CLOPIDOGREL ZENTIVA 75 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84x75 mg (bli.PVC/PVDC/Al)

tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrelom Winthrop sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%;
placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému
krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.
V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých
podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda
orgánových systémov
Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé
Ochorenia krvi a lymfatického systému



Poruchy imunitného systému Psychiatrické poruchy a ochorenia
Poruchy nervového systému
Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília



Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závrat
Neutropénia, aj závažná
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie Halucinácie, zmätenosť

Poruchy chute
Ochorenia oka Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Ochorenia ucha a labyrintu



Vertigo
Cievne poruchy Hematóm Závažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Trieda orgánových systémov
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé



Epistaxa Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza,
pľúcna hemoragia), bronchospazmus,
intersticiálna
pneumonitída
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu



Ochorenia pečene a žlčových ciest
Gastrointestinálne krvácanie,
hnačka, abdominálna
bolesť, dyspepsia
Gastrický
a duodenálny vred, gastritída,
vracanie, nauzea,
obstipácia, flatulancia
Retroperitoneálne krvácanie
Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s
fatálnym koncom, pankreatitída,
kolitída (vrátane
ulceróznej a lymfocytickej
kolitídy),
stomatitída Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva



Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového
tkaniva
Modrina Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)
Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov
syndróm, erythema multiforme),
angioedém,
erytematózna vyrážka, urtikária,
ekzém, lichen
planus
Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia



Krvácanie
v mieste vpichu
Hematúria Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Horúčka



Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. K inhibícii agregácie trombocytov je potrebná biotransformácia klopidogrelu. Klopidogrel tiež inhibuje agregáciu trombocytov indukovanú inými agonistami blokovaním ADP- indukovanej amplifikácie aktivácie trombocytov. Klopidogrel spôsobuje ireverzibilnú zmenu ADP receptorov krvných doštičiek. Po interakcii s klopidogrelom sú krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad
horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo
(N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne
ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine
liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%; p = 0,00009),
[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas
0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8;
46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre
druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme
pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7%
žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta-
blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22
891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70
rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel sa po opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Plazmatická koncentrácia materskej molekuly je veľmi nízka a po 2 hodinách nižšia ako detekčný limit (0,00025 mg/l). Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom, ktorý je neaktívny, je derivát kyseliny karboxylovej a predstavuje okolo 85% zložky cirkulujúcej v plazme. Vrcholová plazmatická koncentrácia tohoto metabolitu sa objaví približne 1 hodinu po užití (približne 3 mg/l po opakovanej perorálnej dávke 75 mg).
Klopidogrel je prodrug forma. Aktívny je metabolit klopidogrelu, tiolový derivát, ktorý vzniká oxidáciou klopidogrelu na 2-oxo-klopidogrel s následnou hydrolýzou. Oxidácia je primárne riadená Cytochrómom P450 izoenzýmami 2B6 a 3A4 a v menšej miere tiež 1A1, 1A2 a 2C19. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov. Tento metabolit nebol detegovaný v plazme.

Kinetika hlavného cirkulujúceho metabolitu bola lineárna (koncentrácia v plazme rástla priamo úmerne s dávkou) v rozsahu dávky klopidogrelu od 50 do 150 mg.

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, bola nižšia koncentrácia hlavného cirkulujúceho metabolitu v plazme u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) v porovnaní s pacientmi s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 30 do 60 ml/min) a so zdravými jedincami sledovanými v iných štúdiách. Hoci inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Farmakokinetika a farmakodynamika klopidogrelu sa sledovala pri jedno- a viacnásobnej dávke
u zdravých jedincov a tiež u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda A alebo B). Denná dávka
75 mg počas 10 dní bola bezpečná a dobre tolerovaná. Cmax klopidogrelu pri jednorazovej dávke a aj v rovnovážnom stave bola u pacientov s cirhózou mnohonásobne vyššia ako u zdravých jedincov. Plazmatické hladiny hlavného cirkulujúceho metabolitu spolu s účinkom klopidogrelu na ADP- indukovanú agregáciu trombocytov a čas krvácania, boli však v oboch skupinách porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol (E421) Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza
Ricínový olej hydrogenovaný
Hydroxypropylcelulóza

Obal:
Hypromelóza (E464) Laktóza
Trioktan glycerolu (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý červený (E172) Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre alebo celohliníkové blistre v papierových škatuliach obsahujúcich 14,
28, 30, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet.

50x1 filmom obalených tabliet balených v PVC/PVDC/hliníkových alebo celohliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou, v papierových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových
blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových
blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al
blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 50x1 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al
blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových
blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v PVC/PVDC/Al blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v celoalumíniových
blistroch



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Winthrop 300 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu)
Pomocné látky: každá tableta obsahuje 12 mg laktózy a 13,2 mg ricínového oleja hydrogenovaného. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružové, podlhovasté, na jednej strane s vrytým znakom "300" a na druhej strane "1332".



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od niekoľkých dní až do 35
dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7
dní do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

• Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Tieto 300 mg tablety klopidogrelu sú určené na použitie ako nasycovacia dávka u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu):
liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná jednou počiatočnou nasycovacou dávkou
300 mg, s následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA
a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba
klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

Pre udržanie dávky sa má klopidogrel podávať ako jedna denná 75 mg dávka s jedlom alebo bez jedla. Pre túto dávku sú dostupné tablety obsahujúce 75 mg klopidogrelu.

• Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

• Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Ťažké poškodenie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Clopidogrel Winthrop obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-galaktózy nesmú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky: uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín
a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom, súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory, ACEI, blokátory
kalciových kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká
(vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrelom Winthrop sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v tejto štúdii bola podobná ako tolerancia ASA
325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.

Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo:
2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo:
1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4 %) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% versus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus 0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda
orgánových systémov
Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé
Ochorenia krvi a lymfatického systému



Poruchy imunitného systému Psychiatrické poruchy a ochorenia
Poruchy nervového systému
Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília



Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závrat
Neutropénia, aj závažná
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémia
Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie Halucinácie, zmätenosť

Poruchy chute
Ochorenia oka Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Trieda orgánových systémov
Ochorenia ucha a labyrintu
Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé



Vertigo
Cievne poruchy Hematóm Závažná hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza,
pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu



Ochorenia pečene a žlčových ciest
Gastrointestinálne krvácanie,
hnačka,
abdominálna bolesť, dyspepsia
Gastrický
a duodenálny vred, gastritída,
vracanie, nauzea, obstipácia,
flatulancia
Retroperitoneálne krvácanie
Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s
fatálnym koncom, pankreatitída,
kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej
kolitídy), stomatitída
Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva



Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového
tkaniva
Modrina Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)
Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov
syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Hematúria Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Trieda orgánových systémov
Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Krvácanie
v mieste vpichu



Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov
Horúčka



4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Klopidogrel selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. K inhibícii agregácie trombocytov je potrebná biotransformácia klopidogrelu. Klopidogrel tiež inhibuje agregáciu trombocytov indukovanú inými agonistami blokovaním ADP- indukovanej amplifikácie aktivácie trombocytov. Klopidogrel spôsobuje ireverzibilnú zmenu ADP receptorov krvných doštičiek. Po interakcii s klopidogrelom sú krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané
v kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie
výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba významne
ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine
liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% - 28%; p =
0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s
implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary
artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6;
33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne
vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny
cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov ≥ 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta- blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22
891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov ≥ 60 rokov (26% ≥ 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel sa po opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Plazmatická koncentrácia materskej molekuly je veľmi nízka a po 2 hodinách nižšia ako detekčný limit (0,00025 mg/l). Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom, ktorý je neaktívny, je derivát kyseliny karboxylovej a predstavuje okolo 85% zložky cirkulujúcej v plazme. Vrcholová plazmatická koncentrácia tohoto metabolitu sa objaví približne 1 hodinu po užití (približne 3 mg/l po opakovanej perorálnej dávke 75 mg).

Klopidogrel je prodrug forma. Aktívny je metabolit klopidogrelu, tiolový derivát, ktorý vzniká oxidáciou klopidogrelu na 2-oxo-klopidogrel s následnou hydrolýzou. Oxidácia je primárne riadená Cytochrómom P450 izoenzýmami 2B6 a 3A4 a v menšej miere tiež 1A1, 1A2 a 2C19. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov. Tento metabolit nebol detegovaný v plazme.

Kinetika hlavného cirkulujúceho metabolitu bola lineárna (koncentrácia v plazme rástla priamo úmerne s dávkou) v rozsahu dávky klopidogrelu od 50 do 150 mg.

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, bola nižšia koncentrácia hlavného cirkulujúceho metabolitu v plazme u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) v porovnaní s pacientmi s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 30 do 60 ml/min) a so zdravými jedincami sledovanými v iných štúdiách. Hoci inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Farmakokinetika a farmakodynamika klopidogrelu sa sledovala pri jedno- a viacnásobnej dávke
u zdravých jedincov a tiež u pacientov s cirhózou (Childova-Pughova trieda A alebo B). Denná dávka
75 mg počas 10 dní bola bezpečná a dobre tolerovaná. Cmax klopidogrelu pri jednorazovej dávke a aj v rovnovážnom stave bola u pacientov s cirhózou mnohonásobne vyššia ako u zdravých jedincov. Plazmatické hladiny hlavného cirkulujúceho metabolitu spolu s účinkom klopidogrelu na ADP- indukovanú agregáciu trombocytov a čas krvácania, boli však v oboch skupinách porovnateľné.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako
aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol (E421) Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza
Ricínový olej hydrogenovaný
Hydroxypropylcelulóza

Obal:
Hypromelóza (E464) Laktóza
Trioktan glycerolu (E1518) Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý červený (E172) Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

4x1, 30x1 a 100x1 filmom obalených tabliet balených v hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou, v papierových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France
F-75013 Paris - Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa so 4x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa s 30x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových
perforovaných jednodávkových blistroch
EU/X/XX/XXX/XXX – Papierová škatuľa so 100x1 filmom obalenými tabletami v hliníkových perforovaných jednodávkových blistroch



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/



PRÍLOHA II

A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže

Clopidogrel Winthrop 75 mg filmom obalené tablety

Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Francúzsko

Sanofi-Synthelabo Limited
Edgefield Avenue, Fawdon,
Newcastle-Upon-Tyne & Wear NE3 3TT Veľká Británia

Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l’Europe
F-21800 Quétigny
Francúzsko

Clopidogrel Winthrop 300 mg filmom obalené tablety

Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Francúzsko

Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.

• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU

Neaplikovateľné

• ĎALŠIE PODMIENKY

Systém farmakovigilancie

Počas toho, kým je liek na trhu a pred jeho uvedením na trh, musí držiteľ uviesť do praxe systém farmakovigilancie a zabezpečiť jeho funkčnosť tak, ako je to popísané vo verzii 2.0, ktorá bola predložená v Module 1.8.1. žiadosti o registráciu.



PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV



A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

Škatuľka s 14, 28, 30, 50x1, 84, 90 alebo 100 tabletami



1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Winthrop 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel



2. LIEČIVO

Každá tableta obsahuje:
Klopidogrel 75 mg (vo forme klopidogréliumhydrogénsíranu).



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK

Obsahuje aj laktózu a ricínový olej hydrogenovaný. Ďalšie informácie nájdete v písomnej informácii
pre používateľov.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

14 filmom obalených tabliet
28 filmom obalených tabliet
30 filmom obalených tabliet
50x1 filmom obalených tabliet
84 filmom obalených tabliet
90 filmom obalených tabliet
100 filmom obalených tabliet



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/RRRR}
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France – F-75013 Paris - Francúzsko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/X/X/X/XXX 14 tabliet
EU/X/X/X/XXX 14 tabliet
EU/X/X/X/XXX 28 tabliet EU/X/X/X/XXX 28 tabliet EU/X/X/X/XXX 30 tabliet EU/X/X/X/XXX 30 tabliet EU/X/X/X/XXX 50x1 tabliet EU/X/X/X/XXX 50x1 tabliet EU/X/X/X/XXX 84 tabliet EU/X/X/X/XXX 84 tabliet EU/X/X/X/XXX 90 tabliet EU/X/X/X/XXX 90 tabliet EU/X/X/X/XXX 100 tabliet EU/X/X/X/XXX 100 tabliet



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže:



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Clopidogrel Winthrop 75 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
(škatuľky s 14, 28 alebo s 84 tabletami)



1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Winthrop 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/RRRR}



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže:



5. INÉ


Kalendárne dni
Pon
Ut Str Št Pia So Ne

1. týždeň
2. týždeň
3. týždeň Len pre škatuľky s počtom tabliet 28; 84
4. týždeň Len pre škatuľky s počtom tabliet 28; 84
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
(škatuľky s 30, 50x1, 90 alebo so 100 tabletami)



1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Winthrop 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP {MM/RRRR}



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže:



5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

Škatuľka so 4x1, 30x1 alebo 100x1 tabletami



1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Winthrop 300 mg filmom obalené tablety
klopidogrel



2. LIEČIVO

Každá tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK

Obsahuje aj ricínový olej hydrogenovaný a laktózu. Ďalšie informácie nájdete v písomnej informácii
pre používateľov.



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

4x1 filmom obalené tablety
30x1 filmom obalených tabliet
100x1 filmom obalených tabliet



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France – F-75013 Paris - Francúzsko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/X/X/X/XXX 4x1 filmom obalené tablety
EU/X/X/X/XXX 30x1 filmom obalených tabliet'
EU/X/X/X/XXX 100x1 filmom obalených tabliet



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže:



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Clopidogrel Winthrop 300 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
(škatuľky so 4x1, 30x1 alebo 100x1 tabletami)



1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Winthrop 300 mg filmom obalené tablety
klopidogrel



2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE

EXP



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže:



5. INÉ



B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Winthrop 75 mg filmom obalené tablety
klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Clopidogrel Winthrop a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel Winthrop
3. Ako užívať Clopidogrel Winthrop
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Clopidogrel Winthrop
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE CLOPIDOGREL WINTHROP A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Winthrop patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel Winthrop sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Clopidogrel Winthrop Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií alebo
- mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako „nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár
zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov
a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných
zrazenín).



2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL WINTHROP Neužívajte Clopidogrel Winthrop:
• Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo niektorú z ďalších zložiek obsiahnutú v Clopidogrele Winthrop.
• Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu.
• Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.
Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka, alebo ak máte o tom pochybnosti, konzultujte to so svojím lekárom pred tým, než začnete užívať klopidogrel.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Winthrop:
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom informovať lekára predtým ako začnete užívať klopidogrel:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočné vredy)
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému krvácaniu (krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- keď ste nedávno boli vážne zranený
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného)
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (mozgová príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)
• keď užívate iné lieky (pozri "Užívanie iných liekov")
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania klopidogrelu:
• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte Vášmu lekárovi, že užívate
Clopidogrel Winthrop.
• Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky s nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie účinky), oznámte to Vášmu lekárovi.
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri „Možné vedľajšie účinky“).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti „Možné vedľajšie účinky“ tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Klopidogrel nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov:
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok klopidogrelu a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

S klopidogrelom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá (lieky na zníženie zrážanlivosti krvi).

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), môžu Vám Clopidogrel Winthrop predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu Winthrop s jedlom a nápojmi
Strava/jedlo nemá žiadny vplyv. Klopidogrel sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho lekára alebo lekárnika ešte pred užívaním klopidogrelu. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu Winthrop, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Clopidogrel Winthrop, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Klopidogrel neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu Winthrop:
Clopidogrel Winthrop obsahuje laktózu a ricínový olej hydrogenovaný.

Ak Vám lekár povedal o Vašej neznášanlivosti k niektorým druhom cukrov, poraďte sa s Vašim lekárom ešte pred začiatkom liečby.

Ricínový olej hydrogenovaný môže spôsobiť zažívacie ťažkosti alebo hnačku.



3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL WINTHROP

Vždy užívajte Clopidogrel Winthrop presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť hrudi (nestabilná angina alebo srdcový infarkt), lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Clopidogrelu Winthrop (jedna 300 mg tableta alebo štyri 75 mg tablety). Potom, zvyčajná dávka je jedna tableta 75 mg Clopidogrelu Winthrop denne, užitá perorálne
s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase..

Klopidogrel musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu Winthrop, ako máte:
Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice,
pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel Winthrop:
Ak zabudnete užiť dávku klopidogrelu, a spomeniete si počas nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného
času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom čase.
Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku v zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
V prípade balení s 14, 28 a 84 tabletami, podľa kalendára vytlačeného na blistri si môžete
skontrolovať, kedy ste užili poslednú tabletu klopidogrelu.

Ak prestanete užívať Clopidogrel Winthrop:
Nezastavujte liečbu s Clopidogrelom Winthrop sami od seba. Pred prerušením sa skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Clopidogrel Winthrop môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené
s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenoťou (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Winthrop“).
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto
môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo 100), ktorý sa udáva
v súvislosti s podávaním klopidogrelu je krvácanie. Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie
do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné
krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Clopidogrelu Winthrop dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho
lekára (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Winthrop“).

Ďalšími vedľajšími účinkami, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s klopidogrelom sú:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100): hnačky, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1000): bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, pocity na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, abnormálna citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000): závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000): žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL WINTHROP

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte klopidogrel po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nepoužívajte klopidogrel, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.
Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Winthrop obsahuje
Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), hydrogenovaný ricínový olej, mikrokryštalická celulóza, makrogol
6000, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza v jadre tablety a laktóza (mliečny cukor), hypromelóza (E464), glyceroltriacetát (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a
karnaubský vosk v obale tablety.

Ako vyzerá Clopidogrel Winthrop a obsah balenia
Clopidogrel Winthrop 75 mg tablety sú okrúhle, bikonvexné, ružové, filmom obalené, na jednej strane
s vrytou číslicou "75" a na druhej strane s číslom "1171". Dodávajú sa v papierových skladačkách, ktoré obsahujú 14, 28, 30, 84, 90 a 100 tabliet v PVC/PVDC/ blistroch alebo v celohliníkových blistroch alebo 50x1 tabliet v PVC/PVDC/hliníkových alebo celohliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France - F-75013 Paris - Francúzsko

Výrobca
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc Cedex, Francúzsko a/alebo
Sanofi-Synthelabo Limited,
Edgefield Avenue, Fawdon
Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT, Veľká Británia a/alebo
Sanofi Winthrop Industrie
6, Boulevard de l'Europe, F-21800 Quétigny, Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

België/Belgique/Belgien
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

България
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +36 1 505 0050

Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Malta
sanofi-aventis Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Deutschland
Winthrop Arzneimittel GmbH Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0
Norge
sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00



Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel: +372 627 34 88
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0

Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 541 46 00

España
sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 35 89 400



France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
sanofi-aventis România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 57 103 777

Italia
sanofi-aventis S.p.A. Tel: +39 02 393 91
Suomi/Finland
sanofi-aventis Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
sanofi-aventis AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00



Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel.: +371 67 33 24 51
United Kingdom
sanofi-aventis
Tel: +44 (0) 1483 505 515



Lietuva
UAB sanofi-aventis Lietuva
Tel: +370 5 2755224



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v MM/YYYY.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Winthrop 300 mg filmom obalené tablety
klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Clopidogrel Winthrop a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel Winthrop
3. Ako užívať Clopidogrel Winthrop
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Clopidogrel Winthrop
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE CLOPIDOGREL WINTHROP A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Winthrop patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel Winthrop sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Clopidogrel Winthrop Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte ochorenie periférnych artérií alebo
- mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako „nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár
zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov
a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných
zrazenín).
2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL WINTHROP Neužívajte Clopidogrel Winthrop:
• Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo niektorú z ďalších zložiek obsiahnutú v Clopidogrele Winthrop.
• Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu.
• Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka, alebo ak máte o tom pochybnosti, konzultujte to so svojím lekárom pred tým, než začnete užívať klopidogrel.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Winthrop:
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom informovať lekára predtým ako
začnete užívať klopidogrel:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočné vredy)
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému krvácaniu (krvácanie do
tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- keď ste nedávno boli vážne zranený
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného)
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne zrazenina (mozgová príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)
• keď užívate iné lieky (pozri "Užívanie iných liekov")
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania klopidogrelu:
• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte Vášmu lekárovi, že užívate
Clopidogrel Winthrop.
• Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky s nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie účinky), oznámte to Vášmu lekárovi.
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie pri holení Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri
„Možné vedľajšie účinky“).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti „Možné vedľajšie účinky“ tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Klopidogrel nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov:
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok klopidogrelu a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

S klopidogrelom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá (lieky na zníženie zrážanlivosti krvi).
Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo srdcový záchvat), môžu Vám Clopidogrel Winthrop predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu Winthrop s jedlom a nápojmi
Strava/jedlo nemá žiadny vplyv. Klopidogrel sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná, musíte upozorniť svojho lekára alebo lekárnika ešte pred užívaním klopidogrelu. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu Winthrop, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Clopidogrel Winthrop, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Klopidogrel neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu Winthrop:
Clopidogrel Winthrop obsahuje laktózu a ricínový olej hydrogenovaný.

Ak Vám lekár povedal o Vašej neznášanlivosti k niektorým druhom cukrov, poraďte sa s Vašim lekárom ešte pred začiatkom liečby.

Ricínový olej hydrogenovaný môže spôsobiť zažívacie ťažkosti alebo hnačku.



3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL WINTHROP

Vždy užívajte Clopidogrel Winthrop presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť hrudi (nestabilná angina alebo srdcový infarkt), lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Clopidogrelu Winthrop (jedna 300 mg tableta alebo štyri 75 mg tablety). Potom, zvyčajná dávka je jedna tableta 75 mg Clopidogrelu Winthrop denne, užitá perorálne
s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Klopidogrel musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu Winthrop, ako máte:
Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice,
pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Clopidogrel Winthrop môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka), či už spojené
s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenoťou (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Winthrop“)
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere na koži. Tieto
môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo 100), ktorý sa udáva
v súvislosti s podávaním klopidogrelu je krvácanie. Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Clopidogrelu Winthrop dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Winthrop“).

Ďalšími vedľajšími účinkami, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s klopidogrelom sú:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100): hnačky, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1000): bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, pocity na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, abnormálna citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000): závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000): žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.



5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL WINTHROP

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte klopidogrel po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a na blistri. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte klopidogrel, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.
Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Winthrop obsahuje
Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 300 mg klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), hydrogenovaný ricínový olej, mikrokryštalická celulóza, makrogol
6000, nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza v jadre tablety a laktóza (mliečny cukor), hypromelóza (E464), glyceroltriacetát (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171) a
karnaubský vosk v obale tablety.

Ako vyzerá Clopidogrel Winthrop a obsah balenia
Clopidogrel Winthrop 300 mg tablety sú podlhovasté, ružové, filmom obalené, na jednej strane
s vrytou číslicou "300" a na druhej strane s číslom "1332". Dodávajú sa v papierových skladačkách, ktoré obsahujú 4x1, 30x1, a 100x1 tabliet v hliníkových perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC
174 Avenue de France - F-75013 Paris - Francúzsko

Výrobca
Sanofi Winthrop Industrie
1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc Cedex, Francúzsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

België/Belgique/Belgien
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Luxembourg/Luxemburg
sanofi-aventis Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

България
sanofi-aventis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 (0)2 970 53 00
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel: +36 1 505 0050

Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta
sanofi-aventis Malta Ltd.
Tel: +356 21493022

Danmark
sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755

Deutschland
Winthrop Arzneimittel GmbH
Tel.: +49 (0)81 41 35 72 - 0
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00

Eesti
sanofi-aventis Estonia OÜ
Tel: +372 627 34 88
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0


Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 541 46 00

España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
sanofi-aventis - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 35 89 400



France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
sanofi-aventis România S.R.L. Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Slovenija
sanofi-aventis d.o.o.
Tel: +386 1 560 48 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 57 103 777

Italia
sanofi-aventis S.p.A.
Tel. +39 02 393 91
Suomi/Finland
sanofi-aventis Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος
sanofi-aventis Cyprus Ltd.
Τηλ: +357 22 871600
Sverige
sanofi-aventis AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00



Latvija
sanofi-aventis Latvia SIA
Tel.: +371 67 33 24 51
United Kingdom
sanofi-aventis
Tel: +44 (0) 1483 505 515



Lietuva
UAB sanofi-aventis Lietuva
Tel: +370 5 2755224



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v MM/YYYY.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.