5;ra o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnymi a intraokulárnymi).
Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Veľmi zriedkavo bola po užívaní klopidogrelu, niekedy po krátkodobom užívaní, hlásená trombotická
trombocytopenická purpura (TTP). Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.
Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda
Vzhľadom na nedostatok údajov sa podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej
cievnej mozgovej príhody neodporúča.
Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť
5.2).
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).
Poruchy obličiek
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Poruchy pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí môžu mať hemoragickú
diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť žalúdočné ťažkosti a hnačku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).
Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí sú súčasne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvnila klopidogrelom sprostredkovanú inhibíciu ADP- indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvýšil účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne po dobu jedného dňa výrazne nezvýšilo predĺženie času krvácania spôsobené užívaním klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá
vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť
5.1).
Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvnilo inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík a heparínu s ASA (pozri časť 4.8).
NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).
Iné súčasne podávané lieky:
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).
K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.
Inhibítory protónovej pumpy(PPI):
V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila na 45 %(prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu
s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA) 5 ?M ADP na 39 % (24 hodín)
a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu
s 12 hodinovým rozdielom nezabránilo ich interakcii, ktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na
CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.
Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) / farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.
Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel
podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín, nepozorovali sa
žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu významne neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.
Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s klopidogrelom nezmenila.
Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.
Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.
Odhliadnuc od horeuvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom súčasne užívali rôznorodé liečivá vrátane diuretík, betablokátorov, ACEI, blokátorov kalciových kanálov, liečiv na zníženie hladiny cholesterolu, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez toho, aby sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.
4.6 Gravidita a laktácia
Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa účinku klopidogrelu počas tehotenstva, jeho užívanie sa v rámci bezpečnostných opatrení počas tehotenstva neodporúča. Štúdie uskutočnené na zvieratách nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas liečby Clopidogrelom TAD sa z
bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej. Tolerabilita klopidogrelu 75 mg/deň v štúdii CAPRIE bola porovnateľná s tolerabilitou ASA
325 mg/deň, bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané nielen z klinických štúdií ale aj zo spontánnych hlásení.
Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.
V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.
V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii klopidogrel + ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel + ASA vs 5,3% placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel + ASA sa
počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe + ASA v 6,3%.
V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4%) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% pre klopidogrel + ASA skupinu verzus 1,1% pre placebo + ASA skupinu). Toto bolo zhodné vo všetkých podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami a typom fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.
V COMMIT bol celkový počet necerebrálneho závažného krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% v klopidogrel + ASA skupine versus 0,5% v placebo + ASA skupine).
V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií alebo zo
spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií:
časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémovČastéMenej častéZriedkavéVeľmi zriedkavé
Poruchy krvi a
lymfatického systémuTrombocytopénia,
leukopénia, eozinofíliaNeutropénia, aj
závažnáTrombotická
trombocytopenická purpura (TTP)
(pozri časť 4.4),
aplastická anémia, pancytopénia,
agranulocytóza,
ťažká trombocytopénia, granulocytopénia, anémiaPoruchy
imunitného systémuSérová choroba,
anafylaktoidné reakciePsychické
poruchyHalucinácie,
zmätenosťPoruchy
nervového systémuIntrakraniálne
krvácanie
(niektoré prípady boli hlásené
s fatálnym
koncom), bolesť hlavy, parestézia, závratPoruchy chutePoruchy okaKrvácanie oka (do
spojivky, oka, retiny)Poruchy ucha a
labyrintuVertigoPoruchy cievHematómZávažná
hemoragia, hemoragia z pooperačných rán, vaskulitída, hypotenziaPoruchy
dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaEpistaxaKrvácanie z
respiračného traktu (hemoptýza, pľúcna hemoragia), bronchospazmus, intersticiálna pneumóniaPoruchy
gastrointestináln eho traktuGastrointestinálne
krvácanie, hnačka, abdominálna bolesť, dyspepsiaGastrický
a duodenálny vred, gastritída, vracanie, nauzea, obstipácia, flatulanciaRetroperitoneálne
krvácanieGastrointestinálne
a retroperitoneálne krvácanie s fatálnym koncom, pankreatitída, kolitída (vrátane ulceróznej
a lymfocytickej kolitídy),
stomatitídaPoruchy pečene
a žlčových ciestAkútne zlyhanie
pečene, hepatitída, abnormálne hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a
podkožného tkanivaModrinaVyrážka, pruritus,
krvácanie do kože
(purpura)Bulózna
dermatitída
(toxická epidermálna
nekrolýza,
Stevensov- Johnsonov syndróm, erythema multiforme), angioedém, erytematózna vyrážka, urtikária, ekzém, lichen planusPoruchy
kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkanivaMuskulo-skeletálne
krvácanie
(hemartróza), artritída, artralgia,
myalgiaPoruchy obličiek
a močových
ciestHematúriaGlomerulonefritída,
zvýšenie kreatinínu v krviCelkové poruchy
a reakcie v mieste podaniaKrvácaniev v
mieste vpichuHorúčkaLaboratórne a
funkčné
vyšetreniaPredĺžený čas
krvácania, pokles
počtu neutrofilov, pokles počtu
trombocytov
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC-
04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom agregácie krvných doštičiek. Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí sa klopidogrel metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP- sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.
Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek u všetkých pacientov dostatočná.
Opakované dávky 75 mg/deň vyvolali výraznú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov už od prvého dňa; táto inhibícia sa postupne zvyšovala a dosiahla rovnovážny stav medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito-zaslepených štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.
Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo diagnostikované periférne arteriálne ochorenie
V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až
6 mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli sledovaní od
1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po
akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším
10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov
liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti, ako sekundárneho ukazovateľa, neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).
Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie
výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej
účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7
[p = 0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u pacientov nad'
75 rokov menší ako u pacientov vo veku ?75 rokov.
Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac ako 50%.
Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je in vitro v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.
Metabolizmus
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. In vitro a in vivo sa klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna sprostredkovaná cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do vzniku aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. In vitro je táto metabolická dráha sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný in vitro, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje agregáciu trombocytov.
Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne 50% klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.
Farmakogenetika
Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe aktívneho metabolitu
a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované ex vivo skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 sú zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy a 99 % u ázijskej rasy. K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8 ale tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie pre časté fenotypy
a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.
Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19
Frekvencia (%)
Biela rasa
(n=1356)
Čierna rasa
(n=966)
Žltá rasa
(n=573)
Extenzívny metabolizmus: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Intermediálny metabolizmus: CYP2C19*1/*2 alebo
*1/*3 26 29 50
Pomalý metabolizmus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 alebo
*3/*3
2 4 14
Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu klopidogrelu
hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19 metabolizmus viedol k poklesu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých metabolizátorov po
300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia expozícia
aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo ich vyššiu reziduálnu
reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ popísané pre intermediálne
a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb. V závislosti od metódy použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej odpovedi medzi jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je väčší ako 30 %.
Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá vyhodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1,477]) a v 5
kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z kohortných štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne nelíšil. V štúdii TRITON- TIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora (kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej miere v porovnaní
s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii (n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých metabolizátorov.
Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou aktivity CYP2C19. Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou ovplyvniť tvorbu
aktívneho metabolitu klopidogrelu.
Osobitné skupiny populácie
U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu.
Poškodenie funkcie obličiek
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická
znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.
Poškodenie funkcie pečene
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so závažným
poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo tiež v obidvoch skupinách podobné.
Rasa
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého CYP2C19 metabolizmu sa líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah genotypu tohto cytochrómu na klinický výsledok príhod.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najčastejšie pozorovanými účinkami počas predklinických štúdií na potkanoch a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus). Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí pri podávaní klinickej dávky 75 mg/deň).
Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych in vitro a in vivo štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita. Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývinu potomstva. Špecifické
farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Celulóza, mikrokryštalická
Koloidný oxid kremičitý Krospovidón (typ A) Makrogol 6000
Hydrogenovaný ricínový olej
Obaľovacia vrstva: Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Mastenec
Propylénglykol
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister (OPA/Al/PVC-Al): 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
7 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/001
14 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/002
28 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/003
30 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/004
50 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/005
56 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/006
84 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/007
90 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/008
100 filmom obalených tabliet: EU/1/09/555/009
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
23/9/2009
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.