CLOPIDOGREL VIATRIS 75 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 50x75 mg (blis.PA/All/PVDC/Al)

· Pacienti s nedávnou miernou IS alebo so stredným až vysokým rizikom TIA s indikovaným alebo plánovaným zákrokom
Nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by podporovali použitie duálnej antiagregačnej liečby
u pacientov, ktorí majú indikovanú liečbu karotidovou endarterektómiou alebo intravaskulárnou trombektómiou, alebo u pacientov s plánovanou trombolytickou alebo antikoagulačnou terapiou. V týchto situáciách sa duálna antiagregačná liečba neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika:  U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu.  Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného  hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno alebo mierne inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Predpokladá  sa, že použitie liečiv indukujúcich  aktivitu CYP2C19  vedie k zvýšeniu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a môže zvýšiť riziko krvácania. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno indukujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.5).

Substráty CYP2C8
Opatrnosť  je  potrebná  u  pacientov  liečených  súbežne  klopidogrelom  a  liekmi,  ktoré  sú  substrátmi
CYP2C8 (pozri časť 4.5).

Skrížená reaktivita medzi tienopyridínmi
U pacientov  sa  musí  zhodnotiť  anamnéza  hypersenzitivity  na  tienopyridíny  (ako  napr.  klopidogrel, tiklopidín,  prasugrel),  pretože medzi tienopyridínmi  bola hlásená skrížená  reaktivita  (pozri časť 4.8). Tienopyridíny môžu spôsobiť mierne až ťažké alergické reakcie ako je vyrážka, angioedém alebo skrížené hematologické  reakcie ako je trombocytopénia  a neutropénia.  Pacienti, u ktorých sa alergická reakcia a/alebo hematologická reakcia na niektorý tienopyridín objavila už v minulosti, môžu mať zvýšené riziko vzniku  rovnakej  alebo  odlišnej  reakcie  na  iný  tienopyridín.  U  pacientov  so  známou  alergiou  na tienopyridíny sa odporúča starostlivo sledovať príznaky hypersenzitivity.

Porucha funkcie obličiek
Terapeutické  skúsenosti  s klopidogrelom  u pacientov  s poruchou  funkcie  obličiek  sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Poruchafunkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Pomocné látky
Clopidogrel  Viatris  obsahuje  laktózu.  Pacienti  so  zriedkavými  dedičnými  problémami  galaktózovej intolerancie,  celkovým  deficitom  laktázy  alebo glukózo--galaktózovouv  malabsorpciou  nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky  spojené  s  rizikom  krvácania:  Vzhľadom  na  možný  aditívny  účinok  existuje  zvýšené  riziko krvácania. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi spojenými s rizikom krvácania (pozri časť 4.4).

Perorálne  antikoagulanciá:  súčasné  podávanie  klopidogrelu  a  perorálnych  antikoagulancií  sa neodporúča,  pretože  môže  zvýšiť  intenzitu  krvácania  (pozri  časť 4.4).  Hoci  podávanie  klopidogrelu

75 mg/deň  neovplyvnilo  farmakokinetiku  S-warfarínu  alebo  medzinárodný  normalizovaný  pomer (International  Normalised  Ratio,  INR)  u  pacientov  užívajúcich  dlhodobo  warfarín,  podávanie klopidogrelu  s  warfarínom  zvyšuje  riziko  krvácania  vzhľadom  na  vzájomne  nezávislé  účinky  na hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina  acetylsalicylová  (ASA):  ASA neovplyvňuje  klopidogrelom  sprostredkovanú  inhibíciu  ADP- indukovanej  agregácie  trombocytov,  ale klopidogrel  zvyšuje  účinok  ASA  na agregáciu  trombocytov indukovanú  kolagénom.  Napriek  tomu  súčasné  podávanie  500  mg  ASA  dvakrát  denne  nepredlžuje výrazne  čas  krvácania  spôsobený  užívaním  klopidogrelu.  Existuje  možnosť  farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom  na to je pri ich súčasnom  podávaní  potrebná opatrnosť  (pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie  heparínu  s  klopidogrelom  neovplyvňuje  inhibíciu  zrážania  trombocytov  indukovanú klopidogrelom.  Existuje možnosť  farmakodynamických  interakcií  medzi klopidogrelom  a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť 4.8).

NSAIDs:  v  klinickej  štúdii  uskutočnenej  na  zdravých  dobrovoľníkoch  zvýšilo  súčasné  podávanie klopidogrelu  a  naproxenu  okultné  gastrointestinálne  krvácanie.  Vzhľadom  na  nedostatok  štúdií zaoberajúcich  sa  interakciami  s inými  NSAID  nie  je v súčasnosti  jasné,  či existuje  zvýšené  riziko gastrointestinálneho  krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

SSRI: Keďže SSRI ovplyvňujú aktiváciu doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, musia sa SSRI súčasne s klopidogrelom podávať opatrne.

Iné súčasne podávané lieky:

Induktory CYP2C19
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré indukujú aktivitu tohto enzýmu, môže  vyústiť do zvýšených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Rifampicín  silno  indukuje  CYP2C19,  výsledkom  čoho  je aj  zvýšená  hladina  aktívneho  metabolitu klopidogrelu  aj  inhibícia  trombocytov,  ktoré  môžu  viesť  najmä  k  zvýšenému  riziku  krvácania.  Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv silno indukujúcich CYP2C19 (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2C19
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu.  Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná. Z bezpečnostného  hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu silných alebo stredných inhibítorov CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám, ktoré sú silné alebo mierne CYP2C19 inhibítory, patria napríklad: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, karbamazepín a efavirenz.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI):
Podávanie  omeprazolu  80 mg  denne  buď  v rovnakom  čase  ako  klopidogrel  alebo  s 12 hodinovým odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45 % (nasycovacia  dávka) a o 40 % (udržiavacia dávka). Tento pokles bol spojený so znížením  inhibície  agregácie  trombocytov  o 39 % (nasycovacia dávka) a 21 % (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné  údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko  (PK) / farmakodynamickej  (PD) interakcie  vo vzťahu  k závažným  kardiovaskulárnym  príhodám  boli hlásené  aj z observačných  aj z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie expozície metabolitu.
Plazmatické  koncentrácie  aktívneho metabolitu  sa pri súčasnej liečbe pantoprazolom  80 mg jedenkrát denne znížili o 20 % (nasycovacia dávka) a o 14 % (udržiavacia dávka). Toto bolo spojené so znížením priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15 % a o 11 %. Tieto výsledky indikujú, že klopidogrel sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Zosilnená  antiretrovirálna  liečba  (anti-retroviral  therapy, ART):  HIV  pacienti  liečení  zosilnenou antiretrovirálnou liečbou (ART), sú vystavení vysokému riziku vzniku cievnych príhod.

U  HIV  pacientov  liečených  s  ritonavirom alebo  kobicistátom  zosilnenou  ART  bola  pozorovaná signifikantne  znížená  inhibícia  krvných  doštičiek.  Hoci  klinický  význam  týchto  zistení  je  neistý, zaznamenali sa spontánne hlásenia HIV infikovaných pacientov, liečených ritonavirom zosilnenou ART, u ktorých sa vyskytli reoklúzne  príhody po deobštrukcii  alebo trpeli trombotickými  príhodami  počas nasycovacej  dávkovacej  schémy klopidogrelom.  Pri súbežnom použití klopidogrelu  a ritonaviru môže byť znížená  priemerná  inhibícia  krvných  doštičiek.  Preto je potrebné  vyhnúť  sa súbežnému  použitiu klopidogrelu so zosilnenou ART.

Iné súčasne podávané lieky: Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické  a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa  žiadne  klinicky  významné  farmakodynamické  interakcie.  Súčasné  podávanie fenobarbitalu, alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika  digoxínu  alebo  teofylínu  sa  pri  súčasnom  podávaní  s  klopidogrelom  nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid, ktoré sú metabolizované CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Lieky,  ktoré  sú  substrátmi  CYP2C8:  U  zdravých  dobrovoľníkov  preukázal  klopidogrel  zvyšovanie expozície  repaglinidu.  In vitro štúdie preukázali,  že glukuronidový  metabolit  klopidogrelu  spôsobuje zvyšovanie  expozície  repaglinidu  inhibíciou  CYP2C8.  Vzhľadom  na riziko zvýšených  plazmatických koncentrácií je pri súbežnom podávaní klopidogrelu a liekov, ktoré sa primárne vylučujú metabolizmom CYP2C8 (napr. repaglinid, paklitaxel), potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu  s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým  ochorením.  Pacienti, ktorí sa zúčastnili  klinických  štúdií s klopidogrelom  súčasne však  užívali  rôznorodé  liečivá  ako  napríklad  diuretiká,  betablokátory,  ACEI,  blokátory  kalciových kanálov,  liečivá  na  zníženie  hladiny  cholesterolu,  koronárne  vazodilatanciá,  antidiabetiká  (vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce

interakcie.

Tak  ako  pri iných  perorálnych  inhibítoroch  P2Y12,  súbežné  podávanie  opioidných  agonistov  môže oddialiť a znížiť absorpciu klopidogrelu, pravdepodobne z dôvodu spomaleného vyprázdňovania žalúdka. Klinický  význam  nie je známy.  Je potrebné  zvážiť  použitie  parenterálneho  antiagregačného  lieku  u pacientov  s akútnym  koronárnym  syndrómom  vyžadujúcich  súbežné  podávanie  morfínu  alebo iných opioidných agonistov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené  na zvieratách  nedokázali  priame  ani nepriame  účinky  klopidogrelu  na graviditu, embryonálny/fetálny  vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrel Viatrisom sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť  pri užívaní klopidogrelu  bola sledovaná  u viac ako 44 000 pacientov,  ktorí sa zúčastnili klinických  štúdií,  vrátane  vyše  12  000  pacientov  liečených  1  rok  alebo  dlhšie.  Celková  tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie  a rasu. Klinicky  významné  nežiaduce  účinky pozorované  v štúdiách  CAPRIE,  CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené ďalej. V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s ASA 325 mg/deň. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE  bola incidencia  akéhokoľvek  krvácania  u pacientov  liečených  klopidogrelom  alebo ASA
9,3%. Incidencia klinicky závažného krvácania bola pri klopidogrele podobná ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe plus ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs skupina placebo plus ASA.  Výskyt  závažného  krvácania  bol podobný  medzi  skupinami.  Toto bolo konzistentné  v celých podskupinách  pacientov  definovaných  základnými  charakteristikami,  typom  fibrinolytickej  alebo heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA ako v skupine placebo
+ ASA (6,7% oproti 4,3%). Závažné krvácanie malo prevažne extrakraniálny pôvod v oboch skupinách (5,3%  v  skupine  klopidogrel  +  ASA;  3,5%  v  skupine  placebo  +  ASA),  predovšetkým  z gastrointestinálneho traktu  (3,5%  oproti  1,8%).  V  skupine  klopidogrel  +  ASA  bola  prevaha intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4% oproti 0,8%). Medzi skupinami sa  nezaznamenal  štatisticky  významný  rozdiel  vo  výskyte  fatálneho  krvácania  (1,1%  v  skupine klopidogrel + ASA a 0,7% v skupine placebo + ASA) a hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (0,8% a 0,6%, v uvedenom poradí).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V  nižšie  zobrazenej  tabuľke  sú  uvedené  nežiaduce  reakcie  získané  z  klinických  štúdií  alebo  zo spontánnych  hlásení.  Frekvencia  ich výskytu  je definovaná  použitím  nasledovných  konvencií:  časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10
000),  neznáme  (z dostupných  údajov).  V rámci  jednotlivých  skupín  frekvencií  sú nežiaduce  účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánovýchsystémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme *
Poruchy krvi a lymfatického systému		Trombocytopénia, leukopénia, eozinofília	Neutropénia, aj závažná	Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (pozri časť 4.4), aplastická anémia, pancytopénia, agranulocytóza, ťažká trombocytopénia, získaná hemofília A, granulocytopénia, anémia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				Kounisov syndróm (vazospastická alergická angína / alergický infarkt myokardu) v súvislosti s reakciou z precitlivenosti na klopidogrel*
Poruchy imunitného systému				Sérová choroba, anafylaktoidné reakcie, skrížená hypersenzitivita medzi tienopyridínmi (napr. tiklopidín, prasugrel) (pozri časť 4.4)*, inzulínový autoimunitný syndróm, ktorý môže viesť k ťažkej hypoglykémii, najmä u pacientov s HLA podtypu DRA4 (častejšie v japonskej populácii)*
Psychické poruchy				Halucinácie, zmätenosť
Poruchy nervového systému		Intrakraniálne krvácanie (niektoré prípady boli hlásené s fatálnym koncom), parestézia, závrat		Poruchy chute, ageúzia

Trieda orgánovýchsystémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme *
Poruchy oka		Krvácanie oka (konjuktiválne, okulárne, sietnicové)
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy ciev	Hematóm			Závažná hemorágia, hemorágia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Epistaxa			Krvácanie z respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemorágia), bronchospazmus, intersticiálna pneumonitída, eozinofilná pneumónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Gastrointestinálne krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsia	Gastrický a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulancia	Retroperitoneálne krvácanie	Gastrointestinálne a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej a lymfocytickej kolitídy), stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest				Akútne zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov

Trieda orgánovýchsystémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé, neznáme *
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Modrina	Vyrážka, pruritus, krvácanie kože (purpura)		Bulózna dermatitída (toxická epidermálna nekrolýza Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme, akútna generalizovaná exantémová pustulóza (AGEP)), angioedém, syndróm liekovej hypersenzitivity, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), erytematózna alebo exfoliatívna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planus
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Gynekomastia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva				Muskulo-skeletálne krvácanie (hemartróza), artritída, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		Hematúria		Glomerulonefritída, zvýšenie kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Krvácanie v mieste vpichu			Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Predĺžený čas krvácania, pokles počtu neutrofilov, pokles počtu trombocytov

* Údaje týkajúce sa klopidogrelu s frekvenciou výskytu „neznámou“.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie  pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych  pracovníkov  sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v  Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie  po  podaní  klopidogrelu  môže  viesť  k  predĺženiu  času  krvácania  a  následne  ku

komplikáciám z krvácania . Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe  žiadne  antidotum  voči farmakologickému  účinku  klopidogrelu.  Ak sa vyžaduje  rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-04.

Mechanizmus účinku

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho  P2Y12  receptory  na povrchu  krvných  doštičiek  a následnú  ADP-  sprostredkovanú  aktiváciu GPIIb/IIIa  komplexu,  čím inhibuje  agregáciu  trombocytov.  Kvôli  ireverzibilnej  väzbe sú nechránené krvné  doštičky  po  celú  dobu  svojho  prežívania  (približne  7-10  dní)  inaktivované  a  normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná  inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním  ADP-indukovanej  amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-indukovanej  agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 7 dvojito -zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako
100 000 pacientov: v štúdii CAPRIE  sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V  štúdii  CAPRIE  bolo  zahrnutých  19  185  pacientov  s  aterotrombózou  manifestovanou  nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov)  alebo  diagnostikovaným  periférnym  arteriálnym  ochorením  (PAO).  Pacienti  boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní  s ASA klopidogrel  výrazne  znižuje  výskyt  nových  ischemických  príhod  (kombinovaný ukazovateľ:  infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p=0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI:

0 až 20].  Analýza  celkovej  úmrtnosti  ako  sekundárny  ukazovateľ,  neukázala  výrazný  rozdiel  medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou  podskupín  kvalifikovaných  podľa  príhody  (infarkt  myokardu,  ischemická  náhla  cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p=0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne  odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR =
7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného  infarktu  myokardu,  bol  klopidogrel  numericky  menej  účinný,  ale  tento  rozdiel  nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ≤75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné,  či sú rozdiely  v znížení  relatívneho  rizika  v podskupinách  kvalifikovaných  podľa  príhody skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu
24 hodín začiatok  záchvatu  bolesti  na hrudníku  alebo symptómy  svedčiace  o ischémii.  Pacienti  boli zaradení  buď  na  základe  zmien  EKG  spôsobených  novou  ischémiou,  alebo  na  základe  minimálne dvojnásobného  vzostupu hodnôt myokardiálnych  enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo (N=6 303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75 – 325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby  nepresahovala  jeden  rok. V štúdii  CURE  dostávalo  823 (6,6 %) pacientov  sprievodnú  liečbu antagonistami  receptorov  GPIIb/IIIa.  Viac ako 90 % pacientov  dostávalo  heparíny  a relatívny  podiel krvácania  nebol  pri  podávaní  klopidogrelu  a  placeba  významne  ovplyvnený  sprievodnou  liečbou heparínmi.

Počet  pacientov,  u  ktorých  došlo  k  príhode  stanovenej  ako  primárne  sledovaný  ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM) alebo náhla cievna mozgová príhoda], bol 582 (9,3
%) v skupine liečenej klopidogrelom  a 719 (11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom  sa dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 % – 28 %; p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej  liečby bolo zníženie relatívneho  rizika 17 %, 29 % zníženie sa dosiahlo,  keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 %, keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych  príhod (primárny  ukazovateľ)  sa počas intervalov štúdie trvajúcich 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 a 9 – 12 mesiacov znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8;
46,4), 4 % (CI:–26,9; 26,7), 6 % (CI: –33,5; 34,3) a 14 % (CI: –31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine užívajúcej  klopidogrel+ASA  sa  po  3  mesiacoch  trvania  liečby  ďalej  nezvyšoval,  zatiaľ  čo  riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v štúdii CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania trombolytickej terapie
(RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8 %). V skupine liečenej klopidogrelom  sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % – 21 %, p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s nestabilnou angínou pektoris

alebo  non-Q  infarktom  myokardu,  pacienti  s  nízkym  až  vysokým  rizikom,  s  diabetes,  s  potrebou revaskularizácie,  rozdielnym  vekom,  pohlavím  a pod.)  boli zhodné  s výsledkami  primárnej  analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov  (17 % z celkového  počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili  zavedeniu  stentu (Stent-CURE),  ukázali,  že klopidogrel  v porovnaní  s placebom  preukázal významné  26,2 % RRR (zníženie  relatívneho  rizika) v prospech  klopidogrelu  pre združený  primárny ukazovateľ  (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová  príhoda)  a tiež významné  23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný  profil klopidogrelu  v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy.

Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní  klopidogrelu  boli  nezávislé  od  ďalšej  akútnej  a dlhotrvajúcej  kardiovaskulárnej  liečby  (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky ASA (75 – 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu s eleváciou ST do
12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum  a  podľa  vhodnosti  heparín.  Pacienti  pokračovali  v  liečbe  30  dní.  Primárny  cieľový ukazovateľ  bol  výskyt  kombinácie  okludovanej  artérie  spôsobujúcej  infarkt  na  angiograme  pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov vo  veku  ≥  65  rokov.  Z  celkového  počtu  99,7  %  pacientov  dostávalo  fibrinolytiká  (s  fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom dosiahlo primárny  cieľový  ukazovateľ,  čo  predstavuje  6,7  %  redukciu  absolútneho  rizika  a  36  %  redukciu relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa redukcie okludovanej  artérie  spôsobujúcej  infarkt.  Prínos  bol  konzistentný  vo  všetkých  vopred  definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov (26 % ≥ 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek príčiny o 7 % (p=0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie  reinfarktu,  náhlej cievnej mozgovej  príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002),  čo predstavuje  absolútnu  redukciu  0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný  v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24 hodín.

Deeskalácia P2Y12 inhibičných látok pri akútnom koronárnom syndróme
Prechod z účinnejšieho inhibítora receptora P2Y12 na klopidogrel v kombinácii s aspirínom, po akútnej fáze  akútneho  koronárneho  syndrómu  (ACS)  bol  vyhodnotený  v  dvoch  randomizovaných  štúdiách sponzorovaných skúšajúcimi (investigator-sponsored studies, ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS – s údajmi o klinických výsledkoch.

Klinický prínos, ktorý poskytujú  silnejšie inhibítory  P2Y12, tikagrelorom  a prasugrelom,  v kľúčových štúdiách súvisia s významným znížením recidivujúcich ischemických príhod (vrátane akútnej a subakútnej trombózy stentu (ST), infarktu myokardu (MI) a naliehavej revaskularizácie).  Hoci v priebehu prvého roka bol prínos pri liečbe ischémie  konzistentný,  väčšie  zníženie  ischemickej  rekurencie  po AKS sa pozorovalo počas počiatočných dní po začiatku liečby. Naopak, post-hoc analýzy preukázali štatisticky významné  zvýšenie  rizika krvácania  pri silnejších  inhibítoroch  P2Y12, vyskytujúce  sa prevažne  počas udržiavacej fázy, po prvom mesiaci po AKS. Klinické skúšania TOPIC a TROPICAL-ACS boli navrhnuté tak, aby skúmali, ako zmierniť krvácavé udalostí pri zachovaní účinnosti.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Táto  randomizovaná  otvorená  štúdia  zahŕňala  pacientov  s ACS  vyžadujúcich  perkutánnu  koronárnu intervenciu (PCI). Pacientom, ktorí užívali aspirín a účinnejší P2Y12 blokátor bez vedľajších účinkov, bola po jednom mesiaci zmenená liečba na fixnú dávku aspirínu a klopidogrelu  (deeskalovaná  duálna antitrombocytárna  liečba/de-escalated  dual  antiplatelet  therapy  (DAPT))  alebo  pokračovali  v  ich doterajšej liečbe (nezmenená DAPT).
Celkovo bolo analyzovaných  645 zo 646 pacientov  s infarktom  myokardu  s  eleváciou  ST-segmentu (STEMI) alebo s infarktom myokardu bez elevácie ST-segmentu (NSTEMI) alebo s nestabilnou angínou pectoris (deeskalovaná  DAPT (n = 322); nezmenená  DAPT (n = 323)). U 316 pacientov sa vykonalo ďalšie sledovanie v jednom roku (98,1 %) v skupine s deeskalovaným DAPT a 318 pacientov (98,5 %) v nezmenenej skupine DAPT. Medián následného sledovania pre obe skupiny bol 359 dní. Charakteristiky skúmanej kohorty boli v týchto dvoch skupinách podobné.

Primárny  výsledok,  zložený  z  kardiovaskulárneho  úmrtia,  cievnej mozgovej  príhody,  naliehavej revaskularizácie a ukazovateľa krvácania BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 v 1 roku po AKS, sa vyskytol u 43 pacientov (13,4 %) v skupine s deeskalovanou DAPT a u 85 pacientov (26,3
%) v skupine s nezmenenou DAPT (p < 0,01). Tento štatisticky významný rozdiel bol spôsobený najmä nižším krvácaním, bez hlásenia rozdielu v ischemických koncových ukazovateľoch (p = 0,36), zatiaľ čo BARC krvácanie ≥ 2 sa vyskytlo menej často v skupine s deeskalovanou DAPT (4,0 %) oproti 14,9 % v skupine  s  nezmenenou  DAPT  (p  < 0,01).  U  30  pacientov  (9,3  %)  sa  vyskytli  krvácavé  udalosti definované ako všetky BARC v skupine s deeskalovanou DAPT a u 76 pacientov (23,5 %) v skupine s nezmenenou DAPT (p < 0,01).

TROPICAL-ACS  (Testovanie  odpovede  na inhibíciu  krvných doštičiek pri dlhodobej  antiagregačnej liečbe  z dôvodu  akútnych  koronárnych  syndrómov  [Testing  Responsiveness  to  Platelet  Inhibition  on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes])
Toto  randomizované,  otvorené  klinické  skúšanie  zahŕňalo  2 610  pacientov  s AKS  s pozitívnymi biochemickými markermi po úspešnej PKI. Pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali buď prasugrel
5 alebo 10 mg / deň (dni 0-14) (n = 1306), alebo prasugrel 5 alebo 10 mg / deň (dni 0 až 7), potom sa deeskalovali na klopidogrel 75 mg / deň (dni 8-14) (n = 1304), v kombinácii s ASA (<100 mg/deň). Na
14.  deň  sa  uskutočnilo  testovanie  funkcií  krvných  doštičiek  (PFT).  Pacienti  užívajúci  iba  prasugrel pokračovali v liečbe prasugrelom po dobu 11,5 mesiaca.

Deeskalovaní  pacienti  podstúpili  testy  HPR  (vysoká  reaktivita  krvných  doštičiek).  Ak  je HPR  ≥ 46
jednotiek, pacienti boli eskalovaní späť na prasugrel 5 alebo 10 mg/deň po dobu 11,5 mesiaca; ak je HPR
< 46 jednotiek, pacienti pokračovali v liečbe klopidogrelom 75 mg/deň počas 11,5 mesiaca. Preto mala skupina s riadenou deeskaláciou pacientov buď na lieku prasugrel (40 %) alebo klopidogrel (60 %). Všetci pacienti pokračovali v liečbe aspirínom a boli sledovaní počas jedného roka.

Dosiahnutím  primárneho  koncového  ukazovateľa  (kombinovaný  výskyt  KV  úmrtia,  MI,  mozgovej príhody a stupeň krvácania podľa BARC ≥ 2 po 12 mesiacoch)  bola preukázaná  non-inferiorita.  U 95 pacientov (7 %) v riadenej skupine s deeskaláciou  a 118 pacientov (9 %) v kontrolnej skupine (p non- inferiority  =  0,0004)  došlo  k  výskytu  príhody.  Riadená  deeskalácia  neviedla  k  zvýšenému kombinovanému  riziku ischemických  príhod  (2,5 % v skupine  s deeskaláciou  v porovnaní  s 3,2 % v kontrolnej  skupine; p non-inferiority  = 0,0115), ani v kľúčovom  sekundárnom  koncovom  ukazovateli stupeň krvácania podľa BARC ≥2 ((5 %) v skupine s deeskaláciou oproti 6 % v kontrolnej skupine (p =
0,23)). Kumulatívny výskyt všetkých krvácavých príhod (triedy BARC 1 až 5) bol 9 % (114 príhod) v skupine s riadenou deeskaláciou oproti 11 % (137 príhod) v kontrolnej skupine (p = 0,14).

Duálna antiagregačná liečba (DAPT) pri akútnej miernej IS alebo stredne až vysoko rizikovom TIA

DAPT v kombinácii s klopidogrelom a ASA ako preventívna liečba náhlej cievnej mozgovej príhody po
akútnej miernej IS alebo stredne až vysoko rizikovom TIA sa hodnotila v dvoch randomizovaných štúdiách sponzorovaných skúšajúcim (ISS) – CHANCE a POINT – s výslednými údajmi o klinickej bezpečnosti a účinnosti.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Táto randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, placebom kontrolovaná klinická štúdia zahŕňala
5 170 čínskych pacientov s akútnym TIA (ABCD2 skóre ≥4) alebo s akútnou miernou náhlou cievnou mozgovou príhodou (NIHSS≤3). Pacienti v oboch skupinách dostávali v 1. deň nezaslepenú ASA (v dávke v rozmedzí od 75 do 300 mg, podľa uváženia ošetrujúceho lekára). Pacienti náhodne zaradení do skupiny klopidogrel – ASA dostávali nasycovaciu dávku 300 mg klopidogrelu v 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 75 mg klopidogrelu denne od 2. až do 90. dňa a ASA v dávke 75 mg denne od 2. až do 21. dňa. Pacienti náhodne zaradení do skupiny s ASA dostávali placebo verziu klopidogrelu od 1. až do 90. dňa a ASA v dávke 75 mg denne od 2. až do 90. dňa.'

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola akákoľvek nová náhla cievna mozgová príhoda (ischemická alebo hemoragická) počas prvých 90 dní po akútnej miernej IS alebo vysoko rizikovom TIA. V skupine klopidogrel – ASA sa vyskytla u 212 pacientov (8,2%) v porovnaní s 303 pacientmi (11,7%) v skupine
s ASA (miera rizika [hazard ratio, HR], 0,68; 95% interval spoľahlivosti [confidence interval, CI], 0,57
až 0,81; P<0,001). IS sa vyskytla u 204 pacientov (7,9%) v skupine klopidogrel – ASA v porovnaní
s 295 (11,4%) v skupine s ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 až 0,81; P<0,001). Hemoragická náhla cievna mozgová príhoda sa vyskytla u 8 pacientov v každej z dvoch skupín štúdie (0,3% z každej skupiny). Mierne alebo závažné krvácanie sa vyskytlo u siedmych pacientov (0,3%) v skupine klopidogrel – ASA a u ôsmych (0,3%) v skupine s ASA (P = 0,73). Miera výskytu akýchkoľvek príhod s krvácaním bola
2,3% v skupine klopidogrel – ASA v porovnaní s 1,6% v skupine s ASA (HR, 1,41; 95% CI, 0,95 až
2,10; P = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Táto randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, placebom kontrolovaná klinická štúdia zahŕňala
4 881 medzinárodných pacientov s akútnym TIA (ABCD2 skóre ≥4) alebo s miernu náhlou cievnou mozgovou príhodou (NIHSS ≤3). Všetci pacienti v obidvoch skupinách dostávali nezaslepenú ASA v 1. až 90. deň (50-325 mg v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára). Pacienti náhodne zaradení do skupiny s klopidogrelom dostali nasycovaciu dávku 600 mg klopidogrelu v 1. deň, po ktorej
nasledovalo 75 mg klopidogrelu denne od 2. až do 90. dňa. Pacienti náhodne zaradení do placebo skupiny dostávali placebo klopidogrelu od 1. až do 90. dňa.

Primárny ukazovateľ účinnosti pozostával z veľkých ischemických príhod (IS, IM alebo úmrtie na ischemickú cievnu príhodu) v 90. deň. Vyskytli sa u 121 pacientov (5,0%) užívajúcich klopidogrel plus ASA v porovnaní so 160 pacientmi (6,5%) užívajúcimi ASA samostatne (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 až
0,95; P = 0,02). Sekundárny ukazovateľ IS sa vyskytol u 112 pacientov (4,6%), ktorí užívali klopidogrel plus ASA v porovnaní so 155 pacientmi (6,3%) užívajúcimi ASA samostatne (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primárny ukazovateľ bezpečnosti veľkého krvácania sa objavil u 23 z 2 432
pacientov (0,9%) užívajúcich klopidogrel plus ASA a u 10 pacientov z 2 449 (0,4%) užívajúcich ASA samostatne (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Slabé krvácanie sa objavilo u 40 pacientov (1,6%) užívajúcich klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5%) užívajúcich ASA samostatne (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P = 0,001).

Analýza časového priebehu štúdií CHANCE a POINT
Pokiaľ ide o účinnosť, pokračovanie v DAPT dlhšie ako 21 dní neprinieslo žiadny prínos. Urobilo sa rozloženie časového priebehu veľkých ischemických príhod a veľkých krvácaní podľa zaradenia
do liečebnej skupiny za účelom analýzy vplyvu krátkodobého časového priebehu DAPT.

Tabuľka 1- Rozloženie časového priebehu veľkých ischemických príhod a veľkých krvácaní podľa zaradenia do liečebnej skupiny v štúdii CHANCE a POINT

Ukazovatele v


Zaradenie do

Počet príhod

1. týždeň 2. týždeň 3. týždeň 330 36 21

    CHANCE a POINT liečebnej skupiny Celkovo

Veľké ischemické príhody

ASA (n=5 035) 458

KLP+ASA(n=5 016) 328 217 30 14
Rozdiel 130 113 6 7

Veľké krvácanie ASA (n=5 035) 18 4 2 1
KLP+ASA(n=5 016) 30 10 4 2
Rozdiel -12 -6 -2 -1

Atriálna fibrilácia

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali pacientov s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody. Lekári zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak boli kandidátmi na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A  boli zaradení pacienti, ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní prijať liečbu.

Štúdia  ACTIVE-W  preukázala,  že  liečba  antagonistami  vitamínu  K  bola  účinnejšia  ako  podávanie klopidogrelu a ASA.

Štúdia  ACTIVE-A  (N=7  554)  bola  multicentrická,  randomizovaná,  dvojito  zaslepená,  placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N=3 772) s placebom + ASA (N=3
782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú  AF, t.j. buď permanentnú AF alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali minimálne jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: vek ≥ 75 rokov alebo vek 55 až 74 rokov a buď diabetes mellitus vyžadujúci liečbu alebo  dokumentovaný  predchádzajúci  IM  alebo  dokumentovanú  ischemickú  chorobu  srdca;  liečbu systémovej  hypertenzie,  predchádzajúcu  náhlu cievnu  mozgovú  príhodu,  tranzitórny  ischemický  atak (TIA) alebo necerebrálnu  systémovú  embóliu,  dysfunkciu  ľavej komory  s ejekčnou  frakciou  < 45%; dokumentované poruchy periférnych ciev. Priemerná hodnota CHADS2  bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné  vylučovacie  kritériá  boli  dokumentovaná  vredová  choroba  počas  posledných  6  mesiacov, predchádzajúca  intracerebrálna  hemorágia,  signifikantná  trombocytopénia  (počet trombocytov  < 50 x
109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC); alebo neznášanlivosť niektorej
z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri  percent  (73%)  pacientov  zaradených  do  štúdie  ACTIVE-A nemohlo  užívať  VKA vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International Normalised Ratio) monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické riziko krvácania; v 26% prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať VKA.

41,8% pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6% pacientov malo ≥ 75 rokov. Celkovo
23% pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1% beta-blokátory, 54,6% ACE inhibítory a 25,4% statíny.

Počet  pacientov,  ktorí dosiahli  primárny  koncový  ukazovateľ  (čas do prvej náhlej  cievnej  mozgovej príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo vaskulárnej smrti), bol 832 (22,1%) v skupine liečenej klopidogrelom  + ASA a 924 (24,4%) v skupine placebo + ASA (relatívne zníženie rizika o 11,1%, 95% IS 2,4% až 19,1%; p=0,013), a to predovšetkým  vzhľadom  na výrazné zníženie výskytu  náhlej  cievnej  mozgovej  príhody.  Náhla  cievna  mozgová  príhoda  sa vyskytla  u 296 (7,8%)

pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientov užívajúcich placebo + ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% IS, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

Pediatrická populácia
V štúdii, v ktorej sa postupne  zvyšovala  dávka,  sa u 86 novorodencov  alebo dojčiat  vo veku do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri dávke 0,2 mg/kg sa dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 µM ADP-indukovanej  agregácie trombocytov), ktoré bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi klopidogrel 75 mg/deň.

V randomizovanej,  dvojito-zaslepenej,  paralelnej  štúdii (CLARINET)  sa 906 pediatrických  pacientov (novorodencov  a dojčiat)  s cyanotickou  vrodenou  srdcovou  chybou  zmiernenou  systémovo-pľúcnym arteriálnym  skratom  (BT  shuntom)  randomizovalo  na pacientov  užívajúcich  0,2 mg/kg  klopidogrelu (n=467) alebo placebo (n=439) súčasne so sprievodnou  základnou liečbou až do operácie druhej fázy. Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku bola 20 dní. Približne 88
% pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od 1 do 23 mg/kg/deň). Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný primárny koncový ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred 120. dňom života po udalosti považovanej za  trombotickú  príhodu  (89  [19,1  %]  zo  skupiny  užívajúcej  klopidogrel  a  90  [20,5%]  zo  skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel v miere krvácania sa medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom  sledovaní  dlhodobej  bezpečnosti  dostalo 26 pacientov  so shuntom  klopidogrel  vo veku jedného  roku  až  do  veku  18  mesiacov.  Počas  tohto  dlhodobého  sledovania  nevznikli  žiadne  nové bezpečnostné obavy.

Štúdie  CLARINET  a  PICOLO  sa  vykonali  s  použitím  zarobeného  roztoku  klopidogrelu.  V  štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania  hlavného  cirkulujúceho  (neaktívneho)  metabolitu  v porovnaní  so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej  dávke)  sa  dosahujú  približne  45  min  po  požití  dávky.  Na  základe  merania  koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.

Distribúcia
Klopidogrel  a jeho hlavný cirkulujúci  (neaktívny)  metabolit  sa in vitro reverzibilne  viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Biotransformácia
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje  v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná  cytochrómami P450.  Klopidogrel  sa  najprv  metabolizuje  na  prechodný  metabolit  2-oxo-klopidogrel.  Následný metabolizmus  prechodného  metabolitu  2-oxo-klopidogrelu  vyúsťuje  do vzniku  aktívneho  metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Aktívny metabolit je tvorený prevažne pomocou CYP2C19, s účasťou niekoľkých ďalších enzýmov CYP, vrátane CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.

Cmax  aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po nasycovacej dávke 300 mg klopidogrelu ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne za 30 až 60 minút po podaní.

Eliminácia
Po  podaní  perorálnej  dávky  klopidogrelu  značeného  14C  bolo  u  ľudí  približne  50%  klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej
75 mg dávke  je polčas  klopidogrelu  približne  6 hodín.  Po jednorazovom  a opakovanom  podaní  bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika
Pri tvorbe aktívneho metabolitu  a prechodného  metabolitu  2-oxo-klopidogrelu  sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú nefunkčné. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov bielej rasy (85 %) a ázijskej rasy (99 %). K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým  alebo  žiadnym  metabolizmom  patria  menej  časté  CYP2C19*4,  *5,  *6,  *7  a  *8.  Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so zníženou funkciou podľa uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19 metabolizérov  sú približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“)  klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická  a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly,  extenzívny,  intermediálny  a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel  300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne 150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of platelet aggregation  - IPA) medzi ultrarýchlymi,  extenzívnymi  a intermediálnymi  metabolizérmi.  Expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63 - 71 % u pomalých  metabolizérov  v  porovnaní  s  extenzívnymi.  Po  dávkovacom  režime  300  mg/75  mg  sa  u pomalých  metabolizérov  s priemernou  IPA (5 μM ADP) znížila antiagregačná  odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58
%  (piaty  deň)  a u intermediálnych  metabolizérov  na  37  %  (24  hodín)  a na  60  %  (piaty  deň).  Pri
dávkovacom  režime 600 mg/150 mg bola u pomalých  metabolizérov  expozícia  aktívnemu  metabolitu vyššia ako pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká ako  u  ostatných  skupín  CYP2C19  metabolizérov  s  dávkovacím  režimom  300  mg/75  mg.  Vhodný dávkovací režim pre túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií s 335 pacientmi liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia aktívnemu metabolitu sa znížila o 28 % u intermediálnych  metabolizérov  a o 72 % u pomalých  metabolizérov,  zatiaľ  čo sa inhibícia  krvného zrážania (5 μM ADP) znížila s rozdielmi 5,9 % a 21,4 %, v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych,  randomizovaných,  kontrolovaných  štúdiách.  Vykonalo  sa množstvo  retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov liečených klopidogrelom existujú genotypové výsledky:  CURE  (n=2721),  CHARISMA  (n=2428),  CLARITY-TIMI  28 (n=227),  TRITON-TIMI  38 (n=1477), a ACTIVE-A (n=601), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V  TRITON-TIMI  38  a  v  troch  kohortných  štúdiách  (Collet,  Sibbing,  Giusti)  bol  zvýšený  výskyt kardiovaskulárnych  príhod (kardiovaskulárna  smrť, infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy  stentu u kombinovanej  skupiny  intermediálnych  a pomalých  metabolizérov  v porovnaní  so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA  a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich  príhod iba u pomalých metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY,  ACTIVE-A  a jednej kohortnej  štúdii (Trenk) sa nezaznamenal  zvýšený výskyt nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch u pomalých metabolizérov.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Porucha funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov so závažným ochorením obličiek (klírens kreatinínu  od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej  agregácie trombocytov  nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov  užívajúcich  75 mg klopidogrelu  denne.  Okrem  toho  bola klinická  znášanlivosť  u všetkých pacientov dobrá.

Porucha funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažnou poruchou funkcie  pečene  bola  inhibícia  ADP-indukovanej  agregácie  trombocytov  podobná  tej,  ktorá  bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné

Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho  a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši  podľa  rasy/etnickej  príslušnosti  (pozri  Farmakogenetika).  Z  literatúry  je  dostupné  obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce  sa  pečene.  Tieto  sa  vyskytovali  pri  dávke  predstavujúcej  najmenej  25  násobok  expozície pozorovanej  u  ľudí  s  klinickou  dávkou  75  mg/deň  a  boli  dôsledkom  účinku  na  pečeňové  enzýmy zúčastnené  na metabolizme.  Pri terapeutickej  dávke nebol u ľudí užívajúcich  klopidogrel  pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri  veľmi  vysokých  dávkach  klopidogrelu  sa  u  potkanov  a  paviánov  vyskytli  žalúdočné  ťažkosti
(gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny  účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom  preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho  nie  je možné  vylúčiť  možný  priamy  účinok  (mierna  toxicita),  ako  aj nepriamy  účinok  (nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro: hydroxypropylcelulóza  (E463)

manitol (E421) krospovidón (typ A) kyselina citrónová, monohydrát makrogol 6000
mikrokryštalická celulóza kyselina
stearová mastenec (talok)

Obal
Povrch:



hypromelóza (E464) monohydrát laktózy triacetín (E1518)
oxid titaničitý (E171)
oxid železitý červený (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC/hliníkové  blistre: uchovávajte pri teplote do 25°C.
Celohliníkové blistre: tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PVC/PE/PVDC-hliníkovej  fólie.
Balenia s obsahom  7, 14, 28, 30, 30 x 1 (jednotlivá  dávka), 50, 50 x 1 (jednotlivá dávka), 56, 84, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Blistre z PA/ALL/PVC-hliníkovej  fólie.
Balenia s obsahom 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Taw Pharma (Ireland) Limited
104 Lower Baggot Street
Dublin 2
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/568/001 papierová škatuľa so 7 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/002 papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/003 papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/004 papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/005 papierová škatuľa s 50 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/006 papierová škatuľa s 56 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/007 papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/008 papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/009 papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/010 papierová škatuľa so 7 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/011 papierová škatuľa so 14 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/012 papierová škatuľa s 28 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/013 papierová škatuľa s 30 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/014 papierová škatuľa s 50 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/015 papierová škatuľa s 56 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/016 papierová škatuľa s 84 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/017 papierová škatuľa s 90 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/018 papierová škatuľa so 100 filmom obalenými tabletami v PA/ALL/PVC/Al blistroch EU/1/09/568/019 papierová škatuľa s 30 x 1 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch EU/1/09/568/020 papierová škatuľa s 50 x 1 filmom obalenými tabletami v PVC/PE/PVDC/Al blistroch


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.10.2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18.9.2014


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/