/>
Pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii:
Podáva sa až do 5-násobku štandardnej dávky (denne 100 mg sulfametoxazolu /kg telesnej hmotnosti a 20 mg trimetoprimu/kg hmotnosti.
Na začiatku liečby, aspoň počas prvých 48 hodín, sa má zvoliť intravenózna aplikácia.
Profylaxia infekcie Pneumocystis carinii:
Dospelí: 960 mg kotrimoxazolu jedenkrát denne (dve tablety Biseptol 480).
Deti: 480 mg kotrimoxazolu rozdelené v dvoch dávkach každých 12 hodín podávaných 3 po sebe nasledujúce dni do týždňa. Denná dávka nemá prekročiť 1920 mg (4 tablety 480 mg).

Infekcie močových ciest a exacerbácia chronickej bronchitídy u dospelých:
Priemerná perorálna dávka 960 mg kotrimoxazolu dvakrát denne (dve tablety Biseptol 480).

Infekcie močových ciest a akútny zápal stredného ucha u detí:
Zvyčajne 48 mg/kg/24 hodín rozdelená v dvoch dávkach, podávaných každých 12 hodín.

Upozornenie:
Pre nižšie dávkovanie je k dispozícii Biseptol s nižším obsahom účinnej látky (Biseptol 120).

Dávkovanie v prípade renálnej poruchy:

Klírens kreatinínu Dávka

viac ako 30 ml/min štandardná dávka
15 až 30 ml/min polovica štandardnej dávky
menej ako 15 ml/min použitie je kontraindikované

Pri porušenej funkcii obličiek je potrebné sledovať plazmatické koncentrácie sulfametoxazolu. Odber vzorky prebieha 12 hodín po podaní poslednej dávky každý tretí deň liečby. Liečbu treba prerušiť, ak plazmatická koncentrácia celkového sulfametoxazolu stúpne na viac ako 150 mg/ml. V prípade, že napr. po hemodialýze klesne plazmatická koncentrácia pod túto hodnotu, liečba môže pokračovať.

Tablety sa užívajú nerozhryzené a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Pri vážnom priebehu ochorenia treba uprednostniť parenterálnu aplikáciu, predovšetkým i.v. podanie.
Dĺžka liečby závisí od primárneho ochorenia a od priebehu choroby. Orientačne platí:
akútne infekcie
minimálne 5 dní alebo dovtedy, pokiaľ sú posledné 2 dni bez príznakov

pneumónie spôsobené Pneumocystis carinii
minimálne 14 dní

dlhodobá profylaxia pri infekciách močových ciest
3 až 12 mesiacov, v prípade potreby dlhšie

4.3 Kontraindikácie

Liek sa nesmie použiť:
– pri precitlivenosti na sulfonamidy, trimetoprim a príbuzné látky (trimetoprim – analogá, napr. tetroxoprim) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,,
– pri multiformnom eryté me (aj v anamnéze),
– pri patologických zmenách krvného obrazu (trombocytopénia, granulocytopénia, megaloblastická anémia),
– pri vrodenom nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy a pri odchýlke hemoglobínu od normálnych hodnôt,
– pri funkčnej poruche alebo insuficiencii obličiek (klírens kreatinínu < 15 ml/min),
– pri vážnom poškodení alebo poruchách pečene (napr. akútna hepatitída),
– pri akútnej porfýrii,
– u nedonosených novorodencov,
– u novorodencov s hyperbilirubinémiou alebo nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy.

Kotrimoxazol sa nemá použiť:
- pri menej závažných poruchách funkcie obličiek alebo pečene,
- pri poruchách funkcie štítnej žľazy,
- pri precitlivenosti na antidiabetiká na báze sulfonylmočoviny a diuretiká na sulfonamidovom základe
- pri nedostatku kyseliny listovej,
- pri fragilnom X-chromozóme v kombinácii s duševnou retardáciou u detí,
- u novorodencov do 5 týždňov veku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby treba dbať na dostatočný prísun tekutín (u dospelých musí byť minimálne 1200 ml vylúčeného moču denne).
Pri streptokokovej angíne nie je kotrimoxazol účinný, lebo nepôsobí na streptokoky. Pri syfilise nie je kotrimoxazol účinný ani v inkubačnej dobe, ani po manifestácii ochorenia.
Osteomyelitídy sú zväčša spôsobené stafylokokmi, proti ktorým kotrimoxazol nie je účinný. Preto sa pri tejto indikácii nemá použiť.
Pyodermie, furunkuly, abscesy a infekcie rán sú vo väčšine prípadov spôsobené streptokokmi a stafylokokmi, proti ktorým nie je kotrimoxazol účinný. Kotrimoxazol nie je vhodný na liečbu týchto infekcií.
Pri vrodenom nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy alebo pri hemoglobínových anomáliách sa môže vyskytnúť cyanóza na podklade sulfhemoglobinémie alebo methemoglobinémie. Pri nedostatku glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy môže dôjsť u citlivých pacientov nezávisle od dávky k hemolýze.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Biseptol

Biseptol obsahuje:
propylénglykol - môže vyvolať podobné príznaky ako alkohol,
metylparabén a propylparabén - môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

4.5 Liekové a iné interakcie

Možné sú nasledovné interakcie:
- zosilnený účinok perorálnych antikoagulancií (zosilnený hypoprotrombinemický účinok kumarínov), perorálnych antidiabetík zo skupiny sulfonylmočoviny, difenylhydantoínu (fenytoín), metotrexátu a krátkodobých, intravenózne podávaných barbiturátov (napr. tiopental), ako aj zvýšená hladina digoxínu u starších pacientov,
- zoslabený účinok kotrimoxazolu spôsobený minerálnymi antacidami, paraldehydom a derivátmi kyseliny para-aminobenzoovej (napr. benzokaín, prokaín, tetrakaín),
- zosilnený účinok kotrimoxazolu spôsobený probenecidom, indometacínom, fenylbutazónom, salicylátmi a sulfinpyrazónom,
- zvýšené riziko kryštalúrie pri liečbe metenamínom alebo pri okyslení moču,
napr. metenamínmandelátom,
- zvýšená toxicita kotrimoxazolu pri podaní kyseliny p-aminosalicylovej, barbiturátov alebo primidonu,
- zmeny krvného obrazu spôsobené liekmi obsahujúcimi pyrimetamín v týždennej dávke viac ako 25 mg,
- reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek spôsobené cyklosporínom,
- zvýšené riziko trombocytopénie u starších pacientov s liečbou diuretikami (hlavne tiazidmi),
- porucha resorpcie 6-merkaptopurínu s obmedzením jeho antileukemického účinku,
- vzostup incidencie stavov nedostatku kyseliny listovej spôsobených inými antagonistami kyseliny listovej (napr. metotrexát).

U liekov, ktoré sa tiež vylučujú aktívnou renálnou sekréciou (napr. prokaínamid, amantadín), existuje možnosť kompetitívnej inhibície, čo môže viesť k vzostupu plazmatických koncentrácií jednej alebo oboch účinných látok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Biseptol sa v čase gravidity mal má užívať len po dôkladnom uvážení prínosu/ rizika. Hoci doterajšie skúsenosti nepoukazujú na zvýšené riziko vývojových anomálií u ľudí, kvôli účinku na metabolizmus kyseliny listovej môže však takéto riziko existovať. U novorodencov, ktorí boli vystavení účinkom lieku pred narodením (predovšetkým u nedonosených novorodencov) existuje obzvlášť riziko hyperbilirubinémie.

Laktácia
Množstvá účinnej látky zistené v materskom mlieku sú nepatrné a spravidla nepredstavujú žiadne nebezpečenstvo pre dojča. Novorodenci a dojčatá, ktorí trpia nedostatkom glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy nemajú byť dojčení mliekom matky užívajúcej Biseptol.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Veľmi zriedkavo môže dôjsť pri liečbe liekom Biseptol k prechodnej myopii a akútnym psychózam, čím môže byť ovplyvnená schopnosť aktívnej účasti na cestnej premávke alebo schopnosť obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri liečbe kotrimoxazolom sa môžu vyskytnúť:
- gastrointestinálne príznaky s bolesťami v epigastriu, nechutenstvo, nevoľnosť, vracanie, hnačka
- glositída, gingivitída, stomatitída, abnormálne chute
- alergické reakcie ako exantém (urtikálny, erymatózny, makulózny, makulopapulózny, morbiliformný), purpura, fotodermatózy, nodózny erytém, horúčka z lieku, bolesti hlavy a kĺbov.

Zriedkavé sú ťažké prípady precitlivenosti na koži ako Stevensov-Johnsonov syndróm (multiformného etytému), Lyellov syndróm (toxická epidermolýza) a exfoliatívna dermatitída.
Medzi zriedkavé nežiaduce účinky tiež patrí cholestatická hepatóza, hypokaliémia a tinnitus.
Zriedkavo dochádza k zvýšenému výskytu kandidóz a k tranzitórnej myopii.

V ojedinelých prípadoch môže dôjsť k alergickým pulmonálnym reakciám (pľúcne infiltráty, intersticiálne a eozinofilné pneumónie, respiračná insuficiencia). Pacienti s AIDS predstavujú rizikovú skupinu práve pre tieto komplikácie.

V ojedinelých prípadoch sa ďalej vyskytli akútne prejavy precitlivenosti s anafylaktickým šokom, ktoré si vyžadujú okamžitú odbornú pomoc.

Okrem toho sa v jednotlivých prípadoch pozorovali:
Zmeny krvného obrazu s trombocytopéniou a leukocytopéniou, petechie na koži, agranulocytóza, aplastická anémia, akútna hemolytická anémia, akútna megaloblastická anémia, fokálna alebo difúzna nekróza pečene, hypoglykémia, kryštalúria (predovšetkým u kachektických pacientov), akútna intersticiálna nefritída, akútne zlyhanie obličiek, vzostup transamináz, bilirubínu, kreatinínu, močoviny, aseptická meningitída, pseudosepsa, metabolická acidóza, pablanová enterokolitída, akútne psychózy, halucinácie, periférne neuritídy, ataxie, dysdiadochokinéza ako aj akútna pankreatitída.
Vážne a život ohrozujúce nežiaduce účinky sa častejšie vyskytujú u starších pacientov (nad 60 rokov). Nežiaduce účinky na krvotvorný systém a kožné nežiaduce účinky viedli v niektorých prípadoch až k smrti.

Zvláštne upozornenia pre liečbu:
Pri obmedzenej funkcii obličiek a pečene, pri poruchách funkcie štítnej žľazy, pri nedostatku kyseliny listovej a u starších pacientov podlieha užívanie kotrimoxazolu následnému lekárskemu pozorovaniu.
Po viac ako 14-dňovej liečbe kotrimoxazolom sú potrebné pravidelné kontroly krvného obrazu (predovšetkým počtu trombocytov).
Pri výskyte chrípkových symptómov, zápalov hrdla alebo teploty je treba okamžite vykonať kontrolu krvného obrazu.
Pri výskyte vyrážok treba liečbu okamžite prerušiť.
U pacientov po transplantácii obličiek, ktorí užívajú cyklosporín, je kotrimoxazol nefrotoxický, lebo lieky pôsobia synergicky. Preto sa kotrimoxazol u pacientov s transplantovanými obličkami a pri infekciách močových ciest nemá použiť ako liek prvej voľby.
U pacientov s AIDS je výskyt nežiaducich účinkov neobyčajne vysoký, čo je podmienené nevyhnutne vysokými dávkami pri liečbe pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii. U týchto pacientov je nutné sledovanie hladiny lieku v sére, lebo napriek normálnej hodnote klírens kreatinínu môže byť klírens kotrimoxazolu obmedzený a ako následok dochádza ku kryštalúrii.
Občas sa vyskytli aj nebezpečné hyperkaliémie, kvôli čomu treba niekoľko dní po začatí liečby robiť priebežné kontroly draslíka v sére.
U starších pacientov, u pacientov s nedostatkom kyseliny listovej ako aj po podaní vysokých dávok kotrimoxazolu, treba podať kyselinu listovú.
Hoci trimetoprim ovplyvňuje metabolizmus fenylalanínu, môže sa kotrimoxazol podávať aj pacientom, ktorí trpia na fenylketonúriu, a to za predpokladu, že títo pacienti prijímajú stravu chudobnú na fenylalanín.
Počas užívania kotrimoxazolu môže dôjsť k fotosenzibilite. Na to treba obzvlášť dbať pri silnej expozícii na slnku a UV svetle.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

a) Symptómy predávkovania
Prejavujú sa ako kryštalúria, oligoúria, anúria, vracanie, hnačka, bolesti hlavy a závrat.
b) Opatrenia v prípade predávkovania
Potrebné je vykonať nasledovné opatrenia:
výplach žalúdka, urýchlenie renálneho vylučovania s navodenou diurézou zvýšeným prísunom tekutín, hemodialýza a podanie kyseliny listovej.
Okrem toho sa musí urobiť kontrola krvného obrazu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, kombinácie sulfónamidov a trimetoprimu vrátane derivátov,
ATC kód: J01EE01
Sulfametoxazol je chemoterapeutikum zo skupiny stredne dlho účinných sulfónamidov, ktorý sa používa v kombinácii s trimetoprimom.
Mechanizmus účinku tejto kombinácie spočíva u oboch substancií v blokovaní sekvencie metabolizmu kyseliny listovej v tele baktérií.
Táto kombinácia účinných látok nie je účinná proti Pseudomonas aeruginosa, proti bakteroidom, spirochétam, mykobaktériám, ricketsiám a mykoplazmám. Nie je dostatočne účinná proti infekciám, ktoré sú spôsobené beta-hemolytickými streptokokmi skupiny A (napr. tonzilitída) a stafylokokmi (napr. osteomyelitída).
Do akej miery sú in vivo citlivé enterokoky, ktoré sú schopné prijímať z okolia preformovanú kyselinu listovú, resp. jej prekurzory, sa musí vyšetriť v klinických štúdiách.
In vitro je táto kombinácia účinných látok účinná proti pneumokokom, enterokokom, Nocardii asteroides, gonokokom, Haemophilus influenzae, väčšine Enterobacteriacae, brucelám, pasteurelám a yersiniám.
Rovnako sú citlivé Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Pneumocysta carinae a Acinetobacter spp.'


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Táto kombinácia účinných látok sa po perorálnom podaní rýchle a úplne resorbuje v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Väzba na plazmatické proteíny je u sulfametoxazolu cca 65 % a u trimetoprimu 40 %. Po perorálnom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosiahnu po 2 až 4 hodinách. Takmer zodpovedajú hladinám v sére po i.v. a i.m. aplikácii. Obe látky sa metabolizujú v pečeni; sulfametoxazol sa prevažne acyluje a glukuronizuje, trimetoprim sa metabolizuje oxidatívnymi zmenami (napr. O-demetylácia, N-oxidácia a hydroxylácia). Stupeň metabolizácie je pre sulfametoxazol cca 80 %. Len 15 až 20 % sulfametoxazolu sa vylúči v nezmenenej forme. Z celkového množstva sulfametoxazolu sa 61 % vylúči ako najdôležitejší metabolit N4-acetyl-sulfametoxazol. Približne 15 % sulfametoxazolu sa metabolizuje N-glukuronizáciou. Stupeň metabolizácie trimetoprimu je cca 20 %. Metabolizovaná časť aj časť naviazaná na proteín sú stále antibakteriálne účinné. Eliminácia oboch substancií prebieha prevažne renálne, v nepatrnom rozsahu aj hepatobiliárne.
Určenie dávky kotrimoxazolu pri insuficiencii obličiek je síce možné, ale vždy vedie k hromadeniu aktívneho trimetoprimu oproti aktívnemu sulfametoxazolu bez toho, aby bola pri tom dosiahnutá toxická hranica. Naproti tomu produkty metabolizácie sulfametoxazolu ( v podstate N-acetylderivát) sa relatívne rýchlo hromadia napriek prispôsobeniu dávky, a to na základe extrémne dlhého polčasu rozpadu a vedú k neželaným vysokým koncentráciám celkového sulfametoxazolu. Acetylderiváty sulfametoxazolu sú ťažšie rozpustné vo vode ako nemetabolizovaná substancia. Alkalizácia zvyšuje rozpustnosť.
Pri terminálnej insuficiencii obličiek sa aktívne účinné látky eliminujú s výrazne predĺženým polčasom rozpadu eliminácie cez extrarenálne mechanizmy. Produkty metabolizácie sulfametoxazolu nie sú eliminované ani renálne, ani extrarenálne.
Sulfametoxazol je dobre dialyzovateľný (hemodialýza a peritoneálna dialýza).
Trimetoprim je dobre dialyzovateľný hemodialýzou, peritoneálna dialýza nie je účinná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

LD50 u myší:
sulfametoxazol perorálne: 5000 mg/kg telesnej hmotnosti
trimetoprim perorálne: 2000 mg/kg telesnej hmotnosti
sulfametoxazol / trimetoprim (5 : 1): p.o. 4200 mg/kg a i.v. 500 mg/kg telesnej hmotnosti

Chronická / subchronická toxicita

Sulfametoxazol

Potkany na množstvá do 600 mg/kg hmotnosti nereagujú na liečivo žiadnymi zmenami. U opíc bolo liečivo v dávke 200 mg/kg (7-násobok humánnej dennej dávky) veľmi dobre znášané.
Trimetoprim
Ku chronickej toxicite sa vykonali štúdie na potkanoch a opiciach za obdobie 3 mesiacov až s 50-násobným terapeutickým dávkovaním a za obdobie 1 roka s dávkami, ktoré predstavovali 12 resp. 24-násobok najvyššej terapeutickej dávky. Nepozorovali sa žiadne signifikantné toxické prejavy po trimetoprime.
Naproti tomu pes reagoval citlivejšie. Po perorálnom podaní cca 25-násobku terapeutickej dávky za obdobie 3 mesiacov sa vyskytli toxické prejavy ako úbytok hmotnosti s následnou smrťou, inhibícia hematopoézy a rozklad pečene (u jedného psa).

Sulfametoxazol / trimetoprim

V jednom 90-dňovom pokuse dostávali mladé potkany dennú dávku 258 mg sulfametoxazolu a 129 mg trimetoprimu/kg hmotnosti. V porovnaní s kontrolovanými zvieratami sa spomalil hmotnostný vývoj. Hematologické a biochemické hodnoty ostali nezmenené. Histologicky sa našlo zhrubnutie mikrofolikulov v tyreoidei ako aj hypoplázia hematopoetického tkaniva v kostnej dreni. Zvolená dávka zodpovedá cca 15-násobku dennej dávky sulfametoxazolu a trimetoprimu u človeka.

Mutagénny a onkogénny vplyv

Sulfametoxazol

Pre sulfametoxazol sa nerobili vyšetrenia na mutagénny potenciál.
Sulfametoxazol vytvára u potkanov karcinóm štítnej žľazy. Zdá sa, že tento výsledok je špecifický pre tento druh pokusného zvieraťa a pre človeka to nemá klinický význam.

Trimetoprim

Pre trimetoprim sú v odbornej literatúre popri negatívnych nálezoch aj upozornenia na mutagénne účinky. Trimetoprim sa v zásade zaraďuje do podozrivej triedy látok antagonistov kyseliny listovej. Invivo vyšetrenia na objasnenie jeho klasického klastogénneho účinku pozorovaného vo vysokých koncentráciách in vitro doteraz chýbajú.
Keďže neexistujú žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách, je možné okrem mutagénneho účinku očakávať aj jeho karcinogénny účinok.

Reprodukčná toxicita
U potkanov sa pri vysokých dávkach (nad 180 mg/kg) vyskytli malformácie a embryoletálne účinky. Pozorovalo sa aj ovplyvnenie pôrodnej hmotnosti a životaschopnosti potomkov. U samíc a samcov potkanov sa nezaznamenali poruchy fertility, avšak sú upozornenia na poruchy spermatogenézy u mužov po mesačnej liečbe


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

zemiakový škrob
mastenec
magnéziumstearát
polyvinylalkohol
propylénglykol
metylparabén
propylparabén

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov
Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 ^oC, na ochranu pred svetlom.
Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia .

Biseptol 120: PVC/ALU blister alebo sklenená liekovka z hnedého skla s polyetylénovou zátkou, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka, balené po 20 tabliet.
Biseptol 480: PVC/ALU blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka, balené po 20 alebo 28 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek  alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Marsz.J. Pilsudskiego 5
95-200 Pabianice, Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0074/91-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11.10.1991
Dátum posledného predĺženia: 12.12.2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014