať na liečbu esenciálnej hypertenzie u tehotných žien okrem zriedkavých situácií, kedy nemôže byť použitá iná terapia.

Laktácia

Olmesartan medoxomil
Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o užívaní Co-Olimestry počas dojčenia, Co-Olimestra sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s potvrdeným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dojčaťa.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu zastaviť tvorbu mlieka.

Užívane Co-Olimestry sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Co-Olimestra užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kombinácia olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg má slabý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívajú antihypertenzíva sa môžu ojedinele sa vyskytnúť závraty alebo únava, čo môže narušiť schopnosť reagovať.

4.8 Nežiaduce účinky

Fixná kombinácia dávky:

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom počas liečby olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidom 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg je bolesť hlavy (2,9%), závrat (1,9%) a únava (1,0%).
Hydrochlorotiazid môže spôsobovať alebo zhoršiť hypovolémiu, ktorá môže viesť k nerovnováhe elektrolytov (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg bola skúmaná v klinických štúdiách u 3 709 pacientov liečených kombináciou olmesartan medoxomil s hydrochlorotiazidom.

Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali pri fixnej dávke kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu v dávkach o nižšej sile 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg, sa môžu vzťahovať aj na nežiaduce reakcie Co-Olimestry 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg.

Nežiaduce účinky kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid zaznamenané v klinických štúdiách, v postregistračných štúdiách bezpečnosti a zo spontánneho hlásenia sú zhrnuté v tabuľke nižšie, rovnako ako nežiaduce účinky jednotlivých látok olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu, ktoré sú založené na známom bezpečnostnom profile týchto látok.

Častosť výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté: (³1/10); časté: (≥1/100 až <1/10); menej časté: (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé: (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé: (<1/10 000)

Trieda orgánových systémov podľa databázy	Nežiaduce účinky	Frekvencia
		Kombinácia olmesartan medoxomil / hydrochlorotiazid	Olmesartan medoxomil	Hydrochlorotiazid
Infekcie a nákazy	Sialoadenitída			Zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému	Aplastická anémia			Zriedkavé
	Depresia kostnej drene			Zriedkavé
	Hemolytická anémia			Zriedkavé
	Leukopénia			Zriedkavé
	Neutropénia/Agranulocytóza			Zriedkavé
	Trombocytopénia		Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Anafylaktická reakcia		Menej časté	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia			Menej časté
	Glykozúria			Časté
	Hyperkalcémia			Časté
	Hypercholesterolémia	Menej časté		Veľmi časté
	Hyperglykémia			Časté
	Hyperkaliémia		Zriedkavé
	Hypertriglyceridémia	Menej časté	Časté	Veľmi časté
	Hyperurikémia	Menej časté	Časté	Veľmi časté
	Hypochlorémia			Časté
	Hypochloremická alkalóza			Veľmi zriedkavé
	Hypokaliémia			Časté
	Hypomagneziémia			Časté
	Hyponatrémia			Časté
	Hyperamylazémia			Časté
Psychické poruchy	Apatia			Zriedkavé
	Depresia			Zriedkavé
	Nepokoj			Zriedkavé
	Poruchy spánku			Zriedkavé
Poruchy nervového systému	Stav zmätenosti			Časté
	Kŕče			Zriedkavé
	Poruchy vedomia (ako strata vedomia)	Zriedkavé
	Závrat/točenie hlavy	Časté	Časté	Časté
	Bolesť hlavy	Časté	Časté	Zriedkavé
	Strata chuti			Menej časté
	Parestézia			Zriedkavé
	Postural dizziness	Menej časté
	Ospalosť	Menej časté
	Synkopa	Menej časté
Poruchy oka	Znížené slzenie			Zriedkavé
	Prechodné poruchy videnia			Zriedkavé
	Zhoršenie už existujúcej myopie			Menej časté
	Xantopsia			Zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo	Menej časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Angína pektoris		Menej časté
	Srdcové arytmie			Zriedkavé
	Búšenie srdca	Menej časté
Poruchy ciev	Embólia			Zriedkavé
	Hypotenzia	Menej časté	Zriedkavé
	Nekrotizujúca angiitída (vasculitída, kožná vaskulitída)			Zriedkavé
	Ortostatická hypotenzia	Menej časté		Menej časté
	Trombóza			zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bronchitída		Časté
	Kašeľ	Menej časté	Časté
	Dýchavičnosť			Zriedkavé
	Intersticiálna pneumónia			Zriedkavé
	Faryngitída		Časté
	Pľúcny edém			Zriedkavé
	Ťažkosti pri dýchaní			Menej časté
	Rinitída		Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha	Menej časté	Časté	Časté
	Zápcha			Časté
	Hnačka	Menej časté	Časté	Časté
	Dyspepsia	Menej časté	Časté
	Podráždenie žalúdka			Časté
	Gastroenteriris		Časté
	Meteorizmus			Časté
	Nauzea	Menej časté	Časté	Časté
	Pankreatitída			Zriedkavé
	Paralytický ileus			Veľmi zriedkavé
	Vracanie	Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Akútna cholecystitída			Zriedkavé
	Žltačka (intrahepatálny cholestatický ikterus)			Zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alergická dermatitída		Menej časté
	Anafylaktická kožná reakcia			Zriedkavé
	Angioneurotický edém	Zriedkavé	Zriedkavé
	Reakcie podobné kožnému lupus erythematodes			Zriedkavé
	Ekzém	Menej časté
	Erytém			Menej časté
	Exantém		Menej časté
	Fotosenzitívne reakcie			Menej časté
	Pruritus		Menej časté	Menej časté
	Purpura			Menej časté
	Vyrážka	Menej časté	Menej časté	Menej časté
	Reaktivácia kožného lupus erythematodes			Zriedkavé
	Toxická epidermálna nekrolýza			Zriedkavé
	Urtikária	Zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia	Menej časté
	Artritída		Časté
	Bolesť chrbta	Menej časté	Časté
	Svalové kŕče	Menej časté	Zriedkavé
	Svalová slabosť			Zriedkavé
	Myalgia	Menej časté	Menej časté
	Bolesť končatín	Menej časté
	Paréza			Zriedkavé
	Kostrová bolesť		Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne renálne zlyhanie	Zriedkavé	Zriedkavé
	Hematúria	Menej časté	Časté
	Intersticiálna nefritída			Zriedkavé
	Renálna insuficiencia		Zriedkavé
	Renálna dysfunkcia			Zriedkavé
	Infekcia močových ciest		Časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Erektilná dysfunkcia	Menej časté		Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Časté	Menej časté
	Bolesť na hrudi	Časté	Časté
	Opuch tváre		Menej časté
	Únava	Časté	Časté
	Horúčka			Zriedkavé
	Príznaky podobné chrípke		Časté
	Letargia		Zriedkavé
	Nevoľnosť	Zriedkavé	Menej časté
	Bolesť		Časté
	Periférny edém	Časté	Časté
	Slabosť	Menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie alanín amínotransferázy	Menej časté
	Zvýšenie aspartát amínotransferázy	Menej časté
	Zvýšenie hladiny vápnika v krvi	Menej časté
	Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi	Menej časté	Zriedkavé	Časté
	Zvýšenie hladiny kreatinín fosfokinázy	Menej časté	Časté
	Zvýšenie hladiny glukózy v krvi	Menej časté
	Znížený krvný hematokrit	Zriedkavé
	Znížená hladina hemoglobínu v krvi	Zriedkavé
	Zvýšená hladina lipidov v krvi	Menej časté
	Znížená hladina draslíka v krvi	Menej časté
	Zvýšenie hladiny draslíka v krvi	Menej časté
	Zvýšenie hladiny urey v krvi	Menej časté	Časté	Časté
	Zvýšenie hladiny dusíka urey v krvi	Zriedkavé
	Zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi	Zriedkavé
	Zvýšenie gama glutamyl transferázy	Menej časté
	Zvýšenie pečeňových enzýmov		Časté

Boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy v časovej súvislosti s užívaním blokátorov receptorov angiotenzínu II. Príčinná súvislosť však nebola potvrdená.'

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne informácie o účinkoch alebo liečbe predávkovania kombináciou olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid. Pacienta je potrebné dôsledne monitorovať a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od doby požitia lieku a závažnosti symptómov. Odporúčané opatrenia zahŕňajú indukciu vracania a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť užitočné použitie aktívneho uhlia. Je nevyhnutná častá kontrola sérových elektrolytov a kreatinínu. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient má byť uložený do ležiacej polohy na chrbte s rýchlym podaním náhrad objemu a solí.

Najpravdepodobnejšími prejavmi predávkovania olmesartan medoxomilom je hypotenzia a tachykardia; tiež sa môže vyskytnúť bradykardia. Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s úbytkom elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a dehydratáciou v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšími spoločnými prejavmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže viesť ku svalovým kŕčom a/alebo zosilnenej kardiálnej arytmii súvisiacej so súbežným užívaním digitálisových glykozidov alebo určitých antiarytmík.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie, či je olmesartan alebo hydrochlorotiazid dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:
antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA08.

Mechanizmus účinku / Farmakodynamické účinky

Co-Olimestra je kombinácia antagonistu receptoru angiotenzínu II, olmesartan medoxomilu a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzný účinok, redukuje krvný tlak do väčšej miery, než jej jednotlivé zložky samostatne.

Dávkovanie Co-Olimestry jedenkrát denne poskytuje účinný a plynulý pokles krvného tlaku v dávkovom intervale 24 hodín.

Olmesartan medoxomil je perorálne účinný selektívny antagonista receptora angiotenzínu II (typ AT₁). Angiotenzín II je primárne vazoaktívny hormón renín-angiotenzín-aldosterónového systému a má signifikantnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Účinky angiotenzínu II zahŕňajú vazokonstrikciu, stimuláciu syntézy a uvoľňovania aldosterónu, kardiálnu stimuláciu a renálnu reabsorpciu sodíka. Olmesartan blokuje vazokonstrikčné a aldosterón uvoľňujúce účinky angiotenzínu II naviazaním sa na AT₁ receptory v tkanivách, vrátane vaskulárnych hladkých svalov a nadobličiek. Účinok olmesartanu je nezávislý od zdroja alebo cesty syntézy angiotenzínu II.
Dôsledkom selektívneho antagonizmu AT₁ receptorov angiotenzínu II olmesartanom je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, a koncentrácií angiotenzínu I a II a určité zníženie plazmatických koncentrácií aldosterónu.

U pacientov s hypertenziou podávanie olmesartan medoxomilu spôsobuje dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách, ktoré závisí od dávky. Neexistujú žiadne dôkazy o výskyte hypotenzie po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k návratu hypertenzie po náhlom prerušení liečby.

Dávkovaním olmesartan medoxomilu jedenkrát denne sa dosiahne účinný a plynulý pokles krvného tlaku v dávkovom intervale 24 hodín. Pri dávkovaní 1-krát denne sa dosiahol podobný pokles krvného tlaku ako pri podaní rovnakej dennej dávky rozdelenej na 2 denné dávky.

Pri kontinuálnej liečbe sa maximálny pokles krvného tlaku dosiahne za 8 týždňov po začatí liečby, hoci podstatný pokles krvného tlaku sa pozoruje už po 2 týždňoch liečby.
Vplyv olmesartanu na morbiditu a mortalitu nie je doteraz známy.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je doteraz úplne objasnený. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorpcie elektrolytov, priamo zvyšujú exkréciu sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu redukuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu renínu v plazme a zvyšuje sekréciu aldosterónu, s následným zvýšením úbytku draslíka a bikarbonátov v moči a znížením hladiny draslíka v sére. Renín-aldosterónová väzba je sprostredkovaná angiotenzínom II a preto súčasné podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II vedie ku zvráteniu úbytku draslíka spôsobeného tiazidovými diuretikami. Po podaní hydrochlorotiazidu je nástup diurézy približne do 2 hodín a účinok dosiahne pík približne do 4 hodín po podaní dávky a pretrváva približne 6‑12 hodín.

Epidemiologické štúdie preukázali, že dlhodobé podávanie hydrochlorotiazidu v monoterapii redukuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Podávanie kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu spôsobuje aditívnu redukciu krvného tlaku, ktorá sa zvyšuje s dávkou jednotlivých zložiek.

V spoločnom zhodnotení súborov placebom kontrolovaných štúdií podávanie 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg kombinácií olmesartan medoxomilu/hydrochlorotiazidu spôsobilo v priemere pri odčítaní efektu placeba zníženie hodnôt systolického/diastolického krvného tlaku o 12/7 mmHg a 16/9 mmHg.

U pacientov, ktorí boli liečení 20 mg olmesartan medoxomilu v monoterapii bez dostatočného účinku, pridanie 12,5 mg a 25 mg hydrochlorotiazidu spôsobilo ďalšiu redukciu 24‑hodinového systolického/diastolického krvného tlaku monitorovaného ambulantným meraním o 7/5 mmHg a 12/7 mmHg, v porovnaní s olmesartan medoxomilom v monoterapii. Ďalšie priemerné zníženie systolického/diastolického tlaku porovnávaného s východiskovými hodnotami a merané konvenčne, bolo 11/10 mmHg a 16/11 mmHg.

Účinnosť kombinovanej terapie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidom pretrvávala aj pri dlhodobej (jednoročnej) terapii. Prerušenie terapie olmesartan medoxomilom s alebo bez súbežnej terapie hydrochlorotiazidom, nemalo za následok návrat hypertenzie.

Doteraz nie je známy vplyv fixnej kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu na mortalitu a kardiovaskulárnu morbiditu.

Fixné kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg sa skúmali v troch klinických štúdiách, v ktorých sa zúčastnilo 1 482 pacientov s hypertenziou.

Dvojito zaslepená štúdia s esenciálnou hypertenziou hodnotila porovnanie účinnosti kombinovanej liečby olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidom 40 mg/12,5 mg s monoterapiou olmesartan medoxomilom 40 mg so stredným poklesom diastolického krvného tlaku v sede ako primárnym parametrom účinnosti. Po ôsmich týždňoch liečby klesol systolicko-diastolický krvný tlak o 31,9/18,9 mmHg v skupine, ktorá dostávala kombinovanú liečbu oproti poklesu o 26,5/15,8 v skupine s monoterapiou (p<0,0001).

V dvojito zaslepenej, ale nie kontrolovanej druhej fáze tejto štúdie, kde sa zvyšovala titrácia, pacienti, ktorí nereagovali na monoterapiu olmesartan medoxomilom 40 mg prešli na kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/12,5 mg a tí, ktorí dostávali kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/12,5 mg prešli na kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/25 mg. Došlo k ďalšiemu poklesu systolicko-diastolického krvného tlaku, čím sa potvrdilo, zvyšovanie titrácie predstavuje klinicky významný spôsob, ako zlepšiť kontrolu krvného tlaku.

Druhá dvojito zaslepená randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia hodnotila účinnosť pridania hydrochlorotiazidu ku liečbe pacientom, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní po ôsmich týždňoch liečby monoterapiou olmesartan medoxomilom 40 mg. Časť pacientov pokračovala v užívaní olmesartan medoxomilu 40 mg, časť dostala pridaný hydrochlorotiazid 12,5 mg, ďalšia časť hydrochlorotiazid 25 mg, a to na ďalších osem týždňov. Štvrtá skupina dostala kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 20 mg/12,5 mg.

Pridanie 12,5 mg alebo 25 mg hydrochlorotiazidu malo za následok ďalší pokles systolicko-diastolického krvného tlaku o 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001) a o 7,4/5,3 mmHg (p <0,0001) oproti skupine, ktorá pokračovala v monoterapii olmesartan medoxomilom 40 mg.

Porovnanie medzi pacientmi, ktorí dostávali kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 20 mg/12,5 mg a pacientmi, ktorí dostávali kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/12,5 mg, ukázalo štatisticky významný rozdiel v poklese systolického tlaku o 2,6 mmHg v prospech kombinácie s vyššou dávkou (p=0,0255) zatiaľ čo v poklese diastolického krvného tlaku sa pozoroval rozdiel o 0,9 mmHg. Ambulantné meranie krvného tlaku (ambulatory blood pressure monitoring ABPM), ktoré vychádzalo z priemerných zmien v 24 hodinovom diastolickom a systolickom krvnom tlaku potvrdilo výsledky konvenčného merania krvného tlaku.

Ďalšia dvojito zaslepená randomizovaná štúdia porovnávala účinnosť kombinovanej liečby olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidom 20 mg/25 mg a olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidom 40 mg/25 mg u pacientov s nedostatočne kontrolovaným krvným tlakom po ôsmich týždňoch liečby olmesartan medoxomilom 40 mg.

Po ôsmich týždňoch kombinovanej liečby systolicko-diastolický krvný tlak významne poklesol oproti východiskovej hodnote o 17,1/10,5 mmHg v skupine, ktorá dostávala kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mmHg v skupine, ktorá dostávala kombináciu olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/ 25 mg. Rozdiel medzi oboma liečenými skupinami nebol štatisticky významný pri konvenčnom meraní krvného tlaku, čo sa dá vysvetliť známym účinkom lineárnej krivky odpovede a dávky antagonistov receptorov angiotenzínu II, ako je olmesartan medoxomil.

Klinicky aj štatisticky významný rozdiel v prospech kombinácii olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 40 mg/25 mg oproti kombinácii olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid 20 mg/25 mg sa však pozoroval v systolickom aj diastolickom krvnom tlaku pri priemernom 24-hodinovom ambulantnom meraní krvného tlaku (ABPM).

Antihypertenzný účinok fixnej kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid podobne nezávisel od veku, pohlavia alebo stavu diabetu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Olmesartan medoxomil:
Olmesartan medoxomil je prekurzor. Rýchlo sa konvertuje na farmakologicky aktívny metabolit, olmesartan, esterázami v črevnej sliznici a v portálnej krvi počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu. V plazme alebo exkrétoch sa nezaznamenal žiadny intaktný olmesartan medoxomil alebo intaktný bočný reťazec medoxomilu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy bola 25,6%.

Priemerná vrcholová plazmatická koncentrácia (C_max) olmesartanu sa dosiahne približne do 2 hodín po perorálnom podaní olmesartan medoxomilu a plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednorazovými perorálnymi dávkami až do dávky približne 80 mg.

Potrava mala minimálny vplyv na biologickú dostupnosť olmesartanu, a preto sa olmesartan medoxomil môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu vo vzťahu k pohlaviu.

Olmesartan sa vysoko viaže na plazmatické proteíny (99,7%), ale potenciál pre klinicky významné interakcie podmienené vytesňovaním z väzby na proteíny medzi olmesartanom a inými súčasne podávanými liečivami, ktoré sa pevne viažu na plazmatické proteíny, je nízky (ako sa potvrdilo chýbaním klinicky signifikantných interakcií medzi olmesartan medoxomilom a warfarínom). Väzba olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Priemerný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16‑29 l).

Hydrochlorotiazid:
Po perorálnom podaní kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu bol stredný čas na dosiahnutie píku koncentrácie hydrochlorotiazidu 1,5 až 2 hodiny po podaní. Hydrochlorotiazid je v 68% viazaný na proteíny v plazme a jeho distribučný objem je 0,83‑1,14 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Olmesartan medoxomil:
Celkový plazmatický klírens olmesartanu bol typicky 1,3 l/h (CV, 19%) a bol relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (cca 90 l/h). Po podaní jednej perorálnej dávky ¹⁴C označeného olmesartan medoxomilu sa 10 – 16% podanej rádioaktivity vylúčilo močom (väčšina podanej dávky do 24 hodín po podaní) a zvyšná časť zachytenej rádioaktivity sa vylúčila stolicou. Na základe systémovej dostupnosti 25,6% sa dá vypočítať, že absorbovaný olmesartan sa eliminuje ako obličkami (cca 40%), tak aj hepatobiliárne (cca 60%). V rádioaktívnom materiáli, ktorý sa získal po eliminácii, sa identifikoval len olmesartan, žiadne iné signifikantné metabolity neboli zistené. Enterohepatálne recyklovanie olmesartanu je minimálne. Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje žlčovými cestami, u pacientov s biliárnou obštrukciou je jeho podávanie kontraindikované (pozri časť 4.3).
Terminálny polčas eliminácie olmesartanu sa pohyboval medzi 10 a 15 hodinami po viacnásobnom perorálnom podaní. Rovnovážny stav sa dosiahol po prvých niekoľkých dávkach a po 14 dňoch opakovaného podávania sa nedokázala žiadna ďalšia akumulácia. Renálny klírens bol približne 0,5‑0,7 l/h a nebol závislý od dávky.

Hydrochlorotiazid:
Hydrochlorotiazid nie je v ľudskom organizme metabolizovaný a vylučuje sa močom ako takmer celkom nezmenené liečivo. Približne 60% perorálnej dávky je eliminovaných ako nezmenené liečivo v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je 250‑300 ml/min. Terminálny eliminačný polčas hydrochlorotiazidu je 10‑15 hodín.

Kombinácia olmesartan medoxomil a hydrochlorotiazid
Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu sa redukuje približne o 20%, keď sa podáva spolu s olmesartan medoxomilom, ale toto mierne zníženie nie je klinicky významné. Kinetiku olmesartanu neovplyvňuje súčasné podávanie hydrochlorotiazidu.

Farmakokinetika u špeciálnej populácie

Starší pacienti (vo veku 65 rokov alebo starší):
AUC olmesartanu sa v rovnovážnom stave u hypertenzných pacientov vo veku 65‑75 rokov zvýšila približne o 35% a u pacientov vo veku nad 75 rokov približne o 44% v porovnaní s mladšou vekovou skupinou (pozri časť 4.2).

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších pacientov v porovnaní so zdravými mladými dobrovoľníkmi.

Poškodenie funkcie obličiek:
U pacientov s poškodenou funkciou obličiek, AUC olmesartanu sa v rovnovážnom stave zvýšila o 62%, 82% a 179% u pacientov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením v porovnaní so skupinou zdravých jedincov (pozri časti 4.2 a 4.4).

Maximálna dávka olmesartan medoxomilu u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30‑60 ml/min) je 20 mg olmesartan medoxomilu raz denne. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa užívanie olmesartan medoxomilu neodporúča.

Polčas hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodenou funkciou obličiek.

Poškodenie funkcie pečene:
Po jednorazovom perorálnom podaní boli hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6% a 65% u pacientov s miernym a stredne závažným poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Nenaviazaná časť olmesartanu po 2 hodinách po podaní zdravým subjektom, pacientom s miernym a stredne závažným poškodením funkcie pečene bola 0,26%, 0,34% a 0,41%.
Po opakovanom podaní pacientom so stredne závažným poškodením funkcie pečene bola stredná AUC olmesartanu znovu približne o 65% vyššia v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou. Stredné hodnoty C_max olmesartanu boli podobné u pacientov s poškodením funkcie pečene a zdravých subjektov.

U pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene sa odporúča úvodná dávka 10 mg olmesartan medoxomilu raz denne a maximálna dávka nemá presiahnuť dennú dávku 20 mg. U pacientov s ťažkým poškodením pečene sa olmesartan medoxomil nehodnotil (pozri časti 4.2,4.3, 4.4).

Poškodená funkcia pečene neovplyvňuje významne farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxický potenciál kombinácie olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazidu bol skúmaný po dobu 6 mesiacov v štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom podaní na potkanoch a psoch.

Tak ako pre každú jednotlivú látku a iné lieky z tejto skupiny, hlavným toxikologickým cieľovým orgánom tejto kombinácie boli obličky. Kombinácia olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid spôsobila zmeny funkcie obličiek (zvýšenie hladiny dusíku močoviny v sére a sérového kreatinínu). Vysoké dávky spôsobili tubulárnu degeneráciu a regeneráciu v obličkách potkanov a psov, pravdepodobne zmenou obličkovej hemodynamiky (redukovaná renálna perfúzia spôsobená hypotenziou s tubulárnou hypoxiou a tubulárnou bunkovou degeneráciou). Ďalej kombinácia olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid spôsobila zníženie parametrov červených krviniek (erytrocytov, hemoglobínu, hematokritu) a zníženie hmotnosti srdca u potkanov.

Takéto účinky boli pozorované aj po podávaní iných antagonistov AT₁ receptorov a ACE inhibítorov a pravdepodobne boli indukované farmakologickým účinkom vysokých dávok olmesartan medoxomilu a nie sú relevantné pre ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach.

Štúdie genotoxicity kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu, rovnako ako jednotlivých zložiek neodhalili žiadne známky klinicky relevantnej genotoxickej aktivity.

Karcinogénny potenciál kombinácie olmesartan medoxomilu a hydrochlorotiazidu nebol skúmaný, pretože po dobu klinického užívania neboli zaznamenané žiadne dôkazy relevantných karcinogénnych účinkov dvoch jednotlivých zložiek tejto kombinácie.

Neboli žiadne dôkazy o teratogenite u myší alebo potkanov exponovaných kombinácii olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid. Ako je pravdepodobné u tejto skupiny liekov, fetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov, o čom svedčí významne znížená hmotnosť plodu u gravidných potkanov exponovaných kombinácii olmesartan medoxomil/hydrochlorotiazid (pozri časti 4.3 a 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza
Magnesiumstearát (E572)
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza

Obal tablety
Oxid titaničitý (E 171)
Mastenec (E553b)
Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný
Makrogol 3000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (OPA/Al/PVC fólia, Al fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0301/12-S
Co-Olimestra 40 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0302/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU