bez intravenózneho prístupu.
Ak pacient prejde na permanentnú profylaktickú perorálnu antikoagulačnú liečbu, má sa pokračovať so substitúciou proteínu C, až kým sa nedosiahne stála antikoagulácia (pozri 4.5). Na začiatku perorálnej antikoagulačnej liečby sa odporúča začať malou dávkou a tú potom postupne zvyšovať na štandardnú dávku.
U pacientov, ktorí profylakticky dostávajú proteín C, sa majú tolerovať vyššie spodné hodnoty zvlášť
v situáciách so zvýšeným rizikom trombózy (ako napr. infekcia, trauma alebo chirurgický zákrok).
U pacientov s kombinovaným vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C a rezistenciou voči APC, existuje málo klinických údajov, ktoré by potvrdili bezpečnosť a účinnosť lieku CEPROTIN.
CEPROTIN sa podáva intravenózne po rekonštitúcii prášku na injekčný roztok sterilizovanou vodou na injekciu.
CEPROTIN sa má podávať maximálnou rýchlosťou 2 ml za minútu, s výnimkou detí s telesnou hmotnosťou < 10 kg. V takýchto prípadoch nemá rýchlosť podávania prekročiť 0,2 ml/kg/min.
Podobne ako pri všetkých intravenóznych proteínových produktoch, aj pri podávaní lieku CEPROTIN môže dôjsť k alergickým hypersenzitívnym reakciám. V prípade, že sa objavia symptómy akútnej alebo život ohrozujúcej alergie, liek sa má podávať iba v blízkosti oddelení s prístrojmi podporujúcimi životné funkcie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok alebo na myšiu bielkovinu alebo heparín, s výnimkou riešenia život ohrozujúcich trombotických komplikácií.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pretože nemožno vylúčiť alergické hypersenzitívne reakcie, pacienti sa majú informovať o počiatočných príznakoch hypersenzitívnej reakcie vrátane žihľavkovej vyrážky, generalizovanej urtikárie, tlaku na prsiach, ťažkostiach s dýchaním, hypotenzie a anafylaktickej reakcie. Ak sa objavia tieto príznaky, pacient musí o nich informovať lekára. Odporúča sa okamžite prerušiť podávanie tohto lieku.
V prípade šoku sa majú dodržiavať súčasné medicínske štandardné postupy pre liečbu šoku.
Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti v liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene a preto sa odporúča pozornejšie sledovanie takýchto pacientov.
Štandardné opatrenia na predchádzanie infekciám, ktoré sú následkom používania liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, kontrolu jednotlivých odberov krvi a zmiešanej plazmy zameranú na špecifické markery infekcie a vykonanie efektívnych výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu nie je možné úplne vylúčiť možnosť prenosu
infekčných agensov, keď sa podávajú lieky pripravené z ľudskej krvi alebo plazmy. Platí to aj pre neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.
Vykonané opatrenia sa považujú za efektívne pre obalené vírusy, ako sú HIV, HBV a HCV, a pre neobalený vírus HAV. Vykonané opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je parvovírus B19. Infekcia parvovírusom B19 môže mať vážne dôsledky u gravidných žien (infekcia plodu) a u imunodeficientných pacientov alebo pacientov so zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).
U pacientov, ktorí pravidelne / opakovane dostávajú lieky s proteínom C získané z plazmy, sa má zvážiť zodpovedajúca vakcinácia (hepatitída A a B).
Pri každom podaní lieku CEPROTIN pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže lieku, aby sa udržiavalo prepojenie medzi pacientom a šaržou lieku.
CEPROTIN môže obsahovať stopové množstvo heparínu, ktorý môže u niektorých jedincov vyvolať alergické reakcie alebo môže byť príčinou poklesu počtu trombocytov (heparínom indukovaná trombocytopénia [HIT]). U pacientov s HIT sa môžu vyskytnúť symptómy ako arteriálna a venózna trombóza, roztrúsená intravaskulárna koagulácia (DIC), purpura, petechia a gastrointestinálne krvácanie (stolica sfarbená do čierna natrávenou krvou). Ak je podozrenie na HIT, okamžite sa má stanoviť počet trombocytov, a ak treba, liečba liekom CEPROTIN sa má zastaviť. Diagnostiku HIT komplikuje skutočnosť, že tieto symptómy už môžu byť prítomné u pacientov v akútnej fáze vážneho vrodeného nedostatku proteínu C. Pacienti s HIT sa majú v budúcnosti vyvarovať používaniu liekov obsahujúcich heparín.
V kontexte klinických skúseností bolo zaznamenaných niekoľko prípadov krvácania. Predpokladá sa, že krvácanie mohlo byť spôsobené súčasne podávanou antikoagulačnou liečbou (napr. heparínom). Nedá sa však úplne vylúčiť ďalší príspevok lieku CEPROTIN na krvácaní v týchto prípadoch.
Množstvo sodíka v maximálnej dennej dávke môže prekročiť 200 mg. Je dôležité, aby o tom vedeli pacienti, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
V súčasnosti nie sú známe žiadne interakcie s inými liekmi.
U pacientov, ktorí začínajú liečbu orálnymi antikoagulanciami zo skupiny antagonistov vitamínu K (napr. warfarín), sa môže objaviť prechodne nadmerná zrážanlivosť krvi, skôr ako sa prejaví žiadaný antikoagulačný účinok. Tento prechodný účinok sa vysvetľuje tak, že proteín C, sám o sebe vitamín
K-dependentný plazmatický proteín, má kratší polčas než väčšina vitamín K-dependentných proteínov (t.j. II, IX a X). Následne, v počiatočnej fáze liečby je aktivita proteínu C potlačená rýchlejšie než aktivita prokoagulačných faktorov. Preto ak pacient prejde na perorálne antikoagulanciá, treba pokračovať so substitúciou proteínu C, až kým sa nedosiahne stabilná antikoagulácia. Hoci sa nekróza kože vyvolaná warfarínom môže vyskytnúť u ktoréhokoľvek pacienta počas počiatočnej fázy orálnej
antikoagulačnej liečby, sú ohrození predovšetkým pacienti s vrodeným nedostatkom proteínu C (pozri
4.2).
4.6 Gravidita a laktácia
Hoci bol CEPROTIN úspešne použitý pri liečbe gravidných žien trpiacich na nedostatok proteínu C, bezpečnosť tohto lieku v gravidite u žien zatiaľ nie je potvrdená kontrolovanými klinickými štúdiami. Tiež nie sú dostupné informácie o uvoľňovaní proteínu C do mlieka. Preto sa má zvážiť prospech, ktorý použitie lieku CEPROTIN prinesie a riziko, ktorému budú vystavené matka a dieťa počas gravidity alebo laktácie a má sa používať iba v skutočne indikovaných prípadoch.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
CEPROTIN nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Tak ako pri každom intravenóznom lieku, môžu sa vyskytnúť alergické hypersenzitívne reakcie. Pacienti majú byť informovaní o počiatočných príznakoch hypersenzitívnych reakcií, ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálivú alebo bodavú bolesť v mieste podania injekcie, triašku, sčervenanie, vyrážku, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavkovitú vyrážku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na prsiach, pocit mravenčenia, zvracanie a ťažkosti s dýchaním. Pacienti musia byť varovaní, že ak sa vyskytnú tieto príznaky, musia sa okamžite spojiť so svojím lekárom (pozri časť 4.4).
Počas klinických štúdii s CEPROTINom bolo hlásených celkovo 6 nezávažných nežiaducich liekových reakcií (adverse drug reactions, ADRs) u 3 z 225 zaradených pacientov. Celkovo bolo podaných 21 988 dávok CEPROTINu. Distribúcia súvisiacich ADRs je nasledovná: jedno hlásenie pyrexie a jedno hlásenie zvýšeného C-reaktívneho proteínu u jedného jedinca, jeden prípad urtikárie u jedného jedinca, jedno hlásenie pruritu, jedno hlásenie vyrážky a jedno hlásenie závratu u jedného jedinca. Pri vypočítanej 0,005% miere nežiaducich reakcií (na počet podaných dávok) je možné frekvenciu týchto ADRs klasifikovať ako veľmi zriedkavú.
V postmarketingovej databáze boli počas liečby spontánne hlásené prípady nepokoja, hemotoraxu, hyperhydrózy, zvýšenej telesnej teploty a zvýšenej potreby katecholamínov na podporu krvného tlaku (doslovný výraz: zvýšená potreba katecholamínov).
Ak sa liek používa u pacientov s vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C, môže dôjsť k vytvoreniu protilátok inhibujúcich proteín C.
4.9 Predávkovanie
Neboli zaznamenané žiadne symptómy predávkovania liekom CEPROTIN.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká; ATC kód: B01AD12
Proteín C je vitamín K-dependentný antikoagulačný glykoproteín, syntetizovaný v pečeni.
Na cievnom povrchu sa proteín C mení komplexom trombín/trombomodulín na aktivovaný proteín C (APC). APC je serín-proteáza so silnými antikoagulačnými účinkami, najmä v prítomnosti jeho kofaktoru proteínu S. APC účinkuje cestou inaktivácie aktívnych foriem faktorov V a VIII, čo vedie
k zníženiu tvorby trombínu. Ukázalo sa tiež, že APC má profibrinolytické účinky.
Intravenózne podávanie lieku CEPROTIN zaistí okamžité, ale dočasné zvýšenie hladiny proteínu C v plazme. Očakáva sa, že substitúcia proteínu C u pacientov s nedostatkom proteínu C zlepší alebo - pri profylaktickom podaní - zabráni trombotickým komplikáciám.
Analýzy účinnosti zahŕňali dvanásť krátkodobých profylaktických liečení pred operáciou alebo invazívnou terapiou a 7 dlhodobých profylaktických liečení.
Nikdy sa neuskutočnila formálna klinická štúdia u detskej alebo novorodeneckej populácie s vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C. U tejto populácie však bolo publikovaných niekoľko malých retrospektívnych a prospektívnych štúdií skúmajúcich iné oblasti klinickej aplikácie. Indikácia bola prevencia a liečba purpura fulminans a trombotickej choroby, pričom do štúdií bolo zaradených celkovo 14 jedincov vo veku od 2 dní až po adolescenciu.
Iné skúsenosti s CEPROTINom zahŕňajú hlásenia prípadov a klinickú štúdiu u celkovo 69 detských pacientov so získaným nedostatkom proteínu C. Táto štúdia bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia zameraná na zistenie dávky pri indikácii získaného nedostatku proteínu C spôsobeného meningokokovou sepsou (IMAG 112). Hlásenia poukazujú na to, že CEPROTIN je u detí a malých dojčiat dobre znášaný.
Dávkovania použité vo vyššie uvedených štúdiách, ktoré zahŕňali 83 pacientov, svedčia o tom, že dávkovacie odporúčania pre dospelých pacientov sú platné aj pre populáciu novorodeneckých a detských pacientov.
V zriedkavých a mimoriadnych prípadoch bola subkutánna infúzia 250-350 IU/kg schopná vyvolať
terapeutické hladiny proteínu C v plazme u pacientov bez intravenózneho prístupu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 21 asymptomatických pacientov s homozygotným alebo dvojito heterozygotným deficitom proteínu C. Aktivita proteínu C v plazme sa merala chromogénnou metódou. Jednotlivé polčasy sa menili od 4,4 do 15,8 hodín pri použití kompartmentového modelu a od 4,9 do 14,7 hodín pri použití nekompartmentovej metódy. Jednotlivé prírastkové recovery sa pohybovali od 0,50 do 1,76 [(IU/dl)/(IU/kg)]. Pacienti sa podstatne líšili vo veku, telesnej hmotnosti a objeme plazmy.
U pacientov s akútnym trombotickým ochorením môže byť prírastkové zvýšenie hladiny proteínu C
v plazme ako aj polčas podstatne nižšie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Proteín C obsiahnutý v lieku CEPROTIN je normálnou zložkou ľudskej plazmy a pôsobí ako endogénny proteín C. Experimentálne štúdie na nádorové a mutagénne účinky, zvlášť u heterológnych druhov, sa nepovažujú za potrebné.
Testovanie jednorazovej toxicity ukázalo, že aj dávky niekoľkonásobne vyššie než je predpísaná dávka pre ľudí na kilogram telesnej hmotnosti (10-násobne) nevyústili u hlodavcov do toxických účinkov.
Vykonaný Ames test dokázal, že CEPROTIN nemá žiadny mutagénny potenciál.
Neboli vykonané štúdie toxicity po opakovanom podávaní, pretože predchádzajúce skúsenosti
s koagulačnými prípravkami ukázali, že majú obmedzenú hodnotu. Rozdiel medzi proteínom C
daného príjemcu a ľudským proteínom C nevyhnutne vyústi do imunitnej reakcie s tvorbou protilátok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Ľudský albumín
Chlorid sodný
Dihydrát citrónanu sodného
Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Rekonštituovaný roztok sa musí použiť okamžite.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
500 IU a 1000 IU: Prášok CEPROTIN je balený v injekčných liekovkách z bezfarebného skla buď
hydrolytického typu I (500 IU), alebo hydrolytického typu II (1000 IU). Rozpúšťadlo je balené v injekčných liekovkách z bezfarebného skla hydrolytického typu I. Liek a injekčné liekovky
s rozpúšťadlom sú uzavreté butylovou gumovou zátkou.
Každé balenie obsahuje:
• jednu prenosovú ihlu
• jednu filtračnú ihlu
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Lyofilizovaný prášok CEPROTIN rozpustite pomocou sterilnej prenosovej ihly pribaleným množstvom rozpúšťadla (sterilizovanou vodou na injekciu). Injekčnú liekovku jemne potraste, aby sa rozpustil všetok prášok. Po rekonštitúcii je roztok bezfarebný až slabo žltkastý a číry až slabo opaleskujúci a v podstate bez viditeľných častíc.
Natiahnite roztok cez sterilnú filtračnú ihlu do jednorazovej sterilnej striekačky. Pre každú injekčnú liekovku rozpusteného lieku CEPROTIN treba použiť novú sterilnú filtračnú ihlu. Ak roztok obsahuje viditeľné nerozpustené častice, treba ho znehodnotiť.
Roztok sa musí okamžite podať intravenózne.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Viedeň, Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/01/190/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. júl 2001
Dátum posledného predĺženia: 16. júl 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
CEPROTIN 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Proteín C purifikovaný z ľudskej plazmy pomocou myších monoklonálnych protilátok. CEPROTIN
1 000 IU* je pripravený ako prášok obsahujúci nominálne 1 000 IU ľudského proteínu C v liekovke. Prípravok po rekonštitúcii v 10 ml sterilizovanej vody na injekciu obsahuje približne 100 IU/ml ľudského proteínu C.
Účinnosť (IU) sa stanovuje chromogénnou substrátovou metódou v porovnaní s medzinárodným štandardom Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO).
Pomocné látky:
Chlorid sodný: 88 mg/injekčná liekovka
Dihydrát citrónanu sodného: 44 mg/injekčná liekovka
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
*Jedna medzinárodná jednotka (IU) proteínu C zodpovedá amidolyticky stanovenej aktivite proteínu
C v 1 ml normálnej plazmy.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.
Prášok alebo drobivá hmota bielej alebo krémovej farby. Po rekonštitúcii má roztok pH medzi 6,7
a 7,3 a osmolalitu nie nižšiu ako 240 mosmol/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
CEPROTIN sa indikuje pri purpura fulminans a pri nekróze kože vyvolanej kumarínom u pacientov s vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C. CEPROTIN sa tiež indikuje pri profylaktickej krátkodobej liečbe u pacientov s vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C, ak je splnená jedna alebo viac z týchto podmienok:
• hroziaca operácia alebo invazívna terapia
• na začiatku liečby kumarínom
• keď samotná liečba kumarínom nestačí
• keď liečba kumarínom nie je možná.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba liekom CEPROTIN sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti so substitučnou liečbou s koagulačnými faktormi/inhibítormi v zdravotníckych zariadeniach kde je možné monitorovať aktivitu proteínu C.
Dávka sa má upraviť podľa laboratórneho stanovenia aktivity proteínu C pre každý individuálny prípad.
Na začiatku liečby sa má dosiahnuť 100 % aktivita proteínu C a počas celej liečby sa má udržiavať
aktivita proteínu C nad 25 %.
Odporúča sa počiatočná dávka 60 až 80 IU/kg na zaistenie obnovy a polčasu.
Odporúča sa meranie aktivity proteínu C pomocou chromogénnych substrátov v plazme pacienta pred a počas liečby liekom CEPROTIN.
Dávkovanie sa určí na základe laboratórnych meraní aktivity proteínu C. V prípade akútnej trombózy sa tieto merania majú opakovať každých 6 hodín, kým pacient nie je stabilizovaný, potom dvakrát denne a vždy tesne pred ďalšou injekciou. Treba pamätať na to, že polčas proteínu C môže byť podstatne skrátený za určitých klinických podmienok, ako napr. akútna trombóza s purpura fulminans a nekróza kože.
U pacientov liečených v akútnej fáze ochorenia sa môže prejaviť oveľa menší nárast aktivity proteínu C. Zaznamenané veľké rozdiely v individuálnych reakciách vyžadujú pravidelne kontrolovať účinok lieku CEPROTIN na koagulačné parametre.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene majú byť pozornejšie sledovaní. (pozri časť
4.4)
Vzhľadom k obmedzeným klinickým skúsenostiam u detí pochádzajúcich z hlásení a štúdií zahŕňajúcich 83 pacientov sa dávkovacie odporúčania pre dospelých jedincov považujú za platné pre populáciu novorodeneckých a detských pacientov (pozri časť 5.1).
V zriedkavých a mimoriadnych prípadoch bola subkutánna infúzia 250-350 IU/kg schopná vyvolať
terapeutické hladiny proteínu C v plazme u pacientov bez intravenózneho prístupu.
Ak pacient prejde na permanentnú profylaktickú perorálnu antikoagulačnú liečbu, má sa pokračovať so substitúciou proteínu C, až kým sa nedosiahne stála antikoagulácia (pozri 4.5). Na začiatku perorálnej antikoagulačnej liečby sa odporúča začať malou dávkou a tú potom postupne zvyšovať na štandardnú dávku.
U pacientov, ktorí profylakticky dostávajú proteín C, sa majú tolerovať vyššie spodné hodnoty zvlášť
v situáciách so zvýšeným rizikom trombózy (ako napr. infekcia, trauma alebo chirurgický zákrok).
U pacientov s kombinovaným vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C a rezistenciou voči APC, existuje málo klinických údajov, ktoré by potvrdili bezpečnosť a účinnosť lieku CEPROTIN.
CEPROTIN sa podáva intravenózne po rekonštitúcii prášku na injekčný roztok sterilizovanou vodou na injekciu.
CEPROTIN sa má podávať maximálnou rýchlosťou 2 ml za minútu, s výnimkou detí s telesnou hmotnosťou < 10 kg. V takýchto prípadoch nemá rýchlosť podávania prekročiť 0,2 ml/kg/min.
Podobne ako pri všetkých intravenóznych proteínových produktoch, aj pri podávaní lieku CEPROTIN môže dôjsť k alergickým hypersenzitívnym reakciám. V prípade, že sa objavia symptómy akútnej alebo život ohrozujúcej alergie, liek sa má podávať iba v blízkosti oddelení s prístrojmi podporujúcimi životné funkcie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok alebo na myšiu bielkovinu alebo heparín, s výnimkou riešenia život ohrozujúcich trombotických komplikácií.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pretože nemožno vylúčiť alergické hypersenzitívne reakcie, pacienti sa majú informovať o počiatočných príznakoch hypersenzitívnej reakcie vrátane žihľavkovej vyrážky, generalizovanej urtikárie, tlaku na prsiach, ťažkostiach s dýchaním, hypotenzie a anafylaktickej reakcie. Ak sa objavia tieto príznaky, pacient musí o nich informovať lekára. Odporúča sa okamžite prerušiť podávanie tohto lieku.
V prípade šoku sa majú dodržiavať súčasné medicínske štandardné postupy pre liečbu šoku.
Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti v liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek a/alebo pečene a preto sa odporúča pozornejšie sledovanie takýchto pacientov.
Štandardné opatrenia na predchádzanie infekciám, ktoré sú následkom používania liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, kontrolu jednotlivých odberov krvi a zmiešanej plazmy zameranú na špecifické markery infekcie a vykonanie efektívnych výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu nie je možné úplne vylúčiť možnosť prenosu
infekčných agensov, keď sa podávajú lieky pripravené z ľudskej krvi alebo plazmy. Platí to aj pre neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.
Vykonané opatrenia sa považujú za efektívne pre obalené vírusy, ako sú HIV, HBV a HCV, a pre neobalený vírus HAV. Vykonané opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je parvovírus B19. Infekcia parvovírusom B19 môže mať vážne dôsledky u gravidných žien (infekcia plodu) a u imunodeficientných pacientov alebo pacientov so zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).
U pacientov, ktorí pravidelne / opakovane dostávajú lieky s proteínom C získané z plazmy, sa má zvážiť zodpovedajúca vakcinácia (hepatitída A a B).
Pri každom podaní lieku CEPROTIN pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže lieku, aby sa udržiavalo prepojenie medzi pacientom a šaržou lieku.
CEPROTIN môže obsahovať stopové množstvo heparínu, ktorý môže u niektorých jedincov vyvolať alergické reakcie alebo môže byť príčinou poklesu počtu trombocytov (heparínom indukovaná trombocytopénia [HIT]). U pacientov s HIT sa môžu vyskytnúť symptómy ako arteriálna a venózna trombóza, roztrúsená intravaskulárna koagulácia (DIC), purpura, petechia a gastrointestinálne krvácanie (stolica sfarbená do čierna natrávenou krvou). Ak je podozrenie na HIT, okamžite sa má stanoviť počet trombocytov, a ak treba, liečba liekom CEPROTIN sa má zastaviť. Diagnostiku HIT komplikuje skutočnosť, že tieto symptómy už môžu byť prítomné u pacientov v akútnej fáze vážneho vrodeného nedostatku proteínu C. Pacienti s HIT sa majú v budúcnosti vyvarovať používaniu liekov obsahujúcich heparín.'
V kontexte klinických skúseností bolo zaznamenaných niekoľko prípadov krvácania. Predpokladá sa, že krvácanie mohlo byť spôsobené súčasne podávanou antikoagulačnou liečbou (napr. heparínom). Nedá sa však úplne vylúčiť ďalší príspevok lieku CEPROTIN na krvácaní v týchto prípadoch.
Množstvo sodíka v maximálnej dennej dávke môže prekročiť 200 mg. Je dôležité, aby o tom vedeli pacienti, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
V súčasnosti nie sú známe žiadne interakcie s inými liekmi.
U pacientov, ktorí začínajú liečbu orálnymi antikoagulanciami zo skupiny antagonistov vitamínu K (napr. warfarín), sa môže objaviť prechodne nadmerná zrážanlivosť krvi, skôr ako sa prejaví žiadaný antikoagulačný účinok. Tento prechodný účinok sa vysvetľuje tak, že proteín C, sám o sebe vitamín
K-dependentný plazmatický proteín, má kratší polčas než väčšina vitamín K-dependentných proteínov (t.j. II, IX a X). Následne, v počiatočnej fáze liečby je aktivita proteínu C potlačená rýchlejšie než aktivita prokoagulačných faktorov. Preto ak pacient prejde na perorálne antikoagulanciá, treba pokračovať so substitúciou proteínu C, až kým sa nedosiahne stabilná antikoagulácia. Hoci sa nekróza kože vyvolaná warfarínom môže vyskytnúť u ktoréhokoľvek pacienta počas počiatočnej fázy orálnej antikoagulačnej liečby, sú ohrození predovšetkým pacienti s vrodeným nedostatkom proteínu C (pozri
4.2).
4.6 Gravidita a laktácia
Hoci bol CEPROTIN úspešne použitý pri liečbe gravidných žien trpiacich na nedostatok proteínu C, bezpečnosť tohto lieku v gravidite u žien zatiaľ nie je potvrdená kontrolovanými klinickými štúdiami. Tiež nie sú dostupné informácie o uvoľňovaní proteínu C do mlieka. Preto sa má zvážiť prospech, ktorý použitie lieku CEPROTIN prinesie a riziko, ktorému budú vystavené matka a dieťa počas gravidity alebo laktácie a má sa používať iba v skutočne indikovaných prípadoch.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
CEPROTIN nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Tak ako pri každom intravenóznom lieku, môžu sa vyskytnúť alergické hypersenzitívne reakcie. Pacienti majú byť informovaní o počiatočných príznakoch hypersenzitívnych reakcií, ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálivú alebo bodavú bolesť v mieste podania injekcie, triašku, sčervenanie, vyrážku, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavkovitú vyrážku hypotenziu, letargiu,
nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na prsiach, pocit mravenčenia, zvracanie a ťažkosti s dýchaním. Pacienti musia byť varovaní, že ak sa vyskytnú tieto príznaky, musia sa okamžite spojiť so svojím lekárom (pozri časť 4.4).
Počas klinických štúdii s CEPROTINom bolo hlásených celkovo 6 nezávažných nežiaducich liekových reakcií (adverse drug reactions, ADRs) u 3 z 225 zaradených pacientov. Celkovo bolo podaných 21 988 dávok CEPROTINu. Distribúcia súvisiacich ADRs je nasledovná: jedno hlásenie pyrexie a jedno hlásenie zvýšeného C-reaktívneho proteínu u jedného jedinca, jeden prípad urtikárie u jedného jedinca, jedno hlásenie pruritu, jedno hlásenie vyrážky a jedno hlásenie závratu u jedného jedinca. Pri vypočítanej 0,005% miere nežiaducich reakcií (na počet podaných dávok) je možné frekvenciu týchto ADRs klasifikovať ako veľmi zriedkavú.
V postmarketingovej databáze boli počas liečby spontánne hlásené prípady nepokoja, hemotoraxu, hyperhydrózy, zvýšenej telesnej teploty a zvýšenej potreby katecholamínov na podporu krvného tlaku (doslovný výraz: zvýšená potreba katecholamínov).
Ak sa liek používa u pacientov s vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C, môže dôjsť k vytvoreniu protilátok inhibujúcich proteín C.
4.9 Predávkovanie
Neboli zaznamenané žiadne symptómy predávkovania liekom CEPROTIN.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká; ATC kód: B01AD12
Proteín C je vitamín K-dependentný antikoagulačný glykoproteín, syntetizovaný v pečeni.
Na cievnom povrchu sa proteín C mení komplexom trombín/trombomodulín na aktivovaný proteín C (APC). APC je serín-proteáza so silnými antikoagulačnými účinkami, najmä v prítomnosti jeho kofaktoru proteínu S. APC účinkuje cestou inaktivácie aktívnych foriem faktorov V a VIII, čo vedie
k zníženiu tvorby trombínu. Ukázalo sa tiež, že APC má profibrinolytické účinky.
Intravenózne podávanie lieku CEPROTIN zaistí okamžité, ale dočasné zvýšenie hladiny proteínu C v plazme. Očakáva sa, že substitúcia proteínu C u pacientov s nedostatkom proteínu C zlepší alebo - pri profylaktickom podaní - zabráni trombotickým komplikáciám.
Analýzy účinnosti zahŕňali dvanásť krátkodobých profylaktických liečení pred operáciou alebo invazívnou terapiou a 7 dlhodobých profylaktických liečení.
Nikdy sa neuskutočnila formálna klinická štúdia u detskej alebo novorodeneckej populácie s vážnym vrodeným nedostatkom proteínu C. U tejto populácie však bolo publikovaných niekoľko malých retrospektívnych a prospektívnych štúdií skúmajúcich iné oblasti klinickej aplikácie. Indikácia bola prevencia a liečba purpura fulminans a trombotickej choroby, pričom do štúdií bolo zaradených celkovo 14 jedincov vo veku od 2 dní až po adolescenciu.
Iné skúsenosti s CEPROTINom zahŕňajú hlásenia prípadov a klinickú štúdiu u celkovo 69 detských pacientov so získaným nedostatkom proteínu C. Táto štúdia bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia zameraná na zistenie dávky pri indikácii získaného nedostatku proteínu C spôsobeného meningokokovou sepsou (IMAG 112). Hlásenia poukazujú na to, že CEPROTIN je u detí a malých dojčiat dobre znášaný.
Dávkovania použité vo vyššie uvedených štúdiách, ktoré zahŕňali 83 pacientov, svedčia o tom, že dávkovacie odporúčania pre dospelých pacientov sú platné aj pre populáciu novorodeneckých a detských pacientov.
V zriedkavých a mimoriadnych prípadoch bola subkutánna infúzia 250-350 IU/kg schopná vyvolať
terapeutické hladiny proteínu C v plazme u pacientov bez intravenózneho prístupu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 21 asymptomatických pacientov s homozygotným alebo dvojito heterozygotným deficitom proteínu C.
Aktivita proteínu C v plazme sa merala chromogénnou metódou. Jednotlivé polčasy sa menili od 4,4 do 15,8 hodín pri použití kompartmentového modelu a od 4,9 do 14,7 hodín pri použití nekompartmentovej metódy. Jednotlivé prírastkové recovery sa pohybovali od 0,50 do 1,76
[(IU/dl)/(IU/kg)]. Pacienti sa podstatne líšili vo veku, telesnej hmotnosti a objeme plazmy.
U pacientov s akútnym trombotickým ochorením môže byť prírastkové zvýšenie hladiny proteínu C
v plazme ako aj polčas podstatne nižšie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Proteín C obsiahnutý v lieku CEPROTIN je normálnou zložkou ľudskej plazmy a pôsobí ako endogénny proteín C. Experimentálne štúdie na nádorové a mutagénne účinky, zvlášť u heterológnych druhov, sa nepovažujú za potrebné.
Testovanie jednorazovej toxicity ukázalo, že aj dávky niekoľkonásobne vyššie než je predpísaná dávka pre ľudí na kilogram telesnej hmotnosti (10-násobne) nevyústili u hlodavcov do toxických účinkov.
Vykonaný Ames test dokázal, že CEPROTIN nemá žiadny mutagénny potenciál.
Neboli vykonané štúdie toxicity po opakovanom podávaní, pretože predchádzajúce skúsenosti
s koagulačnými prípravkami ukázali, že majú obmedzenú hodnotu. Rozdiel medzi proteínom C
daného príjemcu a ľudským proteínom C nevyhnutne vyústi do imunitnej reakcie s tvorbou protilátok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok
Ľudský albumín
Chlorid sodný
Dihydrát citrónanu sodného
Rozpúšťadlo
Sterilizovaná voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Rekonštituovaný roztok sa musí použiť okamžite.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
500 IU a 1000 IU: Prášok CEPROTIN je balený v injekčných liekovkách z bezfarebného skla buď
hydrolytického typu I (500 IU), alebo hydrolytického typu II (1000 IU). Rozpúšťadlo je balené v injekčných liekovkách z bezfarebného skla hydrolytického typu I. Liek a injekčné liekovky
s rozpúšťadlom sú uzavreté butylovou gumovou zátkou.
Každé balenie obsahuje:
• jednu prenosovú ihlu
• jednu filtračnú ihlu
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Lyofilizovaný prášok CEPROTIN rozpustite pomocou sterilnej prenosovej ihly pribaleným množstvom rozpúšťadla (sterilizovanou vodou na injekciu). Injekčnú liekovku jemne potraste, aby sa rozpustil všetok prášok. Po rekonštitúcii je roztok bezfarebný až slabo žltkastý a číry až slabo opaleskujúci a v podstate bez viditeľných častíc.
Natiahnite roztok cez sterilnú filtračnú ihlu do jednorazovej sterilnej striekačky. Pre každú injekčnú liekovku rozpusteného lieku CEPROTIN treba použiť novú sterilnú filtračnú ihlu. Ak roztok obsahuje viditeľné nerozpustené častice, treba ho znehodnotiť.
Roztok sa musí okamžite podať intravenózne.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Baxter AG, Industriestrasse 67, A-1220 Viedeň, Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/01/190/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. júl 2001
Dátum posledného predĺženia: 16. júl 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU