BUSULFAN FRESENIUS KABI 6 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 8x1x10 ml/60 mg (liek.inj.skl.-viacpoč.bal.)

Pred prvou dávkou busulfánu sa majú podať antiemetiká a počas liečby sa majú ďalej podávať podľa pevnej schémy v súlade s miestnou praxou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Následkom liečby busulfánom pri odporúčanej dávke a dávkovaní je výrazná myelosupresia, ktorá sa vyskytuje u všetkých pacientov. Môže sa vyskytnúť granulocytopénia, trombocytopénia, anémia alebo ich rôzne kombinácie. Počas liečby sa majú sa robiť pravidelné kontroly kompletného krvného obrazu, vrátane diferenciálneho obrazu bielych krviniek a počtu trombocytov až do dosiahnutia referenčných hodnôt.
Na prevenciu a liečbu infekcií počas neutropenického obdobia sa má zvážiť profylaktické alebo empirické použitie antiinfektív (proti baktériám, plesniam, vírusom). Podľa lekárskej indikácie sa má sa počítať s podávaním erytrocytov a trombocytov, rovnako ako aj s podávaním rastových faktorov, ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).

U dospelých: Absolútna hodnota neutrofilov < 0,5 x 109/l sa vyskytla v priemere 4 dni po transplantácii u 100 % pacientov a obnovila sa v priemere na 10. a 13. deň po autológnej
alebo alogénnej transplantácii v uvedenom poradí (priemerné neutropenické obdobie jednotlivo 6
a 9 dní).
Trombocytopénia (< 25 x 109/l alebo vyžadujúca transfúziu trombocytov) sa vyskytla v priemere medzi 5. a 6. dňom u 98 % pacientov. Anémia (hemoglobín< 8,0 g/dl) sa vyskytla u 69 % pacientov.

V pediatrickej populácii: Absolútna hodnota neutrofilov < 0,5 x 109/l sa vyskytla v priemere 3 dni po transplantácii u 100 % pacientov a obnovila sa v priemere 5 dní po transplantácii vlastného a 18,5 dní po transplantácii cudzieho tkaniva. Trombocytopénia (< 25 x 109/l alebo vyžadujúca si transfúziu trombocytov) sa vyskytla u 100 % detských pacientov. Anémia (hemoglobín < 8,0 g/dl) sa vyskytla
u 100% pacientov.

V niektorých prípadoch môže byť u detí s hmotnosťou < 9 kg potrebné terapeutické sledovanie liečiva, predovšetkým u veľmi malých detí a novorodencov (pozri časť 5.2).

Fanconi anemické bunky sú precitlivené na alkylizujúce látky. S použitím busulfánu ako lieku, ktorý pripravuje deti s Fanconiho anémiou na HSC transplantáciu sú obmedzené klinické skúsenosti. Z tohto dôvodu sa má busulfán používať u týchto pacientov s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poškodením pečene sa busulfán neskúmal. Keďže busulfán sa z väčšej časti metabolizuje cez pečeň, pri používaní busulfánu sa má postupovať opatrne u pacientov s existujúcim poškodením funkcie pečene a hlavne u tých so závažným poškodením pečene.
Pri liečbe týchto pacientov sa odporúča pravidelné sledovanie transamináz v sére, alkalických fosfátov a bilirubínu počas 28 dní po transplantácii pre včasné zistenie hepatotoxicity.

Venookluzívne ochorenie pečene je hlavnou komplikáciou, ktorá sa môže vyskytnúť počas liečby busulfánom. Pacienti, ktorí boli liečení predchádzajúcou radiačnou terapiou, chemoterapiou viac ako alebo rovnajúcou sa 3 cyklom alebo predchádzajúcou transplantáciou kmeňových buniek, sú vystavení väčšiemu riziku (pozri časť 4.8).

Kvôli možnému zníženiu metabolizmu busulfánu (pozri časť 4.5) sa má, pri použití paracetamolu pred
(menej ako 72 hodín) alebo súčasne s busulfánom, postupovať opatrne.

U žiadneho z liečených pacientov v klinických štúdiách sa nediagnostikovala srdcová tamponáda alebo iná špecifická srdcová patológia súvisiaca s busulfánom. Avšak funkcia srdca sa má pravidelne monitorovať u pacientov, ktorí dostávajú busulfán (pozri časť 4.8).

Výskyt syndrómu akútnych respiračných porúch s následným zlyhaním dýchania spojeným
s intersticiálnou pľúcnou fibrózou bol v štúdiách s busulfánom hlásený u jedného pacienta, ktorý zomrel, hoci žiadna jasná etiológia nebola zistená. Okrem toho, busulfán môže vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže byť súčasťou účinkov vyvolaných inými cytotoxickými látkami. Preto sa má venovať pozornosť akémukoľvek pľúcnemu problému u pacientov s ožarovaním v oblasti mediastína alebo pľúc v anamnéze (pozri časť 4.8).

Počas liečby busulfánom, sa má zvážiť pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.8).

Pri liečbe veľkou dávkou busulfánu boli hlásené záchvaty kŕčov. Pri podávaní odporúčanej dávky busulfánu pacientom so záchvatmi kŕčov v anamnéze sa má postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Pacientom sa majú profylakticky podávať antikonvulzíva. V štúdiách s dospelými a pediatrickými pacientmi boli údaje s busulfánom získané pri súbežnom podávaní buď s fenytoínom alebo benzodiazepínmi na profylaxiu záchvatov. Účinok týchto antikonvulzívnych látok na farmakokinetiku busulfánu sa skúmal v štúdii fázy II (pozri časť 4.5).

Pacientovi sa má vysvetliť zvýšené riziko sekundárnej malignity. Na základe údajov u ľudí bol busulfán klasifikovaný medzinárodnou agentúrou pre výskum rakoviny (IARC) ako ľudský karcinogén. Svetová zdravotnícka organizácia usúdila, že existuje príčinný vzťah medzi vystavením busulfánu a rakovinou. U pacientov s leukémiou liečených busulfánom sa rozvinuli mnohé rozdielne cytologické abnormality a u niektorých sa rozvinuli karcinómy. Busulfán sa považuje za leukemogénny.

Fertilita
Busulfán môže narušiť plodnosť.Preto sa mužom liečeným busulfánom neodporúča splodiť dieťa počas 6 mesiacov po liečbe a vyhľadať radu o kryokonzervácii spermií pred liečbou kvôli možnosti ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou busulfánom.
U premenopauzálnych pacientok sa často vyskytuje ovariálna supresia a amenorea so symptómami menopauzy. Liečba busulfánom u dievčat predpubertálneho veku zabraňuje začiatku puberty kvôli zlyhaniu ovulácie. U mužov boli zaznamenané impotencia, sterilita, azoospermia a atrofia semenníkov. Taktiež rozpúšťadlo dimetylacetamid (DMA) môže narušiť plodnosť. DMA znižuje plodnosť u samcov aj samičiek hlodavcov (pozri časti 4.6 a 5.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevykonala sa žiadna špecifická klinická skúška na posúdenie interakcie liečiv medzi intravenóznym busulfánom a itrakonazolom. Z publikovaných štúdií u dospelých, môže podávanie itrakonazolu pacientom dostávajúcim vysoké dávky busulfánu viesť k zníženiu klírensu busulfánu. Pacienti
s profylaktickou antimykotickou liečbou itrakonazolom majú byť monitorovaní na znaky toxicity vyvolanej busulfánom.

Publikované štúdie u dospelých popisujú, že ketobemidón (analgetikum) môže byť spojený
s vysokými koncentráciami busulfánu v plazme. Preto sa odporúča špeciálna starostlivosť pri kombinácii týchto dvoch zložiek.

U dospelých pacientov pri liečbe režimom BuCy2 sa uvádza, že časový interval medzi poslednou perorálnou dávkou busulfánu a prvou dávkou cyklofosfamidu môže ovplyvniť vývoj toxicít. Bol pozorovaný znížený výskyt venookluzívneho ochorenia pečene (HVOD) a iných toxicít spojených
s liečbou, keď čas medzi poslednou perorálnou dávkou busulfánu a prvou dávkou cyklofosfamidu je
> 24 hodín.

Pri liečbe pediatrickej populácie režimom BuMel sa uvádza, že podanie melfalánu v intervale kratšom ako 24 hodín od poslednej perorálnej dávky busulfánu, môže ovplyvniť výskyt toxicít.

O paracetamole sa píše, že znižuje hladiny glutatiónu v krvi a tkanivách a keď sa používa v kombinácii s busulfánom, môže znížiť jeho klírens (pozri časť 4.4).

Buď fenytoín alebo benzodiazepíny sa podávali na profylaxiu záchvatov pacientom, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s intravenóznym busulfánom (pozri časť 4.2 a 4.4).
Zistilo sa, že súbežné systémové podávanie fenytoínu pacientom dostávajúcim vysokú dávku perorálneho busulfánu zvyšuje klírens busulfánu z dôvodu indukcie glutatión-S–transferázy, zatiaľ čo pri podávaní benzodiazepínov ako je diazepam, klonazepam alebo lorazepam na prevenciu záchvatov s vysokou dávkou busulfánu sa nezaznamenala žiadna interakcia.
V údajoch s busulfánom sa nepozoroval žiadny dôkaz indukčného účinku fenytoínu.
Na posúdenie vplyvu profylaktickej liečby záchvatov na farmakokinetiku intravenózneho busulfánu sa uskutočnila klinická štúdia fázy II. V tejto štúdii dostávalo 24 dospelých pacientov klonazepam
(0,025-0,03 mg/kg/deň vo forme kontinuálnych i.v. infúzií) ako antikonvulzívnu liečbu a FK údaje týchto pacientov sa porovnávali s historickými údajmi zozbieranými u pacientov liečených fenytoínom. Analýza údajov pomocou populačnej farmakokinetickej metódy nenaznačovala žiadny rozdiel v klírense intravenózneho busulfánu medzi základnou liečbou fenytoínom a klonazepamom
a preto sa dosiahli podobné plazmatické expozície busulfánu bez ohľadu na typ profylaxie záchvatov.

Pri kombinácii busulfánu s flukonazolom (antimykotikum) alebo 5 HT3 antiemetikom, ako napríklad ondansetron alebo granisetron, sa nepozorovala žiadna interakcia.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
HPCT je u gravidných žien kontraindikovaná; preto je busulfán počas gravidity kontraindikovaný. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (embryfetálnu letalitu a malformácie plodu) (pozri časť 5.3).

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití busulfánu alebo DMA
u gravidných žien. Pri malých dávkach perorálneho busulfánu bolo hlásených niekoľko prípadov vrodených abnormalít, ktoré nemusia nevyhnutne súvisieť s liečivom a expozícia v treťom trimestri môže byť spojená s poškodením intrauterinného rastu plodu.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 6 mesiacov po liečbe.

Laktácia
Nie je známe, či sa busulfán a DMA vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu možnosti vzniku
nádorov pri liečbe busulfánom dokázanej v štúdiách u ľudí a na zvieratách sa má dojčenie počas liečby busulfánom ukončiť.

Fertilita
Busulfán a DMA môžu zhoršovať fertilitu mužov alebo žien. Preto sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a poradiť sa o zmrazení spermií pred liečbou kvôli riziku ireverzibilnej neplodnosti (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce rekcie u dospelých
Informácia o nežiaducich reakciách pochádza z dvoch klinických skúšaní (n=103) s busulfánom. Závažné toxicity ovplyvňujúce krvný, hepatálny a respiračný systém boli považované za očakávané účinky farmakologickej liečby a transplantácie. Tieto zahŕňajú infekciu a odmietnutie štepu hostiteľom

(Graft-versus host disease, GVHD), ktoré i keď nie priamo spojené s busulfánom, boli hlavnými príčinami morbidity a mortality, hlavne v prípade alogénnej HPCT.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Myelosupresia a imunosupresia sú želané terapeutické účinky liečby transplantáciou buniek. Preto sa u všetkých pacientov vyskytla ťažká cytopénia: leukopénia 96 %, trombocytopénia 94 % a anémia
88 %. Priemerný čas vzniku neutropénie bol 4 dni u pacientov s autológnou aj alogénnou transplantáciou. Priemerné trvanie neutropénie bol 6 dní u pacientov s autológnou transplantáciou a 9 dní u pacientov s alogénnou transplantáciou.

Poruchy imunitného systému:
Údaje o výskyte akútneho odmietnutia štepu hostiteľom (a-GVHD) boli získané v štúdii OMC-BUS-4 (alogénna) (n=61). Celkovo u 11 pacientov (18 %) sa prejavila a-GVHD. Výskyt a-GVHD I.-II.
stupňa bol 13 % (8/61), zatiaľ čo III.-IV. stupňa bol 5 % (3/61). Akútne GVHD bolo hodnotené ako vážne u 3 pacientov. Chronické GVHD (c-GVHD) bolo hlásené, ak bolo závažné alebo bolo príčinou smrti. Ako príčina smrti bolo hlásené u 3 pacientov.

Infekcie a nákazy:
U 39 % z pacientov (40/103) sa vyskytla jedna alebo viac epizód infekcií, z ktorých 83 % (33/40) boli hodnotené ako mierne alebo nevýrazné. U 1 % mal zápal pľúc fatálny priebeh (1/103) a život ohrozujúci bol u 3 % pacientov. Iné infekcie boli považované za závažné u 3 % pacientov. Horúčka bola ohlásená u 87 % pacientov a hodnotená ako mierna/stredne závažná u 84 % a závažná u 3 %.
U 47 % pacientov sa vyskytla zimnica, hodnotená ako mierna/stredne závažná u 46 % a závažná u 1 %.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
15 % závažných nežiaducich účinkov sa týkalo pečeňovej toxicity. HVOD je uznanou potenciálnou komplikáciou udržiavacej post-transplantačnej liečby. Šesť zo 103 pacientov (6 %) malo HVOD. HVOD sa vyskytlo u: 8,2 % (5/61) pacientov s alogénnou transplantáciou (smrteľné u 2 pacientov)
a 2,5 % (1/42) pacientov s autológnou transplantáciou. Zvýšený bilirubín (n=3) a zvýšené AST (n=1) boli tiež zaznamenané. U dvoch z vyššie spomenutých štyroch pacientov so závažnou hepatotoxicitou sa diagnostikovalo HVOD.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Jeden pacient z klinických štúdií s busulfánom zomrel z dôvodu diagnózy pľúcnej intersticiálnej fibrózy. Došlo k náhlemu zlyhaniu dýchania.

Nežiaduce reakcie v pediatrickej populácii
Informácie o nežiaducich reakciách pochádzajú z klinickej štúdie vykonaná u pediatrických pacientov (n=55). Závažné toxicity, ktoré sa týkali pečene a dýchacej sústavy boli považované za očakávané účinky farmakologickej liečby a transplantácie.

Poruchy imunitného systému:
Údaje o výskyte akútneho odmietnutia štepu hostiteľom (a-GVHD) boli získané u pacientov u ktorých bola prevedená alogénna transplantácia (n=28). Celkovo u 14 pacientov (50 %) sa prejavilo a-GVHD. Výskyt a-GVHD I.-II. stupňa bol 46,4 % (13/28), zatiaľ čo výskyt III.-IV. stupňa bol 3,6 % (1/28). Chronické GVHD (c-GVHD) bolo hlásené len ak bolo príčinou smrti: jeden pacient zomrel
13 mesiacov po transplantácii.

Infekcie a nákazy:
Infekcie (zdokumentovaná a nezdokumentovaná febrilná neutropénia) sa objavila u 89 % pacientov
(49/55). U 76 % pacientov bola hlásená mierna/stredne závažná horúčka.

Poruchy pečene a žlčových ciest:
U 24 % pacientov sa hlásila zvýšená hladina transamináz (stupeň 3).

Venookluzívne ochorenie (VOD) bolo hlásené u 15 % (4/27) pacientov, u ktorých bola vykonaná autológna transplantácia a u 7 % (2/28) pacientov, u ktorých bola vykonaná alogénna transplantácia. Prípady VOD neboli fatálne ani závažné a stav všetkých pacientov sa upravil.

Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené častejšie ako len v ojedinelých prípadoch u dospelých aj pediatrických pacientov a sú zoradené podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie výskytu. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy	rinitída faryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	neutropénia trombocytopénia febrilná neutropénia anémia pancytopénia
Poruchy imunitného systému	alergická reakcia
Poruchy endokrinného systému				hypogoná- dizmus**
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia hyperglykémia hypokalciémia hypokaliémia hypomagneziémia hypofosfatémia	hyponatriémia
Psychické poruchy	úzkosť depresia nespavosť	zmätenosť	delírium nervozita halucinácie agitácia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy závrat		záchvat encefalopatia krvácanie do mozgu
Poruchy oka				katarakta stenčenie rohovky poruchy šošoviek***
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	tachykardia	arytmia atriálna fibrilácia kardiomegália perikardiálny výpotok perikarditída	komorové extrasystoly bradykardia
Poruchy ciev	hypertenzia hypotenzia trombóza vazolidatácia		trombóza femorálnej artérie syndróm presakovania vlásočníc
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka	dýchavičnosť epistaxa	hyperventilácia zlyhanie	hypoxia	Intersticiálne ochorenie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
a mediastína	kašeľ čkanie	dýchania alveolárne krvácanie astma atelektáza pleurálny výpotok		pľúc **
Poruchy gastrointestinálneho traktu	stomatitída hnačka bolesť brucha nevoľnosť vracanie dyspepsia ascites zápcha mierna bolesť konečníka	hemateméza ileusezofagitída	gastrointesti- nálne krvácanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatomegália ikterus	venookluzívne ochorenie pečene*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka svrbenie vypadávanie vlasov	deskvamácia kože erytém porucha pigmentácie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť svalov bolesť chrbta bolesť kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest	dyzúria oligúria	hematúria stredne závažná porucha funkcie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				predčasná menopauza zlyhanie vaječníkov**
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia zimnica horúčka bolesť v oblasti hrudníka edém celkový edém bolesť bolesť alebo zápal v mieste vpichu mukozitída

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie transamináz hyperbilirubiné- mia zvýšenie GGT zvýšenie alkalickej fosfatázy zvýšenie telesnej hmotnosti abnornálne zvuky pri dýchaní zvýšené hladiny kreatinínu	zvýšenie BUN znížená ejekčná frakcia

* venookluzívne ochorenie pečene je častejšie v pediatrickej populácii
** hlásené v súvislosti s i.v. busulfánom po uvedení lieku na trh
*** hlásené v súvislosti s perorálnym busulfánom po uvedení lieku na trh

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Základný toxický účinok je intenzívna myeloablácia a pancytopénia, ale môže byť tiež ovplyvnený aj centrálny nervový systém, pečeň, pľúca a gastrointestinálny trakt.

Neexistuje žiadne iné známe antidotum busulfánu ako transplantácia hematopoetických progenitorových buniek. Pri absencii transplantácie hematopoetických progenitorových buniek by odporúčaná dávka busulfánu znamenala predávkovanie busulfánom. Krvný obrazu sa musí starostlivo monitorovať a súčasne aplikovať podporné opatrenia podľa lekárskej indikácie.
Existujú dve hlásenia o tom, že busulfán je dialyzovateľný, a preto sa má v prípade predávkovania zvážiť dialýza. Keďže busulfán je metabolizovaný cez konjugáciu s glutatiónom, má sa zvážiť aj použitie glutatiónu.

Musí sa vziať do úvahy, že predávkovanie busulfánom tiež spôsobí zvýšenie expozície DMA. U ľudí boli základnými toxickými účinkami hepatotoxicita a ovplyvnenie centrálneho nervového systému (CNS). Zmeny v CNS predchádzajú ktorýmkoľvek zo závažnejších vedľajších účinkov. Nie je známe žiadne antidotum pre predávkovanie DMA.
V prípade predávkovania má liečba zahŕňať všeobecnú podpornú starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, sulfonáty, ATC kód: L01AB01. Mechanizmus účinku
Busulfán je silné cytotoxické bifunkčné alkylačné činidlo. Vo vodnom prostredí uvoľnenie
metánsulfonátových skupín produkuje karbóniové ióny, ktoré môžu alkylovať DNA, čo sa považuje za dôležitý biologický mechanizmus pre jeho cytotoxický účinok.

Klinická účinnosťa bezpečnosť

Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti busulfánu v kombinácii s cyklofosfamidom v režime BuCy2, pred konvenčnou alogénnou a/alebo autológnou HPCT pochádza z dvoch klinických skúšaní (OMC- BUS-4 a OMC-BUS-3).

Uskutočnili sa dve prospektívne, jednoskupinové, otvorené a nekontrolované štúdie fázy II
u pacientov s hematologickým ochorením, u väčšiny ktorých bolo ochorenie v pokročilom štádiu.

Zahrnuté ochorenia boli akútna leukémia po prvej remisii, po prvom alebo nasledovnom relapse choroby, v prvej remisii (vysoké riziko), alebo po neúspešnej indukcii; chronická myelogénna leukémia v chronickom alebo pokročilom štádiu; primárnej liečbe odolávajúce, alebo rezistentné Hodgkinovo ochorenie alebo non-Hodgkinov lymfóm a myelodysplastický syndróm.

Pacienti dostali busulfán v dávke 0,8 mg/kg každých 6 hodín v infúzii v celkovom objeme 16 dávok s následným podaním cyklofosfamidu v dávke 60 mg/kg raz denne, po dobu dvoch dní (režim BuCy2).
Primárne parametre účinnosti v týchto štúdiách boli myeloablácia, engraftácia, opätovné zhoršenie zdravotného stavu a prežitie.
V obidvoch štúdiách dostali všetci pacienti dávku (16/16) v rámci liečby busulfánom. U žiadneho z pacientov nebola prerušená liečba kvôli nežiaducim reakciám súvisiacim s busulfánom.

U všetkých pacientov bola zaznamenaná ťažká myelosupresia. Čas na dosiahnutie absolútneho počtu neutrofilov (ANC) väčšieho ako 0,5 x 109/l bol 13 dní (rozsah 9-29 dní) u pacientov s alogénnou transplantáciou (OMC-BUS 4), a 10 dní (rozsah 8-19 dní) u pacientov s autológnou transplantáciou (OMC-BUS 3). Všetci hodnotení pacienti mali štep. Nedošlo k primárnemu ani sekundárnemu odmietnutiu štepu. U pacientov s alogénnou transplantáciou bola za viac ako 100 dní po transplantácii celková mortalita 13 % (8/61) a mortalita nesúvisiaca s vlastnou chorobou 10 % (6/61). V priebehu tohto obdobia nedošlo k žiadnemu úmrtiu u pacientov s autológnou transplantáciou.

Pediatrická populácia
Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti busulfánu v kombinácii s cyklofosfamidom v režime BuCy4 alebo v kombinácii s melfalánom v režime BuMel pred konvenčnou alogénnou a/alebo autológnou HPCT pochádza z klinickej štúdie F60002 IN 101 G0.'
Pacienti dostávali dávky uvedené v časti 4.2.
U všetkých pacientov sa prejavila ťažká myelosupresia. Doba potrebná na dosiahnutie absolútneho počtu neutrofilov (ANC) väčšieho ako 0,5 x 109/l, bola 21 dní (rozsah 12 – 47 dní) u pacientov
s alogénnou transplantáciou a 11 dní (rozsah 10 – 15 dní) u pacientov s autológnou transplantáciou. Všetky deti mali štep. Nedošlo k primárnemu ani sekundárnemu odmietnutiu štepu. U 93 % pacientov,
ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu, bol hlásený plný chimérizmus. V priebehu prvých 100 dní po transplantácii a do jedného roku po transplantácii nedošlo k žiadnemu úmrtiu súvisiacemu s liečebným režimom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika busulfánu bola preskúmaná. Uvedená informácia o metabolizme a eliminácii je založená na perorálnom užití busulfánu.

Farmakokinetika dospelých
Absorpcia
Farmakokinetika intravenózneho busulfánu bola skúmaná u 124 pacientov, ktorých bolo možné hodnotiť po 2-hodinovej intravenóznej infúzii v celkovom objeme 16 dávok počas štyroch dní. Po intravenóznej infúzii busulfánu je jeho biologická dostupnosť okamžitá a úplná. Pri porovnávaní koncentrácie busulfánu v plazme u dospelých pacientov, ktorí dostali busulfán ako perorálne
(1 mg/kg) tak aj intravenózne v dávke (0,8 mg/kg) boli pozorované podobné expozície. Nízka inter (CV=21 %) a intra (CV=12 %) individuálna variabilita pacientov vystavených pôsobeniu busulfánu bola demonštrovaná pomocou farmakokinetickej analýzy populácie, vykonanej na 102 pacientoch.

Distribúcia

Konečný objem distribúcie Vz bol v rozsahu 0,62 a 0,85 l/kg.
Koncentrácie busulfánu v cerebrospinálnom moku sú porovnateľné s koncentráciami v plazme, hoci tieto koncentrácie sú pravdepodobne nedostačujúce pre anti-neoplastickú aktivitu.
Reverzibilná väzba s proteínmi plazmy bola približne 7 %, kým ireverzibilná väzba, primárne k albumínu, bola približne 32 %.

Biotransformácia
Busulfán je metabolizovaný hlavne pomocou konjugácie s glutatiónom (spontánne aj sprostredkovane glutatión-S-transferázou). Glutatiónový konjugát je potom ďalej metabolizovaný v pečeni oxidáciou. Zdá sa, že žiadny z metabolitov podstatne neprispieva k účinnosti alebo toxicite.

Eliminácia
Celkový plazmatický klírens je v rozmedzí 2,25 – 2,74 ml/min/kg. Konečný polčas rozpadu je v rozmedzí od 2,8 do 3,9 hodiny.
Približne 30 % podanej dávky je vylúčenej do moču počas 48 hodín, a to 1 % ako nezmenený busulfán. Eliminácia do stolice je nepatrná. Neúplnú elimináciu môže objasniť jeho ireverzibilná väzba na proteíny. Nevylučuje sa ani vplyv „dlhodobo pretrvávajúcich metabolitov“.

Linearita
Vzrastajúca expozícia voči busulfánu proporcionálna so zvyšovanou dávkou bola preukázaná po intravenóznom podaní busulfánu až do 1 mg/kg.

Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Literatúra o busulfáne poukazuje na terapeutické okno AUC v rozmedzí 900 až 1 500 µmol/l.minúta. Počas klinických skúšaní s intravenóznym busulfánom bola u 90 % pacientov AUC pod horným limitom AUC (1 500 µmol/l.minúta) a najmenej 80 % bolo v cieľovom terapeutickom okne (900 –
1 500 µmol/l.minúta).

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene alebo obličiek
Účinky obličkovej dysfunkcie na farmakokinetiku intravenózneho busulfánu neboli hodnotené. Účinky hepatálnej dysfunkcie na farmakokinetiku intravenózneho busulfánu neboli hodnotené. Aj tak môže byť riziko hepatálnej toxicity pečene u tejto populácie zvýšené.
Z dostupných údajov o intravenóznom busulfáne nebol dokázaný žiadny vplyv veku na jeho klírens u pacientov nad 60 rokov.

Pediatrická populácia
U pacientov vo  veku  od  6 mesiacov  do  17 rokov  bola  zaznamenaná pretrvávajúca premenlivosť klírensu v rozsahu od 2,49 do 3,92 ml/kg/min. Terminálny polčas je v rozsahu 2,26 až 2,52 hodín. Interindividuálna  a intraindividuálna  variabilita  plazmatickej  koncentrácie  bola  nižšia  než  20 % a 10 % v uvedenom poradí.
Farmakokinetická analýza populácie sa uskutočnila v skupine 205 detí adekvátne rozdelených na
základe telesnej hmotnosti (3,5 až 62,5 kg), biologických charakteristík a charakteristík ochorení (malígne a nemalígne), takže zastupujú vysokú heterogenitu detí podstupujúcich HPCT. Táto štúdia preukázala, že telesná hmotnosť bola predominantným kovariátom na vysvetlenie variability farmakokinetiky busulfánu u detí podľa plochy povrchu tela alebo veku.
Odporúčané dávkovanie u detí podrobne popísané v časti 4.2 umožnilo u viac ako 70 % až 90 % detí s hmotnosťou ≥ 9 kg dosiahnuť terapeutické okno (900-1 500 µmol/l.minúta). Vyššia variabilita sa však pozorovala u detí s hmotnosťou < 9 kg, čo vedie u 60 % detí k dosiahnutiu terapeutického okna (900-1 500 µmol/l.minúta). U 40 % detí s hmotnosťou < 9 kg mimo cieľových hladín bola AUC rovnomerne distribuovaná buď pod alebo nad cieľové hraničné hodnoty; t.j. 20 % < 900
a > 1 500 µmol/l.min po 1 mg/kg. V dôsledku toho u detí s hmotnosťou < 9 kg môže sledovanie plazmatických koncentrácií busulfánu (terapeutické sledovanie liečiva) pre úpravu dávky zlepšiť cieľovú hladinu busulfánu, hlavne u veľmi malých detí a novorodencov.

Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy
Úspešná transplantácia u všetkých pacientov v štúdiách fázy II potvrdzuje správnosť dosiahnutých AUC. Výskyt VOD nebol spojený s nadmernou expozíciou. U pacientov s autológnou transplantáciou bolo možné pozorovať spojitosť FK/FD medzi stupňom stomatitídy a zvýšením AUC. Analýza pacientov s autológnou a alogénnou transplantáciou ukázala vzťah FK/FD medzi zvýšením plazmatickej hladiny celkového bilirubínu a zvýšením AUC.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Busulfán je mutagénny a klastogénny. Busulfán bol mutagénny v Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster a v jačmeni. Busulfán indukoval chromozomálne aberácie in vitro (bunky hlodavcov a ľudí) a in vivo (hlodavce a ľudia). Rôzne chromozomálne aberácie boli zistené v bunkách pacientov, u ktorých bol podávaný busulfán orálne.

Na základe mechanizmu účinku patrí busulfán do skupiny potenciálne karcinogénnych látok. Na základe údajov u ľudí bol busulfán klasifikovaný IARC ako ľudský karcinogén. WHO dokonca uznala kauzálny vzťah medzi koncentráciou busulfánu v krvi a výskytom nádorov. Dostupné údaje získané
u zvierat dokazujú karcinogénny potenciál busulfánu. Vnútrožilové podávanie busulfánu myšiam významne zvýšilo výskyt nádorov týmusu a ovárií.

Busulfán je teratogénny u potkanov, myší a králikov. Malformácie a anomálie zahŕňali významné zmeny v muskuloskeletálnom systéme, zvyšovaní telesnej hmotnosti a veľkosti. U gravidných krýs busulfán vyvolával sterilitu u potomkov obidvoch pohlaví v dôsledku absencie germinálnych buniek v semenníkoch a vaječníkoch. Busulfán sa preukázal ako príčina sterility u hlodavcov. Busulfán ochudobnil oocyty samíc krýs a indukoval sterilitu u ich samcov a škrečkov.

Opakované dávky DMA vyvolali príznaky toxicity pečene, počínajúc zvýšením sérových enzýmov s následnými histopatologickými zmenami v hepatocytoch. Vyššie dávky môžu vyvolať hepatickú nekrózu a po vysokých dávkach podávaných jednotlivo sa môže objaviť poškodenie pečene.

DMA je teratogénny u krýs. Dávky 400 mg/kg/deň DMA podávané počas organogenézy spôsobili významné vývojové anomálie. Malformácie zahŕňali vážne srdcové anomálie a/alebo anomálie hlavných tepien: spoločný truncus arteriosus a absencia ductus arteriosus, koarktácia aorty
a pulmonálnych tepien, intraventrikulárne defekty srdca. Ďalšie časté anomálie zahŕňali: rázštep podnebia, anasarku a kostné anomálie chrbtice a rebier. DMA znižuje fertilitu u samčích a samičích hlodavcov. Jedna dávka 2,2 g /kg podaná v štvrtom dni ťarchavosti ukončila tehotenstvo u 100 % testovaných škrečkov. U krýs, denná dávka 450 mg/kg DMA podávaná počas deviatich dní spôsobila inaktívnu spermatogenézu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dimetylacetamid
Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

S busulfánom sa nesmú používať injekčné striekačky z polykarbonátu.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčné liekovky

18 mesiacov

Zriedený roztok
Po zriedení prípravku v infúznom roztoku 5% glukózy alebo 0,9% chloridu sodného sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita:

- 8 hodín (vrátane času podávania infúzie) po zriedení pri uchovávaní pri teplote 25 °C ± 2 °C

- 12 hodín po zriedení pri uchovávaní pri teplote 2 °C až 8 °C s následným uchovávaním 3 hodiny pri teplote 25 °C ± 2 °C (vrátane času podávania infúzie).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností, keď sa riedenie uskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach, nemajú byť dlhšie ako vyššie uvedené podmienky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Zriedený roztok nezmrazujte.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml infúzneho koncentrátu v čírych bezfarebných sklenených liekovkách (typ I) s gumenou zátkou potiahnutou teflónom a zabezpečených flip-off hliníkovým viečkom.

Veľkosťbalenia
Viacpočetné balenie obsahuje 8 injekčných liekoviek (8 škatuliek s 1 injekčnou liekovkou).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava Busulfanu Fresenius Kabi
Majú sa dodržiavať postupy na správne zaobchádzanie s protikarcinogénnymi liekmi a ich likvidáciu.

Príprava roztoku busulfánu vyžaduje striktné dodržiavanie aseptických podmienok, prednostne použitie boxu s vertikálnym laminárnym prúdením.

Tak ako pri iných cytotoxických látkach, pri použití a príprave roztoku busulfánu sa má postupovať
s opatrnosťou:
- Odporúča sa používať ochranné rukavice a ochranný odev.
- Ak sa koncentrát alebo zriedený busulfán dostane do kontaktu s pokožkou alebo sliznicou, okamžite ich dôkladne umyte vodou.

Výpočet množstva Busulfanu Fresenius Kabi a riediaceho roztoku potrebného na zriedenie

Busulfan Fresenius Kabi musí byť pred použitím zriedený buď infúznym 0,9% roztokom chloridu
sodného (9 mg/ml) alebo roztokom 5% glukózy.

Množstvo riediaceho roztoku musí byť 10-násobok objemu Busulfanu Fresenius Kabi, aby sa zabezpečilo, že konečná koncentrácia busulfánu zostane približne 0,5 mg/ml. Príklad:

Množstvo Busulfanu Fresenius Kabi a riediaceho roztoku má byť vypočítané nasledovne:
pre pacienta s telesnou hmotnosťou Y kg:

· Množstvo Busulfanu Fresenius Kabi:

Y (kg) x D (mg/kg)
–––––––––––––––––––– = A ml Busulfanu Fresenius Kabi na zriedenie
6 (mg/ml)

Y: telesná hmotnosť pacienta v kg
D: dávka busulfánu (pozri časť 4.2)

· Množstvo riediaceho roztoku:

(A ml Busulfanu Fresenius Kabi) x (10) = B ml riediaceho roztoku

Na prípravu konečného infúzneho roztoku pridajte (A) ml Busulfanu Fresenius Kabi na (B) ml riediaceho roztoku (chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) alebo 5% glukóza)

Príprava infúzneho roztoku

· Busulfan Fresenius Kabi musí pripravovať zdravotnícky pracovník v sterilných podmienkach.
Pomocou nepolykarbonátových striekačiek s ihlou:

- sa vypočítaný objem Busulfanu Fresenius Kabi natiahne z injekčnej liekovky.

- sa obsah injekčnej striekačky vstrekne do infúzneho vaku (alebo injekčnej striekačky), ktoré už obsahuje vypočítané množstvo vybraného riediaceho roztoku. Busulfan Fresenius Kabi sa musí vždy pridať do riediaceho roztoku, nie riediaci roztok do Busulfanu Fresenius Kabi. Busulfan Fresenius Kabi sa nesmie dať do infúzneho vaku, ktorý neobsahuje roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) alebo 5% glukózu.

· Zriedený roztok sa musí zmiešať poriadne niekoľkonásobným obrátením vaku. Po zriedení, 1 ml infúzneho roztoku obsahuje 0,5 mg busulfánu.
Zriedený Busulfan Fresenius Kabi je číry, bezfarebný roztok.

Pokyny na použitie
Pred a po každej infúzii prepláchnite zavedený katéter s približne 5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného
(9 mg/ml) alebo 5% glukózy.

Zvyšky lieku v infúznej súprave sa nesmú vypláchnuť, keďže rýchla infúzia busulfánu nebola skúmaná a neodporúča sa.

Kompletná predpísaná dávka busulfánu sa má podať počas dvoch hodín.

Malé objemy sa môžu počas dvoch hodín podávať pomocou elektrických dávkovačov. V tomto prípade sa musí použiť infúzny set s minimálnym plniacim objemom (t.j. 0,3 – 0,6 ml), ktorý je naplnený roztokom lieku pred začatím vlastnej infúzie busulfánu a potom vypláchnutý 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/ml) alebo injekčným roztokom 5% glukózy.

Busulfan sa nesmie podávať súčasne s iným intravenóznym roztokom. Pre busulfán sa nesmú používať polykarbonátové striekačky.
Len na jednorazové použitie. Má sa použiť len číry roztok bez akýchkoľvek čiastočiek.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické lieky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon
Hampshire, GU35 0NF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/14/951/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu/.