CALIPRA 20 MG tbl flm 30x20mg (blis.PVC/TE/PVDC/Al)

zmedzí 6 – 10 rokov (pozri časť 5.1) sú obmedzené. Atorvastatín sa na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov nepoužíva. Pre túto populáciu pacientov môžu byť vhodnejšie iné liekové formy/sily.

Spôsob podania
Atorvastatín je na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku (uvedených v časti 6.1)
- s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasnenými pretrvávajúcimi zvýšeniami hladín sérových transamináz, ktoré presahujú 3-násobok hornej hranice normálu
- počas gravidity, počas laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na pečeň
Vyšetrenia činnosti pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a pravidelne potom. U pacientov, u ktorých sa objavia akékoľvek znaky alebo príznaky naznačujúce poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia činnosti pečene. Pacienti, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, sa musia sledovať až dovtedy, kým sa abnormálna hodnota (abnormálne hodnoty) opäť neupravia. Ak by zvýšenie hladín transamináz väčšie ako 3-násobok hornej hranice normálu (HHN) pretrvávalo, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie atorvastatínu (pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Prevencia cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze subtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí v nedávnej minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický záchvat (TIZ), bol výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody u pacientov s 80 mg atorvastatínu na začiatku vyšší v porovnaní s placebom. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s predchádzajúcou hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom pred zaradením do štúdie. Pre pacientov s predchádzajúcou hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom nie je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu úplne jasný a pred začiatkom liečby sa má starostlivo zvážiť potenciálne riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Účinky na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a môže spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu ďalej prerásť do rabdomyolýzy, potenciálneho život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hladín kreatínkinázy (CK) (> 10-násobok HHN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu. Pred začiatkom liečby statínom sa má odmerať hladina CK v nasledovných situáciách:
- porucha funkcie obličiek
- hypotyreóza
- vrodené poruchy svalov v osobnej alebo v rodinnej anamnéze
- pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity pri statíne alebo fibráte
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo konzumácie veľkých množstiev alkoholu
- u starších pacientov (vek > 70 rokov) sa má zvážiť nutnosť takéhoto merania na základe prítomnosti iných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy
- situácie, kedy sa môže objaviť zvýšenie plazmatických hladín ako napr. interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné populácie pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa má zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie.
Ak sú hladiny CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa nemá začať.

Meranie hladiny kreatínkinázy
Hladina kreatínkinázy (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek iná možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú hladiny CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), musia sa hladiny opätovne odmerať o 5 až 7 dní neskôr, aby sa výsledky potvrdili.

Počas liečby
- Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesť, kŕče alebo slabosť svalov, najmä ak je sprevádzaná celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky objavia počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa u neho vyšetriť hladiny CK. Ak sa zistí, že tieto hladiny sú signifikantne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa má ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenný dyskomfort, dokonca aj keď sú hladiny CK zvýšené na ≤ 5-násobok HHN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia k normálu, potom sa môže zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a s pozorným sledovaním.
- Atorvastatín sa musí vysadiť, ak sa objaví klinicky významné zvýšenie hladín CK (> 10-násobok HHN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na rabdomyolýzu.

Súbežná liečba inými liekmi
Riziko rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako napr. silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru a pod.). Riziko vzniku myopatie sa môže tiež zvýšiť súbežným používaním gemfibrozilu a iných derivátov kyseliny fibrátovej, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby.

V prípadoch, kedy je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika súbežnej liečby. Ak pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa ma zvážiť nižšia úvodná dávka atorvastatínu a odporúča sa vhodné klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).
Súbežné používanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa má zvážiť dočasné vysadenie atorvastatínu počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5).

Použitie u detí a dospievajúcich
Bezpečnosť týkajúca sa vývoja u detí a dospievajúcich sa nestanovila (pozri časť 4.8).

Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri niektorých statínoch sa hlásili výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8). Znaky prítomnosti ochorenia môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak sa predpokladá, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínom sa má vysadiť.

Diabetes mellitus
Určitý dôkaz naznačuje, že statíny ako skupina, zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom pre vznik diabetes mellitus v budúcnosti, môžu vyvolať hladiny hyperglykémie, kedy je potrebná diabetická starostlivosť podľa súčasných odporúčaní. Toto riziko je však prevážené znížením vaskulárneho rizika pri statínoch, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínom. Pacienti s výskytom rizika (hladiny glukózy 5,6 až 6,9 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) sa majú klinicky aj biochemicky sledovať v súlade s národnými odporúčaniami.

Pomocné látky
Calipra obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok súbežne podávaných liekov na atorvastatín
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné proteíny napr. prenášač spätného vychytávania v pečeni OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií atorvastatínu a k zvýšenému riziku pre vznik myopatie. Riziko sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál pre vyvolanie myopatie, ako napr. deriváty kyseliny fibrátovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4
Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k značnému zvýšeniu koncentrácií atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru a pod.). V prípadoch, kedy súbežnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nie je možné zabrániť, majú sa zvážiť nižšie úvodné dávky a maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa vhodné klinické sledovanie pacienta (tabuľka 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodarón ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínu. Preto sa pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické sledovanie týchto pacientov. Primerané klinické sledovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k variabilným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo sledovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov
Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvyšovať systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie sú známe. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrátovej
Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s udalosťami týkajúcimi sa svalov vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, má sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti sa majú vhodne sledovať (pozri časť 4.4).

Ezetimib
Použitie ezetimibu samotného je spojené s udalosťami týkajúcimi sa svalov vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže preto pri súbežnom použití ezetimibu a atorvastatínu zvýšiť. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (o približne 25 %) pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom ako pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová
Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súbežným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené udalosti týkajúce sa svalov vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti sa majú pozorne sledovať a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Účinok atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín
Pri súbežnom podávaní opakovaných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú náležite sledovať.

Perorálne kontraceptíva
Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín
V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg denne s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu protrombínového času o približne 1,7 sekundy, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť znormalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Deti a dospievajúci
Štúdie liekovej interakcie sa vykonali len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. U detí a dospievajúcich sa majú vziať do úvahy interakcie u dospelých uvedené vyššie a upozornenia v časti 4.4.

Tabuľka 1: Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a režim dávkovania	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21 deň)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4‑násobok	V prípadoch, kedy súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7‑násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9‑násobok	V prípadoch, kedy súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 20 mg, sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4‑násobok
sachinavir 400 mg BID/ ritonavir (300 mg BID od 5. ‑ 7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň), 5. ‑ 18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	↑ 3,9‑násobok	V prípadoch, kedy súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 40 mg, sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 3,3‑násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dní	40 mg SD	↑ 3,3‑násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5‑násobok
fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3‑násobok
nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7‑násobok^	Žiadne osobitné odporúčanie.
grapefruitová šťava, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37 %	Súbežný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické sledovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, jednorazová dávka	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1 %^	Žiadne osobitné odporúčanie.

antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35 %^	Žiadne osobitné odporúčanie.
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súčasne)	40 mg, SD	↑ 30 %	Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým sledovaním.
rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)	40 mg, SD	↓ 80 %
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 35 %	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg, SD	↑ 3 %	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.

^& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (t.j. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (t.j. 0 % = žiadna zmena).
^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a režimy dávkovania	Súbežne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite sledovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretisterón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčanie.

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (t.j. 0 % = žiadna zmena)
* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať vhodné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.3).

Gravidita
Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien sa nestanovila. U gravidných žien sa nevykonali žiadne kontrolné klinické štúdie s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii inhibítoru HMG‑CoA reduktázy.Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Calipra nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Caliprou sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia
Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Calipra dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín oproti 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas mediánu obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledovná tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií pri atorvastatíne na základe údajov z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností získanými po uvedení lieku na trh.

Odhadované frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú zoradené podľa nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, prírastok telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy
Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závrat, parestézia, hypestézia, dysgeúzia, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: rozmazané videnie.
Zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioedém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť v končatine, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.
Menej časté: bolesť krku, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celková nevoľnosť, asténia, bolesť hrudníka, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne hodnoty vyšetrení činnosti pečene, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3-násobok hornej hranice normálu) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli závislé na dávke a u všetkých pacientov boli reverzibilné.

Zvýšené hladiny sérovej kreatínkinázy (CK) na viac ako 3-násobok hornej hranice normálu sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálu sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 detských a dospievajúcich pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hladiny alanínaminotransferázy, zvýšené hladiny kreatínfosfokinázy v krvi.

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

Nasledovné nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti so statínmi ako skupiny:
· sexuálne problémy
· depresia
· výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).
· diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi ≥ 5,6 mmol/l nalačno, BMI > 30 kg/m², zvýšené hladiny triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

4.9 Predávkovanie

Špecifická liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta je potrebné liečiť symptomaticky a v prípade potreby začať podpornú liečbu. Majú sa vykonať vyšetrenia činnosti pečene a je potrebné sledovať sérové hladiny CK. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, nemá hemodialýza význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky modifikujúce lipidy, inhibítory HMG‑CoA reduktázy
ATC kód:C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 - 46 %), LDL-cholesterolu (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 %‑ 50 %) a triacylglycerolov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie celkového‑C, LDL‑C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Medián zmeny v celkovom objeme aterómu vyjadrený v percentách (primárne kritérium štúdie) bol oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) - 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne konečné ukazovatele (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).
V skupine s atorvastatínom sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nie je možné extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a znášanlivosti dvoch liečených skupín boli porovnateľné.
Skúmanie vplyvu intenzívneho znižovania hladín lipidov na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu nebolo predmetom tejto štúdie. Nie je preto známy klinický význam týchto pozorovaní pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Akútny koronárny syndróm
V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT‑LLA (“Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo‑škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 ‑ 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL‑C > 6, periférne cievne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.'

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:
¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka. CHD = koronárna choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 ‑ 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:
¹Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) = aortokoronárny bypass; CHD = koronárna choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL‑C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentnácievna mozgová príhoda
V štúdii SPARCL (Prevencia cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL‑C počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl (1,9 mmol/l) a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Medián sledovania bol 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V post‑hoc analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci
Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u detských a dospievajúcich pacientov vo veku 6‑17 rokov
U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1., skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol v 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL‑C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u detských a dospievajúcich pacientov vo veku 10 ‑ 17 rokov
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 ‑ 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa objavujú do 1 až 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť z filmom obalených tabliet s obsahom atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 %. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje pre-systémovému klírensu v sliznici gastrointestinálneho traktu a/alebo metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Približne ≥ 98 % atorvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. Inhibícia HMG-CoA reduktázy prostredníctvom orto- a parahydroxylovaných metabolitov in vitro je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po metabolizme v pečeni a mimo pečene.
Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou.
Priemerný plazmatický polčas eliminácie atorvastatínu je u ľudí približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín kvôli prispievaniu aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších jedincov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami, ktoré sa pozorovali v populáciách mladších pacientov.

Deti a dospievajúci: v otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (N = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u detských a dospievajúcich pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie: koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie pri C_max a o 10 % nižšie pri AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Insuficiencia obličiek: ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Insuficiencia pečene: plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (približne 16-násobne v C_max a približne 11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v sérii 4 testov in vitro a v 1 skúške in vivo. Nezistilo sa, že by bol atorvastatín karcinogénny u potkanov, ale vysoká dávka u myší (vedúca k dosiahnutiu 6 – 11-násobnej AUC_{0-24 hod} u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázala vznik hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc.

Z experimentálnych štúdií u zvierat existuje dôkaz, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí a plodov. Atorvastatín nemal u potkanov, králikov a psov žiadne účinky na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri maternotoxických dávkach sa pozorovala fetálna toxicita u potkanov a králikov.
Vývoj mláďat potkana bol spomalený a postnatálne prežívanie sa počas expozície vysokým dávkam atorvastatínu u samíc znížilo. U potkanov existuje dôkaz o prestupe placentou. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do mlieka u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy / mikrokryštalická celulóza
Uhličitan vápenatý
Kopovidón VA 64
Krospovidón typ B
Sodná soľ kroskarmelózy
Nátriumlaurylsulfát
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Mastenec
Magnéziumstearát

Obal tablety
Hypromelóza
Oxid titaničitýE 171
Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Calipra filmom obalené tablety sú balené do blistrových obalovz PVC/TE/PVdC/s tvrdenou hliníkovou fóliou, ktoré sa potom balia do škatúľ.

Tablety sa dodávajú v baleniach po 30 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ALKALOID-INT d.o.o.
Šlandrova ulica 4
1231 Ljubljana - Črnuče
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (A)

Calipra 10 mg: 31/0445/12-S
Calipra 20 mg: 31/0446/12-S
Calipra 40 mg: 31/0447/12-S
Calipra 80 mg: 31/0448/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU