CANDESARTAN/HYDROCHLOROTIAZID SANDOZ 16 MG/12,5 MG tbl 56x16 mg/12,5 mg (blis.Al/Al)

Keď sa Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz podáva pacientom so zhoršenou funkciou obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladiny draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.
S podávaním Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličiek nie sú zatiaľ žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie
Iné lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, t.j. inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), môžu zvyšovať hladinu urey a kreatinínu v sére u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku. Podobná reakcia sa môže očakávať pri použití antagonistov receptora pre angiotenzín II.

Deplécia intravaskulárneho objemu
U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo sodíkovou depléciou môže dôjsť k vzniku symptomatickej hypotenzie, podobne ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém. Z uvedeného dôvodu sa Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz odporúča podávať až po úprave tohto stavu.

Anestézia a chirurgický výkon
U pacientov liečených antagonistami angiotenzínu II sa môže počas anestézie a chirurgického výkonu vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Porucha hepatálnych funkcií
Tiazidy sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s poškodenou funkciou pečene, alebo
s progredujúcimi pečeňovými ochoreniami, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s podávaním Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz pacientom s poruchou pečeňových funkcií.

Aortálna a mitrálna stenóza (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s hemodynamicky závažnou aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na liečbu antihypertenzívami, pôsobiacimi na renín–angiotenzín-aldosterónový systém.
Preto u týchto pacientov sa neodporúča podávať Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz.

Nerovnováha elektrolytov
Tak ako u všetkých pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, sa má v primeraných intervaloch vykonávať pravidelné stanovenie hladiny elektrolytov v sére.
Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia a hypochloremická alkalóza).
Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu zapríčiniť prechodné mierne zvýšené koncentrácie vápnika v sére.
Značná hyperkalciémia môže byť znakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.
V závislosti na dávke, hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartan cilexetilom. Riziko hypokaliémie môže byť zvýšené u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s brisknou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sú súbežne liečení kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH).

Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa dá predpokladať, že súbežné podávanie Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz a kálium šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšeniu koncentrácie kália v sére a preto sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Aj keď sa to nepotvrdilo, pri podávaní Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz s ACE inhibítormi, alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín II môže dôjsť k hyperkaliémii. K rizikovým faktorom pre vývoj hyperkaliémie patrí renálna insuficiencia a/alebo srdcové zlyhanie a diabetes mellitus.
U pacientov s rizikom hyperkaliémie sa počas liečby vyžaduje monitorovať hladinu draslíka a rovnováhu elektrolytov.
Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidovými diuretikami môže znížiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávky antidiabetických liečiv vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov sa dáva do súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami. Pri podaní dávky 12,5 mg hydrochlorotiazidu, ktorú obsahujú antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA) však neboli pozorované žiadne, prípadne iba minimálne takéto účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Gravidita
Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa nemajú používať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa okamžite začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia
U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia blokátorov receptora angiotenzínu II sa nemôže vylúčiť. Tak ako pri všetkých antihypertenzívach, excesívne zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s aterosklerotickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.
Precitlivenosť na hydrochlorotiazid sa môže vyskytnúť u pacientov s alebo bez anamnézy alergie, alebo bronchiálnej astmy, avšak je pravdepodobnejšia u pacientov s touto anamnézou.
V spojitosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenala exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Fotosenzitivita
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík považuje za potrebné, odporúča sa chrániť plochu tela vystavenú slnku alebo umelým zdrojom UVA žiarenia.

Antidopingový test
Užívanie Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz môže mať za následok pozitívne výsledky v antidopingových testoch, vzhľadom na obsah hydrochlorotiazidu.

Osobitné upozornenia týkajúce sa pomocných látok
Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie týkajúce sa kombinácie

Antihypertenzný účinok Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz môže byť zosilnený inými antihypertenzívami.

Riziko hypokaliémie sa môže zvýšiť pri súbežnom používaní steroidov alebo adrenokortikotropného hormónu (ACTH).

Pri súbežnom užívaní alkoholu, barbiturátov alebo anestetík sa môže zhoršiť posturálna hypotenzia.

Interakcie týkajúce sa kandesartanu

K liečivám, ktoré boli hodnotené vo farmakokinetických klinických štúdiách patrí: hydrochlorotiazid, warfarín, digoxín, perorálne kontraceptíva (napr. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipín a enalapril. Neboli zistené žiadne klinicky signifikantné liekové interakcie kandesartan cilexetilu.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Pri súčasnom podávaní lítia s inhibítormi ACE alebo hydrochlorotiazidom bolo hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a toxicita. Podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj u antagonistov receptora angiotenzínu II a preto sa počas súbežného použitia odporúča dôkladné monitorovanie hladiny lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptora angiotenzínu II s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová v dávke > 3 g/deň a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Tak ako pri inhibítoroch ACE, súbežné podávanie antagonistov receptora angiotenzínu II a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a zvýšenia sérového draslíka najmä u pacientov so slabou existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať s opatrnosťou najmä u starších pacientov. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a po začatí sprievodnej terapie a následne v pravidelných intervaloch sa musí zvážiť pravidelné monitorovanie renálnej funkcie. Diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu je znížený pri súbežnom podávaní NSAID.

Interakcie týkajúce sa hydrochlorotiazidu

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka môže byť zvýšený súbežným podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (napr. iné káliumuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G, deriváty kyseliny salicylovej). Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém dá sa predpokladať, že súbežné podávanie Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz a kálium šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie kália v sére.

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík. Ak sa Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz používa v kombinácii s takýmito liečivami, odporúča sa pravidelná kontrola hladiny sérového draslíka.

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená kolestipolom alebo cholestyramínom.

Účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu) môže byť zosilnený hydrochlorotiazidom.

Tiazidy môžu zvýšiť hladinu kalcia v krvnom sére v dôsledku zníženej exkrécie. Ak sa zároveň musia predpísať aj doplnky kalcia alebo vitamín D, má sa monitorovať hladina kalcia v sére, a podľa nej dávky upraviť.

Tiazidy môžu zosilňovať hyperglykemizujúci účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a zosilniť ich myelosupresívny účinok.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu.

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na krvný tlak eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Nie sú žiadne klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita


Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra nie je presvedčivý, malé zvýšenie rizika však nie je možné vylúčiť. Kým nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia AIIRA indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky.

Dojčatá matiek, ktoré užívali AIIRA, sa majú dôkladne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú postačujúce.
Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže zhoršiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať fetálne a neonatálne účinky ako ikterus, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie bez prospešného účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, pri ktorých by sa nemohla použiť žiadna iná liečba.

Laktácia
Kandesartan cilexetil
Z dôvodu chýbania informácií týkajúcich sa použitia počas dojčenia sa Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepším bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov a predčasne narodených detí.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúcich intenzívnu diurézu môžu potlačiť produkciu mlieka. Použitie Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz používa počas dojčenia, majú sa podávať čo možno najnižšie dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamických vlastností nie je pravdepodobné, že Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz ovplyvňuje túto schopnosť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencia nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1000 až <1/100)
Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov).
V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu (3,3%) podobný ako pri placebe (2,7%).

V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky s kombináciou kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid s výskytom minimálne o 1% vyššímako pri podávaní placeba:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy nervového systému	časté	závrat/vertigo

Z postmarketingových skúseností s kandesartan cilexetilom boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	veľmi zriedkavé	závrat, bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi zriedkavé	nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé	angioedém, vyrážka, urtikária, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	porucha funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u citlivých pacientov (pozri časť 4.4)

Pri monoterapii hydrochlorotiazidom, zvyčajne v dávkach 25 mg a vyšších, boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	zriedkavé	leukopénia, neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, útlm kostnej drene, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	hyperglykémia, hyperurikémia, elektrolytová nerovnováha (vrátane hyponatriémie a hypokaliémie)
Psychické poruchy	zriedkavé	poruchy spánku, depresia, nepokoj
Poruchy nervového systému	časté zriedkavé	závraty, vertigo parestézia
Poruchy oka	zriedkavé	prechodné rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zriedkavé	srdcové arytmie
Poruchy ciev	menej časté zriedkavé	posturálna hypotenzia nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	zriedkavé	ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	menej časté zriedkavé	anorexia, strata chuti do jedenia, podráždenie žalúdka, hnačka, zápcha pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	zriedkavé	žltačka (intrahepatálna cholestatická žltačka)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	menej časté zriedkavé	vyrážka, urtikária, fotosenzitívne reakcie toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	zriedkavé	svalové spazmy
Poruchy obličiek a močových ciest	časté zriedkavé	glykozúria renálna dysfunkcia a intesrticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté zriedkavé	únava horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté zriedkavé	zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov zvýšenie koncentrácií dusíka močoviny v krvi a sérového kreatinínu

Laboratórne zistenia
Výskyt zvýšenia hladiny kyseliny močovej, glukózy a ALT (SGPT) v sére sa opisoval o niečo častejšie po lieku kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid (zhruba 1,1%, 1,0% a 0,9%) v porovnaní s placebom (0,4%, 0,2% a 0%). U jednotlivých pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid sa ojedinele pozorovalo mierne zníženie hemoglobínu v krvi a zvýšenie hladiny sérového AST (SGOT). Zaznamenalo sa zvýšenie koncentrácie kreatinínu, močoviny alebo draslíka a zníženie sodíka.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania kandesartan cilexetilom môžu pravdepodobne byť hypotenzia a závrat. V jednom prípade predávkovania (672 mg kandesartan cilexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.
Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Prítomné sú symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, komorové poruchy rytmu, sedácia/poruchy vedomia, môžu vzniknúť aj svalové kŕče.

Liečba
O liečbe predávkovania Candesartan/Hydrochlorotiazidom Sandoz nie je dostupná žiadna osobitná informácia. V prípade predávkovania sa odporúčajú nasledujúce opatrenia:
Indikované môže byť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacient sa má uložiť na chrbát s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku. Skontrolovať, a ak je potrebné, upraviť hladiny sérových elektrolytov a acidobázu. Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické látky.
Kandesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej miery sa dá hemodialýzou odstrániť hydrochlorotiazid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká
ATC kód: C09DA06

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie a iných kardiovaskulárnych ochorení. Okrem toho má dôležitý význam v patogenéze orgánovej hypertrofie a poškodenia cieľového orgánu. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované 1. typom receptora (AT1).'
Kandesartan cilexetil je rýchlo sa konvertujúcim prekurzorom liečiva kandesartan. Tento proces prebieha v dôsledku hydrolýzy esteru počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II. Vykazuje vysokú selektivitu voči AT1 receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.
Kandesartan nemá vplyv na ACE, alebo iné enzymatické systémy zvyčajne spájané s použitím ACE inhibítorov. Vzhľadom na chýbanie účinku na degradáciu kinínov alebo na metabolizmus iných látok, ako je substancia P, nie je pravdepodobné, že by antagonisty receptora pre angiotenzín II vyvolávali kašeľ. V kontrolovaných klinických štúdiách, porovnávajúcich kandesartan cilexetil s ACE inhibítormi, bola incidencia kašľa nižšia u pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny a iónové kanály, ktoré sú dôležité v kardiovaskulárnych regulačných procesoch. Antagonizmus AT1 receptora má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, ako aj koncentrácií angiotenzínu I a angiotenzínu II, a zníženie koncentrácie plazmatického aldosterónu.
Účinok kandesartanu cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8-16 mg (priemerne 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu bol hodnotený v randomizovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 4937 starších pacientov (vek 70-89 rokov; z toho 21% 80-ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, bolo pozorované zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. Pri primárnych koncových ukazovateľoch, závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov), sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1000 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan v porovnaní s 30 prípadmi na 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95% CI 0,75 až 1,06, p=0,19).
Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.
Rozsiahle klinické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnej morbidity a mortality.
Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.
U pacientov s vysokým krvným tlakom Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz efektívne a dlhodobo znižuje arteriálny krvný tlak bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nebol zistený žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén po vysadení liečby. Po podaní jednorazovej dávky Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz, začiatok antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Terapia Candesartan/Hydrochlorotiazidom Sandoz v dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24-hodín s malou zmenou pomeru minimum/maximum účinku počas dávkovacieho intervalu. V dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii, Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz podaný jedenkrát denne znižoval tlak krvi štatisticky významne viac a kontroloval významne viac pacientov ako osvedčené podobné fixné kombinácie liečiv, obsahujúce antagonistu receptora pre angiotenzín II a hydrochlorotiazid. V dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlorotiazid.
Kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid je podobne účinný u všetkých pacientov bez ohľadu na vek
a pohlavie.
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití kandesartanu cilexetilu/hydrochlorotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefropatiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Kandesartan cilexetil
Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40%. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy kandesartan cilexetilu v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34%, s veľmi malým rozptylom. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne po 3-4 hodinách po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je signifikantne ovplyvnená potravou.
Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99%). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, má absolútnu hodnotu biologickej dostupnosti približne 70%. Súčasné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15%. Biologická dostupnosť môže byť znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním a s výraznými edémami.
Približne 60 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem hydrochlorotiazidu je 0,8 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan cilexetil
Kandesartan sa prevažne vylučuje do moču a do žlče v nezmenenej forme, iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné skúšky nepoukazujú na účinok CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov in vitro sa neočakáva, že by došlo in vivo k interakcii s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý na izoenzýmoch CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 cytochrómu P450.Terminálny polčas eliminácie (t_1/2)kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Polčas eliminácie kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 h) po podaní kombinácie kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid. Pri súbežnom podaní kandesartanu s hydrochlorotiazidom dochádza k zvýšeniu AUC (15-18 %) a C_max (23-24%). Toto zvýšenie nie je klinicky významné. Pred prechodom na liečbu Candesartan/Hydrochlorotiazidom Sandoz sa odporúča titrácia jednotlivých zložiek (pozri časť 4.2.). V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu pri opakovanom podaní.
Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami - glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C, približne 26% dávky sa vylúči močom ako kandesartan a 7% ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56% dávky sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10% ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Terminálny polčas t_1/2 hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70% dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas eliminácie hydrochlorotiazidu ostáva nezmenený (približne 8 hodín) po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartan cilexetilom. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Kandesartan cilexetil
U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_max a AUC kandesartanu zvýšené približne o 50% a 80%, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky Candesartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz mladým a starším pacientom sú však podobné (pozri časť 4.2).
V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu o 50% a 70%, v uvedenom poradí, avšak terminálny polčas t_1/2 sa nezmenil. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek boli tieto parametre zvýšené o 50% a 110%, v uvedenom poradí; terminálny polčas t_1/2 bol približne dvojnásobný. Farmakokinetika u pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, je podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením. U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene sa pozoroval 23%-ný nárast AUC kandesartanu.

Hydrochlorotiazid
Terminálny polčas eliminácie t_½ hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli zaznamenané žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých komponentov. V predklinických bezpečnostných štúdiách vykazoval kandesartan, podaný vo vysokých dávkach, účinky na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsobil redukciu parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (regenerácia, dilatácia a bazofília tubulov; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii renálnej perfúzie. Pridanie hydrochlorotiazidu zosilňuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan vyvoláva hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.
V neskorších štádiách gravidity bola po podaní kandesartanu zaznamenaná fetotoxicita.
Pridanie hydrochlorotiazidu neovplyvnilo signifikantne výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch (pozri časť 4.6).
Kandesartan aj hydrochlorotiazid vykazujú pri podaní veľmi vysokých koncentrácií/dávok genotoxickú aktivitu. Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testov naznačujú, že je nepravdepodobné, aby kandesartan a hydrochlorotiazid vykazovali mutagénnu alebo klastogénnu aktivitu v podmienkach klinického užívania.
Nejestvuje žiaden dôkaz o kancerogenite kandesartanu a hydrochlorotiazidu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Povidón K-30
Karagénan
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

HDPE fľaša: spotrebujte do 3 mesiacov po prvom otvorení

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister s vysúšadlom: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabliet
Al/Al blister s jednotlivou dávkou s vysúšadlom: 50x1 tableta
HDPE fľaša s PP viečkom a vysúšadlom: 7, 14, 21, 28, 56, 84, 98, 100, 250 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0113/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU