BRIMICA GENUAIR 340 MIKROGRAMOV /12 MIKROGRAMOV INHALAČNÝ PRÁŠOK plv inh 1x30 dávok (inh.plast./nehrdz.oceľ)

KROK 2: Pacienti majú vdychovať cez náustok inhalátora SILNO a ZHLBOKA (obrázok 4). Pacienti majú pokračovať vo vdychovaní, aj potom, čo počujú „kliknutie“ inhalátora.

•  Pacienti sa majú uistiť, že kontrolné okienko zmenilo farbu zo zelenej na červenú, čo znamená, že

sa nadýchli správne (obrázok 5).


Červená a hotovo

ČERVENÁ

OBRÁZOK 4

OBRÁZOK 5

A K ZOSTANE FAREBNÉ KONTROLNÉ OKIENKO ZELENÉ, PACIENTI MAJÚ
ZOPAKOVAŤ SILNÚ A HLBOKÚ INHALÁCIU CEZ NÁUSTOK (POZRI KROK 2).

Upozornite pacientov, že po vybratí inhalátora Genuair z úst majú zadržať dych tak dlho, ako je to možné, a potom pomaly vydýchnuť nosom.

Po inhalácii pacienti nemajú zabudnúť nasadiť späť ochranné viečko. Niektorí pacienti môžu pri inhalácii lieku pocítiť mierne sladkú alebo jemne horkú chuť, v závislosti od pacienta. Ak pacient po inhalácii nepociťuje žiadnu chuť, nemá užiť ďalšiu dávku.

Inhalátor Genuair je vybavený indikátorom dávok, ktorý ukazuje približne koľko dávok ostáva v inhalátore. Každý inhalátor Genuair obsahuje aspoň 30 alebo 60 dávok, závisí od veľkosti balenia.
Keď sa v indikátore dávok objaví červená pásikavá plocha, znamená to, že sa blíži posledná dávka a je potrebné zaobstarať nový inhalátor Genuair. Keď bola na inhaláciu pripravená posledná dávka,
oranžové tlačidlo sa nevráti do svojej úplne hornej polohy, ale zostane zablokované v strednej polohe. Je možné vdýchnuť poslednú dávku, potom však už nie je inhalátor Genuair znovu možné používať a
pacient musí začať používať nový inhalátor Genuair.

Inhalátor Genuair nevyžaduje čistenie. Ak je to však potrebné, je možné utrieť vonkajšiu časť náustku suchou papierovou vreckovkou alebo papierovou utierkou. Upozornite pacienta, aby na čistenie inhalátora Genuair NIKDY nepoužíval vodu, pretože by to mohlo poškodiť liek.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Astma
Brimica Genuair sa nemá používať pri astme; klinické skúšania s liekom Brimica Genuair na astmu neboli vykonané.

Paradoxnýbronchospazmus
V klinických skúšaniach nebol pozorovaný paradoxný bronchospazmus s liekom Brimica Genuair pri jeho odporúčaných dávkach. Paradoxný bronchospazmus však bol pozorovaný pri iných inhalačných terapiách. Ak k nemu dôjde, má sa zastaviť užívanie lieku a zvážiť iná liečba.

Niejeurčenýnaakútnepoužívanie
Brimica Genuair sa nemá používať na liečbu akútnych záchvatov bronchospazmu.

Účinky na kardiovaskulárny systém
Brimica Genuair sa má používať s opatrnosťou u pacientov s infarktom myokardu počas predchádzajúcich 6 mesiacov, nestabilnou angínou pektoris, s novo diagnostikovanou arytmiou v predchádzajúcich 3 mesiacoch, s intervalom QTc (podľa Bazettovej metódy) nad 470 ms, alebo u hospitalizovaných pacientov v predchádzajúcich 12 mesiacoch po srdcovom zlyhaní triedy III a IV, keďže podľa Newyorskej srdcovej spoločnosti boli vylúčení z klinických štúdií.

Beta2-adrenergné agonisty môžu u niektorých pacientov spôsobiť zvýšenie tepovej frekvencie a krvného tlaku, zmeny na elektrokardiograme (EKG), ako je sploštenie T vlny, depresia segmentu ST a predĺženie intervalu QTc. V prípade výskytu týchto účinkov, môže byť potrebné liečbu ukončiť.
U pacientov s anamnézou alebo známym predĺžením intervalu QTc alebo s liečbou, ktorá ovplyvňuje interval QTc (pozri časť 4.5) sa majú beta2-adrenergné agonisty s dlhodobým účinkom používať
s opatrnosťou.

Systémovéúčinky
Liek Brimica Genuair by mali opatrne užívať pacienti so závažnými kardiovaskulárnymi poruchami, konvulzívnymi poruchami, tyrotoxikózou a feochromocytómom.

Metabolické účinky hyperglykémie a hypokaliémie môžu byť pozorované pri vysokých dávkach beta2-adrenergných agonistov. V klinických štúdiách III. fázy bola frekvencia rozpoznateľného zvýšenia hladiny cukru v krvi pri používaní lieku Brimica Genuair nízka (0,1 %) alebo podobná placebu. Hypokaliémia je obyčajne prechodná a nevyžaduje si doplnkovú liečbu. U pacientov so závažnou CHOCHP môže byť hypokaliémia zosilnená hypoxiou a súbežnou liečbou (pozri časť 4.5). Hypokaliémia zvyšuje náchylnosť na srdcové arytmie.

Kvôli svojej anticholinergnej aktivite by sa Brimica Genuair mal používať opatrne u pacientov so symptomatickou hyperpláziou prostaty, retenciou moču alebo glaukómom s ostrým uhlom (aj keď je priamy kontakt lieku s očami veľmi nepravdepodobný). Sucho v ústach, ktoré bolo pozorované pri liečbe anticholinergikami, sa môže z dlhodobého hľadiska spájať so vznikom zubného kazu.

Pomocnélátky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

LiekynaCHOCHP
Súbežné podávanie lieku Brimica Genuair a iných liekov s obsahom anticholinergných a/alebo beta2- adrenergných agonistov s dlhodobým účinkom sa neskúmalo a neodporúča sa.

Hoci s liekom Brimica Genuair neboli vykonané žiadne oficiálne interakčné liekové štúdie in vivo, používal sa súbežne s inými liekmi na CHOCHP, vrátane beta2-adrenergných bronchodilátorov s krátkodobým účinkom, metylxantínov a perorálnych a inhalačných steroidov bez klinického záznamu liekových interakcií.

Metabolickéinterakcie
Štúdie in vitro ukázali, že sa nepredpokladá, že aklidínium alebo jeho metabolity v terapeutickej dávke spôsobujú interakcie s liekmi substrátov P-glykoproteínu (P-gp) alebo inými liekmi metabolizovanými
enzýmami cytochrómu P450 (CYP450) a esterázami. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 v
terapeuticky relevantných koncentráciách (pozri časť 5.2).

Liečbahypokaliémie
Súbežná liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže zosilniť možný hypokalemický účinok beta2-adrenergných agonistov, a preto je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom používaní (pozri časť 4.4).

Beta-adrenergné blokátory
Beta-adrenergné blokátory môžu zoslabiť alebo antagonizovať účinok beta2-adrenergných agonistov. Ak sa vyžaduje používanie beta-adrenergných blokátorov (vrátane kvapiek do očí), uprednostňujú sa kardioselektívne beta-adrenergné blokátory, hoci aj tieto treba podávať opatrne.

Inéfarmakodynamickéinterakcie
Brimica Genuair sa musí podávať opatrne u pacientov, ktorí sú liečení liekmi na predĺženie intervalu
QTc, ako napr. inhibítormi monoaminoxidázy, tricyklickými antidepresívami, antihistaminikami alebo makrolidmi, pretože účinok formoterolu, ktorý je zložkou lieku Brimica Genuair, na kardiovaskulárny
systém sa môže týmito liekmi zosilniť. Lieky, o ktorých sa vie, že predlžujú interval QTc, sú spojené
so zvýšeným rizikom ventrikulárnych arytmií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Brimica Genuair u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali fetálnu toxicitu iba pri hladinách dávok oveľa vyšších ako sú maximálne expozície aklidínia u ľudí a nežiaduce účinky v štúdiách reprodukcie s formoterolom pri veľmi vysokých hladinách expozície (pozri časť 5.3).

Brimica Genuair sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak očakávaný prospech preváži potenciálne riziká.

Dojčenie
Nie je známe, či sa aklidínium (a/alebo jeho metabolity) alebo formoterol vylučujú do ľudského mlieka. Keďže štúdie na potkanoch preukázali vylučovanie malých množstiev aklidínia (a/alebo jeho metabolitov) a formoterolu do mlieka, rozhodnutie o používaní lieku Brimica Genuair u dojčiacich žien sa má urobiť po zvážení, či očakávaný prínos liečby pre ženu je vyšší než možné riziko pre dieťa.

Fertilita
Štúdie na potkanoch preukázali mierne zníženú fertilitu iba pri hladinách dávok oveľa vyšších ako sú maximálne expozície aklidínia a formoterolu u ľudí (pozri časť 5.3). Napriek tomu sa nepovažuje za
pravdepodobné, že Brimica Genuair podávaná v odporúčanej dávke ovplyvní fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Brimica Genuair nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt rozmazaného videnia a závratu môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prezentácia bezpečnostného profilu je založená na skúsenostiach s liekom Brimica Genuair a jednotlivými zložkami.

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Údaje o bezpečnosti na základe skúseností s liekom Brimica Genuair pozostávajú z expozície odporúčaným terapeutickým dávkam po dobu až 12 mesiacov.

Nežiaduce účinky súvisiace s liekom Brimica Genuair sa podobali nežiaducim účinkom spojeným s jeho jednotlivými zložkami. Keďže Brimica Genuair obsahuje aklidínium a formoterol, typ a závažnosť nežiaducich reakcií spojených s každou zložkou sa dá predpokladať aj pri používaní lieku Brimica Genuair.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami lieku Brimica Genuair boli nazofaryngitída (7,9 %) a bolesť hlavy (6,8 %).

Tabuľkov ý prehľadnežiaducich reakcií
Klinický vývojový program spojený s liekom Brimica Genuair sa vykonával na pacientoch so stredne závažnou až závažnou CHOCHP. Brimica Genuair 340 mikrogramov/12 mikrogramov sa celkovo používala na liečbu 1 222 pacientov. Frekvencie priradené nežiaducim účinkom sa zakladajú na odhadovaných pomeroch incidencie nežiaducich reakcií pozorovanej s liekom Brimica Genuair
340 mikrogramov/12 mikrogramov v súhrnnej analýze randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaní fázy III s dĺžkou trvania aspoň šesť mesiacov.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov Preferovaný termín Frekvencia
Nazofaryngitída3

Infekcie a nákazy

Infekcia močových ciest1
Sínusitída2
Zubný absces1


Časté

Poruchy imunitného systému Poruchy metabolizmu a výživy Psychické poruchy

Hypersenzitivita2 Zriedkavé
Angioedém4
Anafylaktická reakcia2 Neznáme
Hypokaliémia3 Menej časté
Hyperglykémia3 Menej časté
Nespavosť2
Úzkosť2 Časté
Podráždenie3 Menej časté
Bolesť hlavy3
3

Poruchy nervového systému

Závrat
Trasenie

Časté
2

Dysgeúzia3 Menej časté
Poruchy oka Rozmazané videnie2 Menej časté
2

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Tachykardia
Elektrokardiogram - predlžený QTc2
Palpitácie3


Menej časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Kašeľ3 Časté
Dysfónia2
Podráždenie hrdla3 Menej časté
Bronchozpasmus, vrátane paradoxného4 Zriedkavé
Hnačka3

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Nevoľnosť3
Sucho v ústach2

Časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek a močových

Stomatitída3 Menej časté
Vyrážka3
Pruritus3 Menej časté
Myalgia2
Svalové kŕče2 Časté

3

ciest Retencia moču
Celkové poruchy a reakcie v 3

Menej časté

mieste podania Periférny edém

Časté

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zvýšená kreatínín fosfokináza1 Časté
Zvýšenie krvného tlaku3 Menej časté

1 Nežiaduce reakcie pozorované s liekom Brimica Genuair, ale nenachádzajúce sa v SPC u jednotlivých zložiek.
2 Nežiaduce reakcie pozorované s liekom Brimica Genuair, nachádzajúce sa v SPC aspoň jednej z jednotlivých zložiek.
3 Nežiaduce reakcie zaznamenané v SPC aspoň jednej z jednotlivých zložiek, ale hlásené s liekom Brimica
Genuair 340/12 mikrogramov s incidenciou nižšou alebo porovnateľnou s výskytom u placeba.

4 Nežiaduce reakcie zaznamenané v SPC aspoň jednej z jednotlivých zložiek, ale nehlásené s liekom Brimica Genuair 340/12 mikrogramov; kategória frekvencie výskytu podľa časti 4.8 Súhrnu charakteristických vlastností lieku jednotlivých zložiek.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Existujú obmedzené dôkazy o liečbe predávkovania s liekom Brimica Genuair. Vysoké dávky lieku Brimica Genuair môžu viesť k zosilneným anticholinergným a/alebo beta2-adrenergným znakom a príznakom. Medzi najčastejšie patria rozmazané videnie, sucho v ústach, nevoľnosť, svalové kŕče, trasenie, bolesť hlavy, palpitácie a hypertenzia.

V prípade predávkovania sa má liečba liekom Brimica Genuair prerušiť. Je indikovaná podporná a symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami, ATC kód: R03AL05

Mechanizmusúčinku
Brimica Genuair obsahuje dva bronchodilátory: aklidínium je antagonista muskarínových receptorov s dlhodobým účinkom (tiež známy ako anticholinergikum) a formoterol je beta2-adrenergný agonista s dlhodobým účinkom. Výsledkom kombinácie týchto dvoch rôznych mechanizmov účinku je aditívna účinnosť v porovnaní s účinkami dosiahnutými s ktorýmkoľvek z týchto zložiek samostatne. V dôsledku diferenciálnej hustoty muskarínových receptorov a beta2-adrenergných receptorov v centrálnych a periférnych dýchacích cestách pľúc, by mali byť muskarínové receptory účinnejšie pri uvoľňovaní centrálnych dýchacích ciest a beta2-adrenergné agonisty by mali byť účinnejšie pri uvoľňovaní periférnych dýchacích ciest. Uvoľnenie centrálnych aj periférnych dýchacích ciest kombinačnou liečbou môže prispieť k jeho prospešnému účinku na funkciu pľúc. Ďalšie informácie ohľadom týchto dvoch látok sú uvedené nižšie.

Aklidínium je kompetitívny, selektívny antagonista muskarínových receptorov s dlhším rezidenčným časom na receptoroch M3, než na receptoroch M2. Receptory M3 sprostredkovávajú kontrakciu hladkého svalstva dýchacích ciest. Inhalovaný aklidíniumbromid pôsobí lokálne v pľúcach tým, že antagonizuje receptory M3 hladkého svalstva dýchacích ciest a indukuje bronchodilatáciu. Aklidínium tiež poskytuje úľavu pacientom s CHOCHP tým, že znižuje ich príznaky, zlepšuje zdravotný stav súvisiaci konkrétne s týmto ochorením, znižuje pomer exacerbácií a poskytuje zlepšenie znášanlivosti cvičenia. Aklidíniumbromid sa rýchle rozkladá v plazme, preto je úroveň systémových anticholinergných nežiaducich účinkov nízka.

Formoterol je potentný selektívny beta2-adrenergný receptorový agonista. Bronchodilatácia je stimulovaná priamym uvoľnením hladkého svalu dýchacích ciest v dôsledku zvýšenia cyklických AMP aktiváciou adenylát-cyklázy. Okrem zlepšenia funkcie pľúc, podľa zistení, zlepšuje formoterol aj príznaky a kvalitu života u pacientov s CHOCHP.

Farmakodynamickéúčinky
Štúdie klinickej účinnosti preukázali, že Brimica Genuair poskytuje klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc (merané ako úsilný výdych za 1 sekundu [FEV1]) počas 12 hodín po podaní.

Brimica Genuair v porovnaní s placebom preukázala rýchly nástup účinku do 5 minút od prvej inhalácie (p < 0,0001). Nástup účinku lieku Brimica Genuair bol porovnateľný s účinkom rýchlo pôsobiaceho beta2-agonistu formoterolu 12 mikrogramov. Maximálne účinky bronchodilátora (horná hranica FEV1) v porovnaní s východiskovými hodnotami boli evidentné od prvého dňa (304 ml) a udržali sa počas celého 6-mesačného obdobia liečby (326 ml).

Elektrofyziológia srdca
V štúdiách III. fázy trvajúcich 6 až 12 mesiacov, vykonaných na približne 4 000 pacientoch s
CHOCHP, sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné účinky lieku Brimica Genuair na parametre EKG (vrátane intervalu QT) v porovnaní s aklidíniom, formoterolom a placebom. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné účinky lieku Brimica Genuair na srdcový rytmus pri 24 hodinovom monitorovaní Holterom v podskupine 551 pacientov, z ktorých 114 užívalo liek Brimica Genuair dvakrát denne.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Fáza III programu klinického vývoja zahŕňala približne 4 000 pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP a obsahovala dve šesťmesačné, randomizované, placebom a liečivom kontrolované štúdie (ACLIFORM-COPD a AUGMENT), o šesť mesiacov predĺženú štúdiu AUGMENT a ďalšiu
12-mesačnú randomizovanú kontrolovanú štúdiu. Počas týchto štúdií mohli pacienti pokračovať v stabilnej liečbe inhalačnými kortikosteroidmi, nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov, liečbe
kyslíkom (ak, tak kratšie než 15 hodín denne) alebo metylxantínmi a mohli užívať salbutamol ako záchranný liek.

Účinnosť sa hodnotila mierou funkcie pľúc a symptomatických výsledkov, zdravotným stavom špecifickým pre ochorenie, používaním záchrannej liečby a výskytom exacerbácií. V dlhodobých štúdiách bezpečnosti sa Brimica Genuair spájala s trvalou účinnosťou pri podávaní po dobu liečby
1 rok, bez dôkazu tachyfylaxie.

Účinky na funkciu pľúc
Brimica Genuair 340/12 mikrogramov dvakrát denne poskytla klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (hodnotené pomocou FEV1, miery nútenej vitálnej a nádychovej kapacity) v porovnaní s placebom. V štúdiách III. fázy sa pozorovali klinicky významné účinky bronchodilátora do 5 minút od prvej dávky a udržali sa počas intervalu dávkovania. V štúdiách III. fázy trvajúcich šesť mesiacov a jeden rok sa po celú dobu pozoroval trvalý účinok.

FEV1 1 hodinu po podaní dávky a koncový údaj FEV1 pred ďalšou dávkou (v porovnaní s aklidíniom
400 mikrogramov a formoterolom 12 mikrogramov) boli definované ako koprimárne koncové body v
oboch 6-mesačných pivotných štúdiách fázy III, ktoré preukazovali bronchodilatačný príspevok formoterolu a aklidínia v lieku Brimica Genuair.

V štúdii ACLIFORM-COPD preukázala Brimica Genuair zlepšenie v FEV1 1 hodinu po podaní dávky v porovnaní s placebom a aklidíniom v dávkach 299 ml a 125 ml (u oboch p < 0,0001) a zlepšenie v FEV1 pred ďalšou dávkou v porovnaní s placebom a formoterolom v dávkach 143 ml a 85 ml (u oboch p < 0,0001). V štúdii AUGMENT preukázala Brimica Genuair zlepšenie v FEV1 1 hodinu po podaní dávky v porovnaní s placebom a aklidíniom v dávkach 284 ml a 108 ml (u oboch p < 0,0001) a zlepšenie v FEV1 pred ďalšou dávkou v porovnaní s placebom a formoterolom v dávkach 130 ml (p <
0,0001) a 45 ml (p = 0,01), v tomto poradí.

Zdravotný stav špecifický pre ochorenie a zlepšenia symptómov

Dýchavičnosť a ďalšie symptomatické následky:
Brimica Genuair poskytla klinicky významné zlepšenia dýchavičnosti (hodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transition Dyspnoea Index; TDI]) so zlepšením vo fokálnom skóre TDI počas
6 mesiacov v porovnaní s placebom o 1,29 jednotiek v štúdii ACLIFORM-COPD (p < 0,0001)
a o 1,44 jednotiek v štúdii AUGMENT (p < 0,0001). Percento pacientov s klinicky významným zlepšením vo fokálnom skóre TDI (definované ako zvýšenie aspoň o 1 jednotku) bolo vyššie s liekom

Brimica Genuair ako u placeba v štúdii ACLIFORM-COPD (64,8 % v porovnaní so 45,5 %, p < 0,001) a v štúdii AUGMENT (58,1 % v porovnaní s 36,6 %, p < 0,0001).

V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií bola Brimica Genuair spojená so štatisticky významne väčším zlepšením fokálneho skóre TDI v porovnaní s aklidíniom (0,4 jednotiek, p = 0,016) alebo formoterolom (0,5 jednotiek, p = 0,009). Ďalej, vyššie percento pacientov, ktorí dostávali liek Brimica Genuair odpovedali klinicky významným zlepšením v TDI fokálnom skóre v porovnaní s aklidíniom alebo formoterolom (61,9 % v porovnaní s 55,7 % a 57,0 %; p = 0,056 a p = 0,100).'

Brimica Genuair, v porovnaní s placebom, aklidíniom a formoterolom, zlepšila každodenné príznaky CHOCHP, ako sú dýchavičnosť, príznaky týkajúce sa hrudníka, kašeľ a spútum (hodnotené pomocou celkového skóre E-RS), ako aj celkové nočné príznaky, celkové ranné príznaky a príznaky obmedzujúce činnosti vykonávané skoro ráno, avšak tieto zlepšenia neboli vždy štatisticky významné. Aklidínium/ Formoterol v porovnaní s placebom alebo formoterolom štatisticky významne neznížil priemerný počet nočných prebudení v dôsledku CHOCHP.

Kvalita života spojená so zdravím:
Brimica Genuair vykázala klinicky významné zlepšenie zdravotného stavu špecifického pre ochorenie
(hodnotené pomocou respiračného dotazníka Nemocnice Sv. Juraja v Londýne [St. George’s
Respiratory Questionnaire; SGRQ]) v štúdii AUGMENT, so zlepšením v celkovom skóre SGRQ
v porovnaní s placebom o -4,35 jednotiek (p < 0,0001). Percento pacientov v štúdii AUGMENT, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie v porovnaní s úvodnou hodnotou v celkovom skóre SGRQ (definované ako pokles o aspoň 4 jednotky) bolo vyššie s liekom Brimica Genuair v porovnaní
s placebom (58,2 % v porovnaní s 38,7 %, p < 0,0001). V štúdii ACLIFORM-COPD bolo pozorované iba malé zníženie v celkovom skóre SGRQ v porovnaní s placebom z dôvodu neočakávane vysokej
odpovede na placebo (p = 0,598) a percento pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie od úvodnej hodnoty bolo 55,3 % s liekom Brimica Genuair a 53,2 % s placebom (p = 0,669).

V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií preukázala Brimica Genuair väčšie zlepšenie v celkovom skóre SGRQ v porovnaní s formoterolom (-1,7 jednotiek; p = 0,018) alebo aklidíniom
(-0,79 jednotiek, p = 0,273). Ďalej, vyššie percento pacientov, ktorí dostávali liek Brimica Genuair, reagovalo klinicky významným zlepšením v celkovom skóre SGRQ v porovnaní s aklidíniom a
formoterolom (56,6 % v porovnaní s 53,9 % a 52,2 %; p = 0,603 a p = 0,270).

Zníženie exacerbácií CHOCHP
Súhrnná analýza účinnosti dvoch 6-mesačných štúdií fázy III preukázala štatisticky významné 29 % zníženie v pomere stredne závažných alebo závažných exacerbácií (vyžadujúcich liečbu antibiotikami alebo kortikosteroidmi alebo vyžadujúcich hospitalizáciu) s liekom Brimica Genuair v porovnaní s placebom (pomery na pacienta na rok: 0,29 v porovnaní s 0,42; p = 0,036).

Brimica Genuair ďalej štatisticky významne obmedzila čas prvej strednej alebo závažnej exacerbácie v porovnaní s placebom (pomer nebezpečenstva = 0,70; p = 0,027).

Použitie záchranného lieku
Brimica Genuair v porovnaní s placebom znížila používanie záchranného lieku v priebehu 6 mesiacov
(o 0,9 vdychov za deň [p < 0,0001]), s aklidíniom (o 0,4 vdychov za deň [p < 0,001]) a formoterolom
(o 0,2 vdychov za deň [p = 0,062]).

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Brimica
Genuair vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Keď sa aklidínium a formoterol podávali v kombinácii inhaláciou, farmakokinetika každej zložky neukázala žiadne relevantné rozdiely v porovnaní s tými, ktoré boli pozorované pri podávaní každého z týchto liekov zvlášť.

Absorpcia
Po vdýchnutí jednej dávky lieku Brimica Genuair 340/12 mikrogramov, aklidínium a formoterol sa rýchlo absorbovali v plazme, čím sa maximálna koncentrácia v plazme dosiahla do 5 minút od
inhalácie u zdravých jedincov a obvykle do prvých 24 minút u pacientov s CHOCHP. Maximálne
koncentrácie v plazme pri ustálenom stave aklidínia a formoterolu pozorovaného u pacientov s CHOCHP liečených liekom Brimica Genuair dvakrát denne po dobu 5 dní boli dosiahnuté do 5 minút po inhalácii a ich hodnoty boli 128 pg/ml a 17 pg/ml.

Distribúcia
Celková depozícia inhalovaného aklidínia pomocou inhalátora Genuair pľúcami bola v priemere približne 30 % odmeranej dávky. Väzba aklidínia na plazmatické proteíny stanovená in vitro najpravdepodobnejšie korešpondovala s väzbou metabolitov na proteíny z dôvodu rýchlej hydrolýzy aklidínia v plazme; väzba na plazmatické proteíny bola 87 % pre metabolit kyseliny karboxylovej
a 15 % pre metabolit alkoholu. Hlavný plazmový proteín, ktorý viaže aklidínium, je albumín.

Väzba formoterolu na plazmatické proteíny je 61 % až 64 % (34 % hlavne na albumín). Nedochádza k saturácii väzobných miest v koncentračnom rozsahu dosahovanom pri terapeutických dávkach.

Biotransformácia
Aklidínium sa rýchlo a v rozsiahlej miere hydrolyzuje na svoje farmakologicky neaktívne deriváty alkoholu a kyseliny karboxylovej. Hladiny metabolitu kyseliny v plazme sú približne 100-násobne vyššie ako hladiny metabolitu alkoholu a nezmeneného liečiva po inhalácii. K hydrolýze dochádza chemicky (neenzymaticky) a enzymaticky esterázami. Butyrylcholinesteráza je hlavnou ľudskou esterázou zapojenou do tejto hydrolýzy. Nízka absolútna biologická dostupnosť inhalovaného aklidínia (< 5 %) je z dôvodu, že aklidínium podstupuje rozsiahlu systémovú alebo predsystémovú hydrolýzu, či už je prijatý do pľúc, alebo prehltnutý. Biotransformácia prostredníctvom enzýmov
CYP450 zohráva malú úlohu pri celkovom metabolickom klírense aklidínia. Štúdie in vitro preukázali, že aklidínium v terapeutickej dávke alebo jeho metabolity neinhibujú ani neindukujú žiadny z
enzýmov cytochrómu P450 (CYP450) a neinhibujú esterázy (karboxylesteráza, acetylcholínesteráza a
butyrylcholínesteráza). Štúdie in vitro preukázali, že aklidínium alebo jeho metabolity nie sú substráty ani inhibítory P-glykoproteínu.

Formoterol sa vylučuje hlavne metabolizmom. Hlavnou cestou je priama glukuronidácia s
O-demetyláciou, po ktorej nasleduje glukurónová konjugácia ako ďalšia metabolická cesta. Do
O-demetylácie formoterolu sú zapojené cytochrómy P450 izoenzýmov CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 a CYP2A6. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 v terapeuticky relevantných koncentráciách.

Eliminácia
Po inhalácii lieku Brimica Genuair 340/12 mikrogramov, boli konečné polčasy eliminácie pre aklidínium a formoterol 5 a 8 hodín.

Po intravenóznom podaní 400 mikrogramov rádioznačeného aklidínia zdravým jedincom sa približne
1 % dávky vylúčilo ako nezmenený aklidíniumbromid v moči. Až 65 % dávky sa vylúčilo ako metabolity v moči a až 33 % ako metabolity v stolici. Po inhalácii 200 mikrogramov
a 400 mikrogramov aklidínia zdravými jedincami alebo pacientami s CHOCHP bolo vylučovanie
nezmeneného aklidínia močom veľmi nízke, okolo 0,1 % podanej dávky, čo naznačuje, že renálny klírens zohráva malú úlohu pri celkovom klírense aklidínia z plazmy.

Prevažná časť dávky formoterolu je transformovaná metabolizmom pečene s následnou obličkovou elimináciou. Po inhalácii sa 6 % až 9 % podanej dávky formoterolu vylúči močom v nezmenenej podobe, alebo ako priame konjugáty formoterolu.

Osobitnéskupinypacientov
Starší pacienti
Neboli vykonané žiadne farmakokinetické štúdie s aklidíniom/formoterolom u starších pacientov. Keďže nie je potrebná žiadna úprava dávky pre lieky aklidínium alebo formoterol u starších pacientov, nie je opodstatnená žiadna úprava dávky pre aklidínium/formoterol u geriatrických pacientov.

Pacienti s poškodením funkcie pečene a obličiek
Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa špecifického použitia aklidínia/formoterolu u pacientov s poškodením funkcie pečene a obličiek. Keďže nie je potrebná žiadna úprava dávky pre lieky
s obsahom aklidínia alebo formoterolu u pacientov s poškodením funkcie pečene a obličiek, nie je opodstatnená žiadna úprava dávky pre kombináciu aklidínium/formoterol.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko aklidínia a formoterolu pre ľudí.

Účinky aklidínia v predklinických štúdiách vo vzťahu k reprodukčnej toxicite (účinky na fetálnu toxicitu) a fertilite (mierny pokles v miere počatí, počte žltých teliesok a pre- a postimplantačné straty) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Formoterol preukázal zníženie plodnosti (straty implantátov) u potkanov, ako aj zníženie včasného postnatálneho prežívania a pôrodnej hmotnosti pri vysokej systémovej expozícii formoterolu. Mierne zvýšenie výskytu maternicového leiomyómu bolo pozorované u potkanov a myší - účinok, ktorý sa považuje za účinok triedy u hlodavcov po dlhodobej expozícii vysokým dávkam beta2- adrenergných receptorových agonistov.

Predklinické štúdie skúmajúce účinok aklidínia/formoterolu na kardiovaskulárne parametre preukázali, že zvýšený srdcový tep a arytmie pri expozícii dostatočne prevyšujúcej maximálnu indikáciu pre expozíciu ľuďmi, majú len malý vplyv na klinické použitie. Tieto účinky sú známe zvýšené farmakologické odpovede pozorované pri beta2-agonistoch.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Musí sa použiť do 60 dní od otvorenia vrecka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Inhalátor Genuair uchovávajte chránený vo vnútri zapečateného vrecka, kým nenastane čas na začatie podávania lieku.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Inhalátor Genuair je viaczložkové zariadenie vyrobené z plastu (polykarbonátu,
akrylonitryl-butadién-styrénu, polyoxymetylénu, polyester-butylén-tereftalátu, polypropylénu, polystyrénu) a nehrdzavejúcej ocele. Je bielej farby a jeho súčasťou je indikátor dávok a oranžové
tlačidlo dávkovania. Náustok je pokrytý odoberateľným oranžovým ochranným viečkom. Inhalátor sa
dodáva zapečatený v ochrannom hliníkovom laminátovom vrecku obsahujúcom vysúšacie vrecko uloženom v papierovej škatuľke.

Škatuľka obsahujúca 1 inhalátor s 30 dávkami. Škatuľka obsahujúca 1 inhalátor so 60 dávkami.
Škatuľka obsahujúca 3 inhalátory, každý z nich so 60 dávkami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na použitie, prosím, pozri časť 4.2.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/963/001
EU/1/14/963/002
EU/1/14/963/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. november 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.