BLENREP 100 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x100 mg (liek.inj.skl.)

K ategória a	N álezy z očného vyšetrenia	O dporúčané úpravy dávky
Z ávažné	N ález/-y z vyšetrenia rohovky Závažná povrchová keratopatiad Defekt epitelu rohovkye Zmena BCVA Zhoršenie o viac ako 3 riadky v porovnaní s východiskovým stavom	Pozastavte liečbu, až kým nálezy z vyšetrenia a zmena BCVA nebudú iba mierne závažné alebo sa nezlepšia ešte viac. Pri zhoršujúcich sa príznakoch, ktoré nereagujú na náležitú liečbu, zvážte ukončenie liečby BLENREPOM.

a  Kategória závažnosti je zadefinovaná podľa najvážnejšie postihnutého oka, pretože obe oči nemusia byť postihnuté v rovnakej miere.
b Mierna povrchová keratopatia (preukázateľné zhoršenie v porovnaní s východiskovým stavom),
s príznakmi alebo bez príznakov.
c  Stredne závažná povrchová keratopatia s nepravidelnými depozitmi podobnými mikrocystám, so subepitelovým zákalom (v periférnej časti rohovky) alebo s novou opacitou v periférnej časti strómy, alebo bez uvedených nálezov.
d  Závažná povrchová keratopatia s difúznymi depozitmi podobnými mikrocystám postihujúcimi
centrálnu časť rohovky, so subepitelovým zákalom (v centrálnej časti rohovky) alebo s novou opacitou v centrálnej časti strómy, alebo bez uvedených nálezov.
e  Defekt rohovky môže viesť k vredom rohovky. Vredy rohovky má očný špecialista liečiť
bezodkladne a podľa klinických odporúčaní.

Tabuľka 2. Úpravy dávky pri iných nežiaducich reakciách

Nežiaduca reakcia	Závažnosť	Odporúčané úpravy dávky
Trombocytopénia (pozri časť 4.4)	2. - 3. stupeň: Počet krvných doštičiek 25 000 až menej ako 75 000/mikroliter	Zvážte pozastavenie liečby BLENREPOM a/alebo zníženie dávky BLENREPU na 1,9 mg/kg.
	4. stupeň: Počet krvných doštičiek nižší ako 25 000/mikroliter	Pozastavte liečbu BLENREPOM, až kým sa počet krvných doštičiek neupraví na 3. stupeň alebo ešte viac. Zvážte opätovné začatie liečby zníženou dávkou 1,9 mg/kg.
Reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.4)	2. stupeň (stredne závažné)	Prerušte podávanie infúzie a poskytnite podpornú liečbu. Po odznení príznakov znovu začnite podávať infúziu rýchlosťou zníženou aspoň o 50 %.
	3. alebo 4. stupeň (závažné)	Prerušte podávanie infúzie a poskytnite podpornú liečbu. Po odznení príznakov znovu začnite podávať infúziu rýchlosťou zníženou aspoň o 50 %. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo život ohrozujúca reakcia na infúziu, podávanie infúzie natrvalo ukončite a začnite vhodnú urgentnú liečbu.

Stupne závažnosti nežiaducich reakcií sú určené podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute, NCI).

Osobitné skupiny pacientov


Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

P orucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min) nie je potrebná žiadna úprava dávky. K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktoré by podporovali odporúčanie dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hodnota bilirubínu vyššia ako horná hranica
referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN) až nižšia alebo rovná 1,5-násobku ULN
alebo hodnota aspartáttransaminázy [AST] vyššia ako ULN). K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktoré by podporovali odporúčanie dávky (pozri časť 5.2).

Telesná hmotnosť
BLENREP nebol skúmaný u pacientov s telesnou hmotnosťou < 40 kg alebo > 130 kg (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť BLENREPU u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

BLENREP je určený na intravenózne použitie.
Zdravotnícky pracovník musí BLENREP rekonštituovať a riediť pred podaním vo forme intravenóznej infúzie. BLENREP sa má podávať infúziou trvajúcou minimálne 30 minút (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Nežiaduce reakcie postihujúce rohovku


Pri používaní BLENREPU boli hlásené nežiaduce reakcie postihujúce rohovku. Najčastejšie hlásené
nežiaduce reakcie boli keratopatia alebo epitelové zmeny podobné mikrocystám v epiteli rohovky (zistené pri očnom vyšetrení) spolu so zmenami alebo bez zmien zrakovej ostrosti, rozmazané videnie a príznaky syndrómu suchého oka. Pacienti, ktorí mali v anamnéze syndróm suchého oka, boli náchylnejší na vznik zmien epitelu rohovky. Zmeny zrakovej ostrosti môžu byť spojené s ťažkosťami pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.7).

Očné vyšetrenia, zahŕňajúce vyšetrenie zrakovej ostrosti a vyšetrenie štrbinovou lampou, majú byť vykonané pred začiatkom liečby, pred každým z 3 nasledujúcich cyklov liečby a aj počas liečby, keď to vyžaduje klinický stav pacienta. Pacientom sa má odporučiť, aby si počas liečby aplikovali umelé slzy bez obsahu konzervačných látok aspoň 4-krát denne (pozri časť 4.2). Pacienti sa majú vyhnúť používaniu kontaktných šošoviek až do skončenia liečby.

U pacientov, u ktorých sa vyskytne keratopatia so zmenami alebo bez zmien zrakovej ostrosti, môže byť potrebná úprava dávky (odloženie podania dávky a/alebo zníženie dávky) alebo ukončenie liečby na základe závažnosti nálezov (pozri tabuľku 1).

Hlásené boli prípady vredu rohovky (ulcerózna a infekčná keratitída) (pozri časť 4.8). Vredy rohovky má očný špecialista liečiť bezodkladne a podľa klinických odporúčaní. Liečba BLENREPOM sa má prerušiť až do zahojenia vredu rohovky (pozri tabuľku 1).

Trombocytopénia

V štúdii 205678 boli často hlásené trombocytopenické udalosti (trombocytopénia a znížený počet
krvných doštičiek). Trombocytopénia môže viesť k závažným krvácavým udalostiam vrátane gastrointestinálneho a intrakraniálneho krvácania.

Kompletný krvný obraz sa má urobiť pred začiatkom liečby a sledovať počas liečby tak, ako to
vyžaduje klinický stav pacienta. U pacientov, u ktorých sa vyskytne trombocytopénia
3. alebo 4. stupňa, alebo u pacientov, ktorí sú súbežne liečení antikoagulanciami, môže byť potrebné častejšie sledovanie a má sa u nich pristúpiť k odloženiu podania dávky alebo k zníženiu dávky (pozri
tabuľku 2). Podporná liečba (napr. transfúzie krvných doštičiek) má byť poskytnutá v súlade
so štandardnými medicínskymi postupmi.

Reakcie súvisiace s infúziou

Pri používaní BLENREPU boli hlásené reakcie súvisiace s infúziou (infusion-related reactions, IRR).
Väčšina IRR bola 1. - 2. stupňa a odznela v priebehu toho istého dňa (pozri časť 4.8). Ak sa počas
podávania vyskytne reakcia súvisiaca s infúziou 2. alebo vyššieho stupňa, v závislosti od závažnosti príznakov sa má rýchlosť infúzie znížiť, alebo sa má podávanie infúzie zastaviť. Má sa poskytnúť vhodná liečba a infúzia sa má znovu začať podávať zníženou rýchlosťou, ak je stav pacienta stabilizovaný. Ak sa vyskytnú IRR 2. alebo vyššieho stupňa, pri nasledujúcich infúziách sa má podať premedikácia (pozri tabuľku 2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 100 mg dávku, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

S belantamab-mafodotínom sa neuskutočili žiadne formálne štúdie liekových interakcií.
Na základe dostupných údajov získaných in vitro a z klinických štúdií je pri belantamab-mafodotíne nízke riziko farmakokinetických a farmakodynamických liekových interakcií (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy
U žien vo fertilnom veku sa má pred začiatkom liečby BLENREPOM overiť, či nie sú tehotné.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby BLENREPOM a počas
4 mesiacov po poslednej dávke.

Muži
Muži, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby
BLENREPOM a počas 6 mesiacov po poslednej dávke.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití BLENREPU u gravidných žien.

Vychádzajúc z mechanizmu účinku cytotoxickej zložky monometylauristatín F (MMAF) môže belantamab-mafodotín spôsobiť poškodenie embrya a plodu, keď sa podáva gravidnej žene (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudský imunoglobulín G (IgG) prechádza placentou; preto existuje možnosť prenosu belantamab-mafodotínu z matky na vyvíjajúci sa plod (pozri časť 5.3).

BLENREP sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku neprevyšuje možné riziká pre plod. Ak je liečba gravidnej ženy potrebná, má byť zrozumiteľne poučená o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa belantamab-mafodotín vylučuje do ľudského mlieka. Imunoglobulín G (IgG) je
v malom množstve prítomný v ľudskom mlieku. Keďže belantamab-mafodotín je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG, a vychádzajúc z jeho mechanizmu účinku, môže spôsobiť
závažné nežiaduce reakcie u dojčených detí. Ženám sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie
pred začiatkom liečby BLENREPOM a aby nedojčili ešte 3 mesiace po poslednej dávke.

Fertilita

Na základe nálezov u zvierat a na základe mechanizmu účinku môže belantamab-mafodotín spôsobiť
poruchu plodnosti samíc a samcov v reprodukčnom veku (pozri časť 5.3).

Ženy vo fertilnom veku, ktoré v budúcnosti môžu chcieť deti, sa preto pred liečbou majú poradiť
o možnosti zmrazenia vajíčok pred liečbou. Mužom, ktorí majú byť liečení týmto liekom sa odporúča,
aby si dali zmraziť a uskladniť vzorky spermií pred liečbou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

BLENREP má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri
časti 4.4 a 4.8). Pacientom sa má odporučiť, aby boli obozretní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, pretože BLENREP môže nepriaznivo ovplyvniť ich zrak.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti boli hlásené u 95 pacientov, ktorí dostávali BLENREP v dávke
2,5 mg/kg v štúdii 205678. Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 30 %) boli keratopatia (71 %)
a trombocytopénia (38 %). Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli pneumónia (7 %), pyrexia (7 %) a IRR (3 %). K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu nežiaducej reakcie došlo
u 9 % pacientov, ktorí dostávali BLENREP, pričom u 3 % pacientov to súviselo s očnými nežiaducimi
reakciami.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

V tabuľke 3 sú zhrnuté nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov, ktorí dostávali
BLENREP v odporúčanej dávke 2,5 mg/kg raz za 3 týždne.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií, kde je to relevantné, sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

T abuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí boli

T rieda orgánových systémov N ežiaduce reakcie a Frekvencia V ýskyt (%) A kýkoľvek stupeň závažnosti 3. - 4. stupeň závažnosti Infekcie a nákazy Pneumóniab Veľmi časté 11 7 Infekcia horných dýchacích ciest Časté 9 0 Poruchy krvi a lymfatického systému Trombocytopéniac Veľmi časté 38 22 Anémia 27 21 Lymfopéniad 20 17 Leukopéniae 17 6 Neutropéniaf 15 11 Poruchy oka Keratopatiag Veľmi časté 71 31 Udalosti týkajúce sa rozmazaného videniah 25 4 Udalosti týkajúce sa syndrómu suchého okai 15 1 Fotofóbia Časté 4 0 Podráždenie oka 3 0 Ulcerózna keratitída Menej časté 1 1 Infekčná keratitída 1 1 Poruchy gastrointestinálneho traktu Nauzea Veľmi časté 25 0 Hnačka 13 1 Vracanie Časté 7 2 Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Pyrexia Veľmi časté 23 4 Únava 16 2 Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Veľmi časté 21 2 Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy 11 3 Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy Časté 5 2 Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu Reakcie súvisiace s infúziouj Veľmi časté 21 3 a Nežiaduce reakcie boli kódované pomocou MedDRA (medical dictionary for regulatory activities - medicínsky slovník pre regulačné aktivity) a ich závažnosť bola odstupňovaná na základe CTCAE v. 4.03. b Zahŕňa to pneumóniu a pneumóniu vyvolanú vírusom herpes simplex. c Zahŕňa to trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek. d Zahŕňa to lymfopéniu a znížený počet lymfocytov. e Zahŕňa to leukopéniu a znížený počet leukocytov. f Zahŕňa to neutropéniu a znížený počet neutrofilov.

li e čení BLENREPOM

g Na základe očného vyšetrenia charakterizované ako zmeny epitelu rohovky s príznakmi alebo bez príznakov.
h Zahŕňa to diplopiu, rozmazané videnie, zníženú zrakovú ostrosť a zhoršené videnie.
i Zahŕňa to syndróm suchého oka, očný diskomfort a očný pruritus.
j Zahŕňa to udalosti, ktoré skúšajúci lekári považovali za súvisiace s infúziou. Reakcie na infúziu môžu
zahŕňať, nie však výlučne, pyrexiu, triašku, hnačku, nauzeu, asténiu, hypertenziu, letargiu, tachykardiu.


Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie postihujúce rohovku

Nežiaduce reakcie postihujúce rohovku boli hodnotené v štúdii 205678 v populácii pacientov
pre analýzu bezpečnosti (n = 218), ktorá zahŕňala pacientov liečených dávkou 2,5 mg/kg (n = 95). Udalosti týkajúce sa porúch oka sa vyskytli u 74 % pacientov a najčastejšie nežiaduce reakcie boli keratopatia alebo epitelové zmeny podobné mikrocystám v epiteli rohovky [zistené pri očnom vyšetrení, s príznakmi alebo bez príznakov] (71 %), rozmazané videnie (25 %) a príznaky syndrómu suchého oka (15 %). Zhoršené videnie (hodnota zrakovej ostrosti podľa Snellena horšia ako 20/50)
v lepšie vidiacom oku bolo hlásené u 18 % a závažná strata zraku (20/200 alebo horšie) v lepšie
vidiacom oku bola hlásená u 1 % pacientov liečených belantamab-mafodotínom.
Medián času do zistenia nálezov týkajúcich sa rohovky 2. alebo vyššieho stupňa závažnosti (najlepšia
korigovaná zraková ostrosť alebo keratopatia, zistené pri očnom vyšetrení) bol 36 dní (rozmedzie:
19 až 143 dní). Medián času do vymiznutia týchto nálezov týkajúcich sa rohovky bol 91 dní
(rozmedzie: 21 až 201 dní).
Nálezy týkajúce sa rohovky (keratopatia) viedli k odloženiu podania dávky u 47 % pacientov
a k zníženiu dávky u 27 % pacientov. Tri percentá pacientov predčasne ukončili liečbu z dôvodu
očných udalostí.

Reakcie súvisiace s infúziou

V klinických štúdiách bol výskyt reakcií súvisiacich s infúziou (IRR) pri belantamab-mafodotíne
v dávke 2,5 mg/kg 21 % a väčšina (90 %) sa vyskytla počas prvej infúzie. Väčšina hlásených IRR bola
1. stupňa (6 %) a 2. stupňa (12 %), kým u 3 % pacientov sa vyskytli IRR 3. stupňa. Závažné IRR boli hlásené u 4 % pacientov a zahŕňali pyrexiu a letargiu. Medián času do prvého výskytu IRR a medián trvania prvej IRR bol 1 deň. Jeden pacient (1 %) predčasne ukončil liečbu z dôvodu IRR, keď sa
u neho pri prvej a druhej infúzii vyskytla IRR 3. stupňa. Hlásené neboli žiadne IRR 4. alebo 5. stupňa.

Trombocytopénia


Trombocytopenické udalosti (trombocytopénia a znížený počet krvných doštičiek) sa vyskytli
u 38 % pacientov liečených belantamab-mafodotínom v dávke 2,5 mg/kg. Trombocytopenické
udalosti 2. stupňa sa vyskytli u 3 % pacientov, 3. stupňa u 9 % pacientov a 4. stupňa u 13 % pacientov. Krvácavé udalosti 3. stupňa sa vyskytli u 2 % pacientov a hlásené neboli žiadne udalosti
4. alebo 5. stupňa.

Infekcie

V klinických skúšaniach s belantamab-mafodotínom boli často hlásené infekcie horných dýchacích
ciest, väčšinou boli mierne až stredne závažné (1. až 3. stupeň) a vyskytli sa u 9 % pacientov liečených belantamab-mafodotínom v dávke 2,5 mg/kg. Hlásené neboli žiadne infekcie horných dýchacích ciest považované za závažné nežiaduce udalosti (serious adverse event, SAE).
Pneumónia bola najčastejšou infekciou hlásenou u 11 % pacientov liečených
belantamab-mafodotínom v dávke 2,5 mg/kg. Pneumónia bola tiež najčastejšou SAE hlásenou
u 7 % pacientov. Infekcie s fatálnym koncom boli hlavne dôsledkom pneumónie (1 %).

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú skúsenosti s predávkovaním v klinických štúdiách.

Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní belantamab-mafodotínom. V prípade predávkovania sa má u pacienta sledovať výskyt prejavov alebo príznakov nežiaducich účinkov
a ihneď sa má začať vhodná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC39

Mechanizmus účinku

Belantamab-mafodotín je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG1κ konjugovaná
s cytotoxickou látkou maleimidokaproyl monometylauristatín F (mcMMAF). Belantamab-mafodotín sa naviaže na antigén zrenia B-lymfocytov (BCMA) nachádzajúci sa na povrchu bunky a je rýchlo
internalizovaný. Keď je vo vnútri nádorovej bunky, uvoľní sa cytotoxická látka, ktorá naruší
mikrotubulárnu sieť, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a k apoptóze. Protilátka podporuje pritiahnutie a aktiváciu imunitných efektorových buniek, a tak usmrcuje nádorové bunky prostredníctvom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a fagocytózy závislej od protilátky (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Apoptóza indukovaná belantamab-mafodotínom je sprevádzaná markermi imunogenickej bunkovej smrti, ktorá môže prispievať k adaptívnej imunitnej odpovedi na nádorové bunky.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca
Analýza normalizovanej dĺžky QTc intervalu preukázala, že belantamab-mafodotín nespôsobil
významné predĺženie QTc intervalu (> 10 ms), keď sa podával v odporúčanej dávke 2,5 mg/kg raz za 3 týždne.

Imunogenita

V klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom sa u < 1 % pacientov (2/274) zistila
pozitivita protilátok proti belantamab-mafodotínu po podaní belantamab-mafodotínu. U jedného z dvoch pacientov sa zistila pozitivita neutralizujúcich protilátok proti belantamab-mafodotínu.

K li n i cká účinnosť

Štúdia 205678 bola otvorená, multicentrická štúdia fázy II s dvoma liečebnými skupinami, ktorá
hodnotila belantamab-mafodotín v monoterapii u pacientov s mnohopočetným myelómom, u ktorých došlo k relapsu ochorenia po aspoň 3 predchádzajúcich líniach liečby a ktorí boli refraktérni
na imunomodulačnú látku, inhibítor proteazómu a anti-CD38 protilátku, podávané v monoterapii alebo v kombinácii. Do štúdie boli zahrnutí pacienti, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu kmeňových buniek alebo ktorí sa považovali za nevhodných na transplantáciu a ktorí mali merateľné
ochorenie podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma
Working Group, IMWG).

Pacienti boli randomizovaní na liečbu belantamab-mafodotínom v dávke 2,5 mg/kg (N = 97), alebo 3,4 mg/kg (N = 99), podávaným intravenóznou infúziou raz za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity (pozri tabuľku 4).
Nižšie uvedené údaje sa týkajú kohorty pacientov s dávkou 2,5 mg/kg, ktorým bola podávaná
odporúčaná terapeutická dávka na základe posúdenia celkového prínosu a rizika lieku (pozri časť 4.2).

Tabuľka 4: Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia

Východiskové charakteristiky		2,5 mg/kg (N = 97)
Vek	Medián (rozmedzie) Interkvartilové rozpätie	65,0 (39 - 85) 60 - 70
Pohlavie	Mužské Ženské	51 (53 %) 46 (47 %)
Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG	0/1 2	33 %, 50 %, 17 %
Štádium podľa ISS pri skríningu	II III	33 (34 %) 42 (43 %)
Cytogenetika	Vysokoriziková (high risk)*	26 (27 %)
Počet predchádzajúcich línií liečby	Medián Rozmedzie	7' (3 - 21)
Trvanie expozície	Medián Rozmedzie	9 týždňov (2 - 75)
Cykly liečby	Medián Rozmedzie	3 (1 - 17)

*Vysokorizikové cytogenetické faktory [pozitivita t (4;14), t (14;16) a 117p13del]

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol výskyt celkovej odpovede na liečbu hodnotený nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC) na základe jednotných kritérií odpovede na liečbu pri mnohopočetnom myelóme (Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma) vypracovaných IMWG. V tabuľke 5 sú uvedené výsledky štúdie 205678.

T abuľka 5. Účinnosť BLENREPU u pacientov s mnohopočetným myelómom v štúdii 205678

K l i nická odpoveď na liečbu	2,5 mg/kg ( N = 97)
Miera celkovej odpovede na liečbu (overall response rate, (ORR), % (97,5 % IS)	32 (22, 44)
„Stringent“ (striktne) kompletná odpoveď na liečbu (stringent complete response, sCR), n (%)	2 (2 %)
Kompletná odpoveď na liečbu (complete response, CR), n (%)	5 (5 %)
Veľmi dobrá parciálna odpoveď na liečbu (very good partial response, VGPR), n (%)	11 (11 %)
Parciálna odpoveď na liečbu (partial response, PR), n (%)	13 (13 %)
Miera klinického prínosu (clinical benefit rate, CBR)*, n (%) (95 % interval spoľahlivosti (IS))	36 (26,6; 46,5)
Medián trvania odpovede na liečbu v mesiacoch (95 % IS)	11 (4,2 až nedosiahnutá hodnota)
Pravdepodobnosť pretrvávajúcej odpovede na liečbu po 12 mesiacoch (95 % IS)	0,50 (0,29; 0,68)
Mediánu času do odpovede na liečbu v mesiacoch (95 % IS)	1,5 (1,0; 2,1)
Medián času do najlepšej odpovede na liečbu v mesiacoch (95 % IS)	2,2 (1,5; 3,6)
Medián celkového prežívania (overall survival, OS) v mesiacoch (95 % IS)	13,7 (9,9 až nedosiahnutá hodnota)
Pravdepodobnosť prežívania po 12 mesiacoch (95 % IS)	0,57 (0,46; 0,66)

*CBR: sCR+CR+VGPR+PR+minimálna odpoveď na liečbu

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BLENREPOM
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálna koncentrácia belantamab-mafodotínu sa dosiahla na konci infúzie alebo krátko po jej
skončení, zatiaľ čo koncentrácia cys-mcMMAF dosiahla maximálnu hodnotu ~24 hodín po podaní dávky. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUC(0-tau) belantamab-mafodotínu bol 43 µg/ml
a 4 666 µg.h/ml v uvedenom poradí. Geometrický priemer hodnôt Cmax a AUC(0-168h) cys-mcMMAF
bol 0,90 ng/ml a 84 ng.h/ml v uvedenom poradí.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem belantamab-mafodotínu v rovnovážnom stave bol 10,8 l.

B i otransformácia

Predpokladá sa, že časť belantamab-mafodotínu tvorená monoklonálnou protilátkou podlieha
proteolýze, ktorá vedie k vzniku malých peptidov a jednotlivých aminokyselín prostredníctvom ubikvitných proteolytických enzýmov. Cys-mcMMAF mal obmedzený metabolický klírens v testoch, v ktorých bol inkubovaný s frakciou S9 ľudskej pečene.

Liekové interakcie

In vitro štúdie preukázali, že cys-mcMMAF je substrátom transportného polypeptidu organických
aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1 a OATP1B3, proteínu 1 súvisiaceho
s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance-associated protein 1, MRP1), MRP2, MRP3, exportnej pumpy solí žlčových kyselín (bile salt export pump, BSEP) a možným substrátom
P-glykoproteínu (P-gp).

Eliminácia

Belantamab-mafodotín sa vylučoval pomaly, pričom celkový plazmatický klírens bol 0,92 l/deň
a koncový polčas bol 12 dní. V priebehu času sa klírens znížil na 0,72 l/deň a eliminačný polčas bol
14 dní. Koncentrácie cys-mcMMAF pred podaním každej dávky boli zvyčajne pod hranicou
kvantifikácie (0,05 ng/ml).

V štúdii na zvieratách sa približne 83 % rádioaktívne značenej dávky vylúčilo stolicou; vylučovanie močom (približne 13 %) predstavovalo vedľajšiu cestu; v ľudskom moči bol detegovaný nezmenený cys-mcMMAF, bez dôkazu prítomnosti iných metabolitov súvisiacich s MMAF.

Linearita/nelinearita

Belantamab-mafodotín vykazuje farmakokinetiku úmernú dávke v rozmedzí odporúčaných dávok,
pričom v priebehu času dochádza k zníženiu klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie u starších pacientov. V populačných farmakokinetických
analýzach nebol vek významným kovariantom.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Vo farmakokinetických analýzach, ktoré zahŕňali populácie pacientov s normálnou funkciou obličiek a pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, nebola funkcia obličiek významným kovariantom.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Vo farmakokinetických analýzach, ktoré zahŕňali populácie pacientov s normálnou funkciou pečene
a pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, nebola funkcia pečene významným kovariantom.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť bola významným kovariantom v populačných farmakokinetických analýzach. Predpokladá sa, že hodnota Ctau belantamab-mafodotínu je o 10 % vyššia pri telesnej hmotnosti 100 kg (o 20 % vyššia pri 130 kg) a o 10 % nižšia pri telesnej hmotnosti 55 kg (o 20 % nižšia pri 40 kg)
v porovnaní s typickým pacientom (75 kg).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

T oxikologické a farmakologické účinky nazvieratá

V predklinických štúdiách boli hlavnými nežiaducimi nálezmi (priamo súvisiacimi
s belantamab-mafodotínom) u potkanov a opíc, pri expozíciách ≥ 1,2-násobne vyšších ako je expozícia dosiahnutá po podávaní odporúčanej klinickej dávky 2,5 mg/kg, zvýšené hladiny pečeňových
enzýmov niekedy spojené s hepatocelulárnou nekrózou po podávaní ≥ 10 mg/kg (potkany)
a ≥ 3 mg/kg (opice) a zvýšenie počtu alveolárnych makrofágov spojené s eozinofilickým materiálom v pľúcach po podávaní ≥ 3 mg/kg (iba potkany). Väčšina nálezov u zvierat súvisela s konjugovanou cytotoxickou látkou a histopatologické zmeny pozorované v semenníkoch a v pľúcach neboli reverzibilné u potkanov.

U potkanov a králikov bola pozorovaná nekróza jednotlivých buniek v epiteli rohovky a/alebo zvýšená mitóza epitelových buniek rohovky. Belantamab-mafodotín bol transportovaný do buniek celého tela mechanizmom nesúvisiacim s expresiou BCMA receptora na bunkovej membráne.

Karcinogenéza/mutagenéza

Belantamab-mafodotín bol genotoxický v in vitro skríningovom teste na ľudských lymfocytoch, čo sa
zhoduje s farmakologickým účinkom spočívajúcim v cys-mcMMAF sprostredkovanom narušení mikrotubulov spôsobujúcim aneuploidiu.
S belantamab-mafodotínom sa neuskutočnili žiadne štúdie karcinogenity ani definitívnej genotoxicity.

Reprodukčná toxikológia

S belantamab-mafodotínom sa neuskutočnili žiadne štúdie na zvieratách hodnotiace možný vplyv
belantamab-mafodotínu na reprodukciu alebo vývin. Mechanizmus účinku spočíva v usmrtení rýchlo sa deliacich buniek, čo by ovplyvnilo vyvíjajúce sa embryo, ktoré má rýchlo sa deliace bunky. Taktiež
existuje možné riziko dedičných zmien v dôsledku aneuploidie v ženských zárodočných bunkách.

Vplyv na samčie a samičie reprodukčné orgány bol pozorovaný u zvierat, ktorým boli podávané dávky ≥ 10 mg/kg, čo predstavuje približne 4-násobok expozície dosiahnutej po podávaní klinickej dávky. Vo vaječníkoch potkanov boli po dávke podávanej raz za 3 týždne pozorované luteinizované neovulačné folikuly. Nálezy v samčích reprodukčných orgánoch, ktoré boli nepriaznivé a progredovali po opakovanom podávaní u potkanov, zahŕňali výraznú degeneráciu/atrofiu semenotvorných kanálikov, ktoré zvyčajne neboli reverzibilné po ukončení podávania dávky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Citrónan sodný Kyselina citrónová Dihydrát trehalózy Edetan disodný Polysorbát 80

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

N eotvorená injekčná liekovka

18 mesiacov.

Rekonštituovaný roztok

Rekonštituovaný roztok sa môže uchovávať najviac 4 hodiny pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C)
alebo sa môže uchovávať v chladničke (2 °C až 8 °C) najviac 4 hodiny. Nemá sa uchovávať
v mrazničke.

Nariedený roztok


Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nariedený roztok nepoužije ihneď, pred
podaním sa môže uchovávať v chladničke (2 °C až 8 °C) najviac 24 hodín. Nemá sa uchovávať
v mrazničke. Ak sa nariedený roztok uchováva v chladničke, pred podaním sa má nechať dosiahnuť
izbovú teplotu.

Nariedený infúzny roztok sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) najviac 6 hodín
(vrátane času podávania infúzie).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu 1, uzatvorená brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovou obrubou s plastovým odstrániteľným viečkom, obsahujúca 100 mg prášku.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava infúzneho roztoku

BLENREP je cytotoxický protinádorový liek. Majú sa dodržiavať postupy na správne zaobchádzanie
s cytotoxickými látkami. Počas rekonštitúcie a riedenia roztoku používajte aseptickú techniku.

Odporúčaná dávka BLENREPU je 2,5 mg/kg a podáva sa intravenóznou infúziou raz za 3 týždne.

Vypočítajte dávku (mg), celkový objem (ml) potrebného roztoku a počet potrebných injekčných
liekoviek na základe aktuálnej telesnej hmotnosti pacienta (kg).

Rekonštitúcia

1.  Vyberte injekčnú/-é liekovku/-y s BLENREPOM z chladničky a nechajte ju/ich postáť približne
10 minút, aby dosiahla/-li izbovú teplotu.

2.  Rekonštituujte obsah každej injekčnej liekovky pridaním 2 ml vody na injekcie, aby sa dosiahla koncentrácia 50 mg/ml. Injekčnou liekovkou jemne krúžte, aby sa prášok ľahšie rozpustil. Injekčnou liekovkou netraste.

3.  Zrakom skontrolujte, či rekonštituovaný roztok neobsahuje tuhé častice a nemá zmenenú farbu.
Rekonštituovaný roztok má mať vzhľad čírej až opalescenčnej, bezfarebnej až žltej až hnedej tekutiny. Injekčnú liekovku s rekonštituovaným roztokom zlikvidujte, ak v ňom spozorujete cudzorodé tuhé častice iné než priesvitné až biele bielkovinové častice.

Pokyny na riedenie roztoku na intravenózne použitie

1.  Odoberte potrebný objem vypočítanej dávky z každej injekčnej liekovky.

2.  Pridajte potrebné množstvo BLENREPU do infúzneho vaku obsahujúceho 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Premiešajte nariedený roztok jemným prevrátením vaku. Konečná koncentrácia nariedeného roztoku má byť medzi 0,2 mg/ml
až 2 mg/ml. INFÚZNYM VAKOM NETRASTE.

3.  Zlikvidujte všetok nepoužitý rekonštituovaný roztok BLENREPU, ktorý zostal v injekčnej
liekovke.

Ak sa nariedený roztok nepoužije ihneď, pred podaním sa môže uchovávať v chladničke
(2 °C až 8 °C) najviac 24 hodín. Ak sa nariedený roztok uchováva v chladničke, pred podaním ho nechajte dosiahnuť izbovú teplotu. Nariedený infúzny roztok sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) najviac 6 hodín (vrátane času podávania infúzie).

Pokyny na podávanie

1.  Podávajte nariedený roztok intravenóznou infúziou počas minimálne 30 minút pomocou infúznej
súpravy vyrobenej z polyvinylchloridu alebo polyolefínu.

2.  Filtrácia nariedeného roztoku nie je potrebná. Ak sa však nariedený roztok filtruje, odporúča sa
filter na báze polyétersulfónu (PES).

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk, Citywest Business Campus
Dublin 24
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1474/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.