BISEPTOL 480 con inf 10x5 ml

Prevencia:
Štandardné dávkovanie ako v prípade akútnych infekcií počas trvania rizika.

 Nokar di óza:
O najvodnejšom dávkovaní neexistuje zhoda názorov. Dospelým sa podávali dávky 480 mg trimetoprimu /2 400 mg sulfametoxazolu až 640 mg trimetoprimu / 3 200 mg sulfametoxazolu denne
až do 3 mesiacov (jedna tableta obsahuje 400 mg sulfametoxazolu a 80 mg trimetoprimu).

 T oxopl azmóza
O najvhodnejšom dávkovaní na liečbu alebo prevenciu toxoplazmózy neexistuje zhoda názorov. Rozhodnutie je založené na klinických skúsenostiach.
Na prevenciu sa odporúča použiť navrhnuté dávkovanie používané na prevenciu pneumónie
spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PJP).
Na prevenciu toxoplazmózy u  pacientov s HIV boli použité dávky 480 mg alebo 960 mg
trimetoprimu/sulfametoxazolu podávané dvakrát denne po dobu 3 mesiacov.
Na liečbu toxoplazmózy u pacientov s HIV boli použité dávky trimetoprimu/sulfametoxazolu:
40 mg/kg telesnej hmotnosti a deň alebo 120 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, počas 25 dní (priemerná doba trvania liečby).

 Spôsob podávani a

BISEPTOL 480 koncentrát na infúzny roztok je určený výhradne na intravenózne podávanie a pred sa
podaním sa musí riediť.

BISEPTOL 480 je určený len na podávanie počas obdobia, kedy pacient nie je schopný perorálnej liečby, keď začiatok liečby je zvlášť urgentný alebo pre pohodlie pacienta, ak pacient zároveň dostáva intravenózne tekutiny. Hoci BISEPTOL 480 sa používa u kriticky chorých pacientov, nemožno očakávať terapeutickú výhodu v porovnaní s perorálnymi liekmi.
Dĺžka trvania infúzie má byť približne 60 až 90 minút, ale závisí od hladiny hydratácie pacienta. Ak je potrebné obmedziť tekutiny, je povolené použitie vyššej koncentrácie kotrimoxazolu – 5 ml
v 75 ml 5 % glukózy. Infúzia pripraveného roztoku sa nemá podávať viac ako jednu hodinu. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo (liečivá) sulfónamidy, trimetoprim, kotrimoxazol alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Závažná porucha funkcie pečene.
· Závažná nedostatočnostť obličiek v prípade, ak nie je možné vykonať opakované meranie
plazmatickej koncentrácie liečiv.
· Anamnéza imunitnej trombocytopénie vyvolanej liekmi po použití trimetoprimu a/alebo sulfónamidov.
· Akútna porfýria.
· BISEPTOL 480 sa nesmie používať u detí mladších ako 6 týždňov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

 Ži vot  ohr ozuj úce  neži ad uce ú či nky
Fatálne, hoci veľmi zriedkavé prípady sa vyskytli v dôsledku závažných reakcií zahrňujúcich
Stevensov-Johnsonov syndróm, toxickú epidermálnu nekrolýzu, fulminantnú hepatálnu nekrózu,
agranulocytózu, aplastickú anémiu, iné krvné dyskrázie a respiračnú hypersenzitivitu.

· Boli hlásené život ohrozujúce kožné reakcie - Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) pri použití kotrimoxazolu.
· Pacientov treba upozorniť na prejavy a príznaky týchto závažných kožných reakcií a dôkladne
sledovať s ohľadom na možný výskyt kožných reakcií. Najvyššie riziko výskytu SJS alebo TEN
je počas prvých týždňov liečby.
· Ak sa objavia príznaky SJS alebo TEN (napr. zhoršujúca sa kožná vyrážka, často s pľuzgiermi alebo léziami slizníc), liečbu BISEPTOLOM 480 je potrebné ukončiť (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
· Najlepšie výsledky pri zvládaní SJS alebo TEN je možné dosiahnuť včasným určením diagnózy a okamžitým vysadením suspektných liekov. Skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou.
· Ak po použití BISEPTOLU 480 dôjde u pacienta k rozvoju SJS alebo TEN, BISEPTOL 480
nesmie byť u pacienta už nikdy znovu použitý.

 Sta rší  paci ent i
Zvláštna starostlivosť sa vždy odporúča pri liečbe  starších pacientov, pretože ako skupina sú náchylnejší k nežiaducim účinkom a častejšie trpia vážnymi nežiaducimi reakciami, najmä pri výskyte komplikujúcich stavov, napr. porucha funkcie obličiek a/alebo pečene, a/alebo pri súbežnom použití iných liekov.

 Poruc ha f unkcie obl iči ek
U pacientov so známou poruchou funkcie obličiek treba prijať zvláštne opatrenia (pozri časť 4.2
Dávkovanie a spôsob podávania).

Najmä v prípadoch, kde sa podávajú veľmi vysoké dávky pacientom so základným kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, je možná tvorba edémov.

Vždy je potrebné udržiavať dostatočnú tvorbu moču. Prejavy kryštalúrie in vivo sú zriedkavé, hoci
v chladenom moči liečených pacientov boli nájdené kryštály sulfónamidu. Riziko môže byť zvýšené
u pacientov trpiacich podvýživou (hypoalbuminémiou).

 K yse li na  l ist ová
Odporúča sa pravidelné mesačné sledovanie krvného obrazu, ak sa BISEPTOL 480 podáva dlhodobo, alebo ak sa podáva pacientom s deficitom kyseliny listovej, alebo starším pacientom, keďže tu existuje možnosť asymptomatických zmien v hematologických laboratórnych parametroch indikujúcich nedostatok kyseliny listovej. Počas liečby sa môže zvážiť podávanie kyseliny listovej, ale táto liečba
sa má začať opatrne kvôli možnej interferencii s antimikrobiálnou účinnosťou (pozri časť 4.5).

Pacienti s defi ci t om  gl ukó zo -6-f osf át -dehydr ogená zy
U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy (G-6-PD) sa môže objaviť hemolýza.

 Paci enti  so závažnou al er giou alebo ast mou
Pacientom s závažnou alergiou alebo bronchiálnou astmou sa má BISEPTOL 480 podávať
s opatrnosťou.

BISEPTOL 480 sa nemá používať na liečbu streptokokovej faryngitídy spôsobenej betahemolytickými streptokokmi skupiny A. Odstránenie týchto mikroorganizmov z orofaryngu je menej účinné ako pri penicilíne.

Metabolizmus fenylalaní nu
U trimetoprimu sa zistilo, že zhoršuje metabolizmus fenylanalínu, ale toto nemá význam u pacientov s fenylketonúriou s vhodným diétnym opatrením.

Pacienti s por f ýri ou al ebo s  r i zi kom  vzni ku por f ýr i e
Je treba sa vyhnúť podávaniu BISEPTOLU 480 pacientom so známou porfýriou alebo s podozrením
na riziko vzniku tohto ochorenia. Aj trimetoprim, aj sulfónamidy (hoci nie konkrétne sulfametoxazol)
boli spájané s klinickým zhoršením porfýrie.

Pacienti s hypokal iémoi u a  hyponat r émoi u
Starostlivé sledovanie sérových hladín draslíka a sodíka sa odporúča u pacientov s rizikom hyperkaliémie a hypornatrémie.

 Me taboli cká aci dóza
Kotrimoxazol sa spájal s metabolickou acidózou, keď boli vylúčené iné možné príčiny. Pri podozrení na metabolickú acidózu sa vždy odporúča starostlivé sledovanie.

 Paci enti  so závažnými  hemat ol ogi ckými  por ucha mi
Bez starostlivého dohľadu, sa BISEPTOL 480 nemá podávať pacientov so závažnými hematologickými poruchami (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Kotrimoxazol sa podával pacientom dostávajúcim cytotoxickú liečbu s malým alebo žiadnym aditívnym účinkom na kostnú dreň alebo periférnu krv.

Kombinácia antibiotík v BISEPTOLE 480 sa má podávať, ak lekár posúdi prínos liečby nad možnými rizikami; do úvahy treba vziať použitie liečby jedným antibiotikom.

 Propyl éngl ykol  (E 1520)
Tento liek obsahuje 420 mg propylénglykolu (E 1520) v jednom mililitri, čo zodpovedá
2100 mg/5 ml. Propylénglykol v tomto lieku môže mať rovnaké účinky ako pitie alkoholu a zvyšuje pravdepodobnosť nežiaducich účinkov.
Tento liek sa nemá používať u detí, u ktorých je prekročená hraničná hodnota 500 mg/kg/deň pre propylénglykol (napr. u detí s telesnou hmotnosťou do 3,2 kg, ktoré dostávajú maximálnu odporúčanú
dávku, a u detí vo veku od 6 mesiacov s hmotnosťou menej ako 6,3 kg pri maximálnej dávke). Preto je
potrebné vyhodnotiť prípady individuálne a použiť liek tak, ako to vyžaduje situácia.
Súbežné podanie s akýmkoľvek substrátom alkoholdehydrogenázy, ako napríklad s etanolom, môže u detí mladších ako 5 rokov vyvolať závažné nežiaduce účinky, preto sa u týchto pacientov vyžaduje
monitorovanie lekárom.

Hoci sa na zvieratách a u ľudí nepreukázalo, že propylénglykol spôsobuje reprodukčnú a vývinovú
toxicitu, môže prechádzať do plodu a nachádza sa v materskom mlieku.
Podávanie propylénglykolu tehotným alebo dojčiacim ženám sa preto musí zvážiť individuálne. Pozri
časť 4.6.
Lekárske monitorovanie sa vyžaduje u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene, pretože boli hlásené rôzne nežiaduce udalosti pripisované propylénglykolu, ako je renálna dysfunkcia (akútna tubulárna nekróza), akútne renálne zlyhanie a dysfunkcia pečene.

Etanol
Tento liek obsahuje 100 mg etanolu (96%) v 1 ml (95,57 mg etanolu (100%) v 1 ml). Množstvo v 5 ml tohto lieku zodpovedá menej ako 12 ml piva alebo 5 ml vína.

Dávka 1,9 ml tohto lieku podávaná dieťaťu vo veku 6 týždňov s telesnou hmotnosťou 3,3 kg vedie k expozícii 55,03 mg/kg etanolom a môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concentration, BAC) o približne 9,2 mg/100 ml.
Dávka 3,75 ml tohto lieku podávaná dieťaťu vo veku 6 mesiacov s telesnou hmotnosťou 5,5 kg vedie k expozícii 65,16 mg/kg etanolom a môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concentration, BAC) o približne 10,9 mg/100 ml.
Dávka 15 ml tohto lieku podávaná dospelému s telesnou hmotnosťou 70 kg (vyjadrený ako 100%
etanol) vedie k expozícii 20,5 mg/kg etanolom a môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi
(blood alcohol concentration, BAC) o približne 3,4 mg/100 ml.
Pre porovnanie, u dospelého, ktorý vypil pohár vína alebo 500 ml piva bude BAC pravdepodobne okolo 50 mg/100 ml.
Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi napríklad propylénglykol alebo etanol môže viesť k hromadeniu etanolu a vyvolaniu nežiaducich účinkov, najmä u mladších detí s nízkou alebo
nevyvinutou metabolickou kapacitou.

 Sodík
Tento liek obsahuje 34,5 mg sodíka v jednej ampulke (5 ml), čo zodpovedá 1,73 % WHO
odporúčaného denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Tento liek sa musí pred podaním zriediť (pozri časť 6.6). Pri výpočte celkového obsahu sodíka v pripravenom riedení by sa mal brať do úvahy akýkoľvek sodík prítomný v  riediacom roztoku. Podrobné informácie o obsahu sodíka v riediacom roztoku nájdete v Písomnej informácii, ktoré poskytuje výrobca.

 Pre ťaženie obe hu tekut i nami
Môže dôjsť k preťaženiu obehu tekutinami, najmä ak sa podávajú veľmi vysoké dávky pacientom so základným srdcovo-cievnym ochorením.

4.5 Liekové a iné interakcie

Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov súbežne užívajúcich liečivá so silnou väzbou na plazmatické bielkoviny, vrátane perorálnych antidiabetík a antikoagulancií.

Zidovudín
Súbežná liečba so zidovudínom v niektorých situáciách môže zvyšovať riziko hematologických
nežiaducich reakcií na kotrimoxazol. Ak je súbežná liečba nevyhnutná, treba venovať pozornosť sledovaniu hematologických parametrov.

Cyklosporín
U pacientov súbežne liečených kotrimoxazolom a cyklosporínom (po transplantácii obličiek) bolo
pozorované reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek.

Rifampicín
Súbežné podávanie kotrimoxazolu a rifampicínu po dobu 1 týždňa malo za následok skrátený
plazmatický polčas trimetoprimu. Toto má však malý klinický význam.

Pri podávaní trimetoprimu súbežne s liekmi, ktoré tvoria katióny pri fyziologickom pH a sú čiastočne vylučované aktívnou sekréciou obličkami (napr. prokaínamid, amantadín) môže dôjsť ku kompetitívnej inhibícii tohto procesu, čo môže viesť ku zvýšeniu plazmatickej koncentrácie jedného alebo oboch liekov.

Diuretiká (tiazidy)
U starších pacientov súbežne užívajúcich niektoré diuretiká, najmä tiazidy, sa javí zvýšené riziko
trombocytopénie s purpurou alebo bez nej.

Pyrimetamín
V ojedinelých prípadoch, kedy pacienti dostávali pyrimetamín (liek proti malárii) v dávkach vyšších ako 25 mg za týždeň spolu s kotrimoxazolom, viedlo to k megaloblastickej anémii.

Warfarín
Ukázalo sa, že kotrimoxazol môže zvýšiť aktivitu antikoagulančnú aktivitu warfarínu prostredníctvom
stereoselektívnej inhibície jeho metabolizmu. Sulfametoxazol môže vytesniť warfarín z väzobných miest albumínových proteínov v plazme in vitro. Odporúča sa starostlivá kontrola antikoagulačnej terapie počas liečby BISEPTOLOM 480.

Fenytoín
Kotrimoxazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni a ak sa odporúča jeho súbežné podanie, treba pamätať na nadmerný účinok fenytoínu. Odporúča sa starostlivé sledovanie stavu pacienta a hladín
sérového fenytoínu.

Digoxín
Súbežné podávanie trimetoprimu spolu s digoxínom ukázalo zvýšenie plazmatických hladín digoxínu
u starších pacientov.

Metotrexát
Kotrimoxazol môže zvyšovať plazmatické hladiny metotrexátu vytesním z väzby na plazmatické bielkoviny a kompetíciou s renálnym transportom metotrexátu. Ak sa kotrimoxazol považuje za vhodnú liečbu u pacientov užívajúcich iné antifoláty, ako je metotrexát, treba zvážiť doplnenie folátu
(pozri časť 4.4).

Lamivudín
Podávanie trimetoprim/sulfametoxazolu 160 mg/800 mg (kotrimoxazolu) spôsobuje 40 % zvýšenie
expozície lamivudínu kvôli zložke trimetoprimu. Lamivudín nemá na farmakokinetiku trimetoprimu
alebo sulfametoxazolu vplyv.

Antidiabetiká sulfonylmočovinového typu
Interakcia s antidiabetikami sulfonylmočovinového typu je menej častá, ale bolo hlásené zosilnenie
ich účinku. BISEPTOL sa má preto používať s opatrnosťou u pacientov súbežne liečených týmito
liekmi.

Hyperkaliémia
Pozornosť treba venovať pacientom užívajúcim iné lieky, ktoré môžu spôsobovať hyperkaliémiu,
napríklad inhibítory ACE, blokátory angiotenzínového receptora a draslík šetriace diuretiká, ako je spironolaktón. Súbežné užívanie trimetoprim-sulfametoxazolu (kotrimoxazolu) so spironolaktónom môže viesť ku klinicky významnej hyperkaliémii.

Repaglinid
Trimetoprim môže zvýšiť expozíciu repaglinidu, čo môže viesť k hypoglykémii.

Kyselina listová
Ukázalo sa, že suplementácia kyselinou listovou interferuje s antimikrobiálnou účinnosťou
trimetoprim-sulfametoxazolu. Pozorovalo sa to pri profylaxii a liečbe pneumónie vyvolanej
Pneumocystis jirovecii.

Azatioprin
Existujú protichodné klinické správy o interakciách medzi azatioprinom a trimetoprim-
sulfametoxazolom, ktoré viedli k závažným hematologickým abnormalitám.

I nterakcie s laborat órnymi  t est ami
Trimetoprim interferuje so stanoveniami na sérový metotrexát, ak sa používa na skúšku dihydrofolátreduktáza z Lactobacillus casei. Interferencie nie sú známe, ak sa metotrexát meria pomocou rádioimunologických metód.

Trimetoprim môže interferovať pri stanovení sérového/plazmatického kreatinínu, ak sa používa reakcia s alkalickým pikrátom. Môže to viesť k zvýšeniu výsledku sérového/plazmatického kreatinínu o 10 %. Klírens kreatinínu je znížený: renálna tubulárna sekrécia kreatinínu je znížená od 23 % do
9 %, zatiaľ čo glomerulárna filtrácia zostáva nezmenená.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Trimethoprim a sulfametoxazol prechádzajú cez placentu a ich bezpečnosť u tehotných žien nebola stanovená. Prípadové kontrolované štúdie ukázali na možnú spojitosť medzi expozíciou na antagonistov kyseliny listovej a vrodenými malformáciami u ľudí.

Trimetoprim je antagonista kyseliny listovej a v štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že obe zložky spôsobujú abnormality plodu (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

BISEPTOL 480 sa nesmie používať počas gravidity, zvlášť počas prvého trimestra, pokiaľ potenciálny prínos pre matku nepreváži možné riziko pre plod. Ak sa BISEPTOL 480 používa počas gravidity, potrebné je zvážiť podávanie kyseliny listovej.

Sulfametoxazol konkuruje bilirubínu vo väzbe na plazmatické albumíny. Keďže výrazné hladiny lieku podávané matkám pretrvávajú u novorodenca niekoľko dní, môže existovať riziko precipitácie alebo zhoršenia hyperbilirubinémie novorodencov so súvisiacim teoretickým rizikom kernikteru (jadrového ikteru), ak sa liek podáva matke v dobe blízkej dobe pôrodu. Toto teoretické riziko je osobitne dôležité u dojčiat so zvýšeným rizikom hyperbilirubinémie, napr. dojčiat narodených predčasne a dojčiat
s deficitom glukózo-6-fosfát-hydrogenázy.

 Doj če ni e
Zložky BISEPTOLU 480 (sulfametoxazol a trimetoprim) sa vylučujú do materského mlieka. Podávaniu BISEPTOLU 480 je potrebné sa vyhnúť v neskorej fáze gravidity a u dojčiacich matiek,
kde matka alebo dojča majú alebo sú rizikoví na rozvoj hyperbilirubinémie. Okrem toho podávaniu
BISEPTOLU 480 sa odporúča vyhnúť u dojčiat mladších ako osem týždňov s ohľadom na predispozíciu hyperbilirubinémie u malých dojčiat.

Ďalšie informácie o obsahu etanolu nájdete v časti 4.4.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na skúmanie účinku kotrimoxazolu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ďalej škodlivý účinok na tieto aktivity nemožno predpovedať z farmakológie liečiva. Napriek tomu by sa mal brať do úvahy klinický stav pacienta a profil nežiaducich účinkov kotrimoxazolu, pri posudzovaní schopnosti pacientov obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Keďže kotrimoxazol obsahuje sulfametoxazol a trimetoprim, predpokladá sa, že druh a frekvencia
nežiaducich reakcií spojených s oboma zložkami bude v súlade s rozsiahlymi skúsenosťami
z minulosti.

Údaje z veľkých publikovaných klinických štúdií sa použili na stanovenie frekvencie veľmi častých až zriedkavých nežiaducich účinkov.

Veľmi zriedkavé nežiaduce účinky boli určené predovšetkým z údajov z postmarketingových skúseností, a preto sa vzťahujú skôr na vykazovanie miery, ako na „skutočnú“ frekvenciu. Okrem toho nežiaduce účinky sa môžu líšiť v ich výskyte v závislosti od indikácie.

Nasledovná konvencia bola použitá na klasifikáciu nežiaducich účinkov z hľadiska frekvencie:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté ( ≥1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥
1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť
z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy
Časté: mykotická superinfekcia
Veľmi zriedkavé: pseudomembranózna kolitída

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, agranulocytóza, megaloblastická anémia, aplastická anémia, hemolytická anémia, methemoglobinémia, eozinofília, purpura, hemolýza u určitých citlivých pacientov s deficitom G-6-PD

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: sérová choroba, anafylaxia, alergická myokarditída, hypersenzitívna vaskulitída pripomínajúca Henochovu-Schönleinovu purpuru, nodózna periarteritída, systémový lupus erythematosus.
Ťažké hypersenzitívne reakcie spojené s PJP *vrátane vyrážky, pyrexie,
neutropénie, trombocytopénie, zvýšenej hladiny pečeňových enzýmov, hyperkaliémie, hyponatriémie, rabdomyolýzy.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: hyperkaliémia
Veľmi zriedkavé: hypoglykémia, hyponatriémia, znížená chuť do jedla, metabolická acidóza

Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé: depresia, halucinácie
Neznáme: psychotické poruchy

Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy
Veľmi zriedkavé: aseptická meningitída*, záchvaty, periférna neuritída, ataxia, závrat

Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: uveitída

Poruchy ucha a labyrintu
Veľmi zriedkavé: vertigo, tinnitus

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: kašeľ*, dyspnoe*, pľúcne infiltráty*

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: nevoľnosť, hnačka Menej časté: vracanie
Veľmi zriedkavé: glositída, stomatitída, pankreatitída

Veľmi zriedkavé: cholestatická žltačka*, pečeňová nekróza*, zvýšené transaminázy,
zvýšenýbilirubín

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka

Veľmi zriedkavé: fotosenzitívna reakcia, exfoliatívna dermatitída, angioedém, stála vyrážka po podaní lieku, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)*
a toxická epidermálna nekrolýza (TEN)*(pozri časť 4.4).

Neznáme: akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: artralgia, myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: renálna porucha (niekedy hlásená ako zlyhávanie obličiek), syndróm
tubulointersticiálnej nefritídy s uveitídou, renálna tubulárna acidóza

* pozri opis vybraných nežiaducich reakcií

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Aseptická meningitída
Aseptická meningitída bola rýchlo reverzibilná po vysadení lieku, avšak v mnohých prípadoch sa opakovala po opätovnom vystavení buď kotrimoxazolu alebo samotnému trimetoprimu.

Pľúcne hypersenzitívne reakcie
Kašeľ, dyspnoe a pľúcna infiltrácia môžu byť včasnými indikátormi pľúcnej hypersenzitivity, ktorá bola síce veľmi zriedkavá, ale bola fatálna.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Cholestatická žltačka a hepatálna nekróza môžu byť fatálne.

Závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR)
Boli hlásené Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) (pozri časť
4.4). Úmrtnosť v prípade TEN býva vysoká.

 Úči nky súvi si ac e s li ečbou pneumóni e  vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PJP)
Pri vysokých dávkach použitých na liečbu PJP boli hlásené závažne reakcie precitlivenosti, ktoré vyžadujú zastavenie liečby.
Závažné reakcie precitlivenosti boli hlásené u pacientov s PJP pri opakovanej expozícii kotrimoxazolu, niekedy po intervale dávkovaní niekoľkých dní. Rabdomyolýza sa hlásila u HIV pozitívnych pacientov, ktorí dostávali trimetoprim-sulfametoxazol na prevenciu alebo liečbu PJP.

Na zvládnutie hypersenzitívnych reakcií spojených s terapiou kotrimoxazolom môže súbežné podávanie intravenózneho difenhydramínu dovoliť pokračovať v infúzii, keď sa kotrimoxazol používa na liečbu PJP.

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pr í znaky
Nevoľnosť, vracanie, závrat a zmätenosť sú pravdepodobné príznaky predávkovania.
Po akútnom predávkovaní trimetoprimom bola zaznamenaná depresia kostnej drene. Maximálna tolerovaná dávka u ľudí nebola stanovená

 Lie čba
V závislosti od stavu renálnej funkcie sa odporúča podávanie tekutín, ak je výdaj moču nízky.
Trimetoprim, ako aj aktívny sulfametoxazol, sú dialýzovateľné hemodialýzou. Peritoneálna dialýza nie je účinná.

V prípade známeho, možného alebo náhodného predávkovania liečbu prerušte.

Okyslenie moču zvýši elimináciu trimetoprimu. Indukcia diurézy a alkalizácia moču zvýši elimináciu sulfametoxazolu. Alkalizácia zníži rýchlosť eliminácie trimetoprimu. Kalciumfolinát (v dávke  5 –
10 mg na deň) zmierni akýkoľvek účinok trimetoprimu na kostnú dreň. Odporúčajú sa všeobecné podporné opatrenia.'



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, kombinácie sulfónamidov
a trimetoprimu, vrátane derivátov,
ATC kód: J01EE01

 Me chani zmus úč i nku
BISEPTOL 480 je antibiotikum zložené z dvoch účinných látok, sulfametoxazolu a trimetoprimu.
Sulfametoxazol je kompetitívny inhibítor enzýmu dihydropteroátsyntetáza. Sulfametoxazol kompetitívne inhibuje utilizáciu kyseliny paraaminobenzoovej (PABA) v syntéze dihydrofolátu v
bakteriálnych bunkových stenách, čo má za následok bakteriostázu.
Trimetoprim viaže a reverzibilne inhibuje bakteriálnu dihydrofolátreduktázu (DHFR) a blokuje tvorbu
tetrahydrofolátu.
V závislosti od podmienok môže byť jeho účinok baktericídny alebo bakteriostatický. Takto trimetoprim a sulfametoxazol blokujú dva po sebe idúce kroky v biosyntéze purínov a tým aj nukleových kyselín esenciálnych pre mnohé baktérie. Toto pôsobenie vytvára výrazné posilnenie aktivity in vitro medzi týmito dvoma liekmi.

Trimetoprim sa viaže na plazmodiálnu DHFR, ale menej pevne ako na bakteriálny enzým. Jeho afinita k DHFR u cicavcov je približne 50 000 krát nižšia ako pre zodpovedajúci bakteriálny enzým.

Rezistencia
In vitro štúdie ukázali, že bakteriálna rezistencia sa môže vyvinúť pomalšie pri kombinácii
sulfametoxazolu a trimetoprimu, ako pri podávaní sulfametoxazolu alebo trimetoprimu samostatne.

Rezistencia na sulfametoxazol sa môže objaviť rôznymi mechanizmami. Bakteriálne mutácie spôsobujú zvýšenie koncentrácie PABA, a tým nemôže sulfametoxazol súťažiť o väzobné miesto, čo vedie k zníženiu inhibičného účinku enzýmu dihydropteroátsyntetáza. Ďalším mechanizmom je plazmidom sprostredkovaná rezistencia a vychádza z tvorby pozmeneného enzýmu dihydropteroátsyntetáza, ktorá znižuje afinitu sulfametoxazolu v porovnaní s nepozmeneným typom enzýmu.

za následok tvorbu pozmeneného enzýmu dihydrofolátreduktáza, ktorá znižuje afinitu trimetoprimu
v porovnaní s nepozmeneným typom enzýmu.

Testovanie citlivosti

 Ant i bakt er iálne s pekt r um
Prevalencia rezistencie sa môže meniť geograficky a s časom na vybrané druhy a žiaduce sú lokálne informácie o rezistencii, zvlášť ak sa liečia závažné infekcie. Ak je potrebné, treba zvážiť názor
experta, ak lokálna prevalencia rezistencie je taká, že použitie účinnej látky je prinajmenšom
u niektorých typov infekcií sporné.
Tieto informácie dávajú len orientačnú schému pravdepodobnosti, či mikroorganizmy budú citlivé na
sulfametoxazol/trimetoprim alebo nie.

Citlivosť sulfametoxazolu/trimetoprimu proti rôznym baktériám je uvedená v nasledovnej tabuľke: Testovanie trimetoprimu - sulfametoxazolu sa uskutočnilo s použitím bežných riediacich sérií na stanovenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC). Medzné hodnoty MIC pre rezistenciu sú tie, ktoré odporúča CLSI (Institute of Clinical and Laboratory Standards Institute - predtým Národný výbor pre klinické laboratórne štandardy (NCCLS) a usmernenia EUCAST.

 Far makod ynami cké úč i nky
Väčšina bežných patogénnych baktérií je citlivá in vitro na trimetoprim a sulfametoxazol v
koncentráciách, ktoré sú výrazne nižšie ako v krvi, tkanivových tekutinách a moči po podaní odporúčaných dávok. Spolu s inými antimikrobiálnymi látkami in vitro aktivita nevyhnutne
neznamená, že bola preukázaná klinická účinnosť. Tieto organizmy zahŕňajú:

Gram-negatívne

Brucella spp. Citrobacter spp. Escherichia coli (vrátane kmeňov rezistentných na ampicilín) Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae (vrátane kmeňov rezistentných na ampicilín) Klebsiella/Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morgani (skôr Proteus morgani) Neisseria spp. Proteus spp. Providencia spp. (vrátane skôr Proteus rettgeri) Určité Pseudomonas spp. okrem aeruginosa Salmonella spp. vrátane S. typhi and paratyphi Serratia marcescens Shigella spp. Vibrio cholerae

Yersinia spp.

Gram-pozitívne

Listeria monocytogenes Nocardia spp. Staphylolococcus aureus Staphylococcus epidermidis a saprophyticus Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans

Uspokojivé testovanie citlivosti sa dosahuje len pri odporúčaných médiách bez inhibičných látok,
najmä tymidínu a tymínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia
Maximálne plazmatické hladiny trimetoprimu a sulfametoxazolu sú vyššie a dosahované rýchlejšie
po jednej hodine od intravenóznej infúzie kotrimoxazolu 80 mg/16 mg/ml ako po podaní ekvivalentnej
dávky kotrimoxazolu v perorálnej forme. Plazmatické koncentrácie, eliminačný polčas a rýchlosť vylučovania močom neukazujú závažné rozdiely po perorálnej ani po intravenóznej metóde podávania.

 Di str i búcia
Približne 50% trimetoprimu v plazme je viazané na proteíny.

Tkanivové hladiny trimetoprimu sú celkovo vyššie ako zodpovedajúce hladiny v plazme, obzvlášť vysoké koncentrácie vykazujú pľúca a obličky.
Koncentrácie trimetoprimu presahujú koncentrácie v plazme v prípade žlče, prostatickej tekutiny
a tkaniva prostaty, spúta a vaginálnych sekrétov. Hladiny v komorovom moku, materskom mlieku,
cerebrospinálnej tekutine, tekutine v strednom uchu, synoviálnej tekutine a tkanivovej (intertesciálnej)
tekutine sú dostatočné na antibakteriálnu aktivitu. Trimetoprim prechádza do amniotickej tekutiny
a tkanív plodu, pričom dosahuje koncentrácie blížiace sa koncentráciám materského séra.

Približne 66% sulfametoxazolu v plazme sa viaže na bielkoviny. Koncentrácia aktívneho sulfametoxazolu v amniotickej tekutiny, komorovom moku, žlči, cerebrospinálnej tekutine, tekutine stredného ucha, spúta, synoviálnej tekutine a tkanivovej (intersticiálnej) tekutine je rádovo 20 až 50% koncentrácie v plazme.

Koncentrácie sulfametoxazolu a trimetoprimu v plazme alebo sére sa môžu stanoviť pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (z angl. high-performance liquid chromatography)

 Bi otr ansf or mác ia
Trimetoprim neindukuje svoj vlastný metabolizmus, a preto sa počas dlhodobej liečby z s ohľadom na
to nevyžaduje úprava dávky.

 Eli mi náci a
Biologický polčas u osôb s normálnou funkciou obličiek je v rozsahu 8,6 až 17 hodín. Zvýšený je 1,5
až 3-násobne, ak je klírens kreatinínu nižší ako 10 ml/min. Zdá sa, že u starších osôb v porovnaní
s mladšími pacientmi nie sú žiadne závažné rozdiely.

Hlavnou cestou vylučovania trimetoprimu je renálna cesta a približne 50 % dávky sa vylúči do 24 hodín v nezmenenej forme močom. V moči bolo identifikovaných niekoľko metabolitov trimetoprimu. Koncentrácie trimetoprimu v moči sa veľmi líšia.

Biologický polčas sulfametoxazolu u osôb s normálnou funkciou obličiek je  približne 9 až 11 hodín. Poklesom funkcie obličiek nedochádza k zmene polčasu aktívneho sulfametoxazolu, ale predĺži sa polčas hlavného acetylovaného metabolitu, ak je klírens kreatinínu nižší ako 25 ml/min.

Hlavnou cestou vylučovania sulfametoxazolu je renálna cesta; 15 až 30 % dávky  vylúčenej močom je v aktívnej forme. U starších pacientov je znížený renálny klírens sulfametoxazolu.

Špeciálne populácie pacientov

Porucha funkcie obličiek
Keď klírens kreatinínu klesne pod 30 ml/min, dávka kotrimoxazolu sa má znížiť (pozri časť 4.2).

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov so závažným poškodením pečene, pretože môžu nastať zmeny v absorpcii a biotransformácii trimetoprimu a sulfametoxazolu.

Starší pacienti
U starších pacientov sa pozorovalo mierne zníženie renálneho klírensu sulfametoxazolu, ale nie trimetoprimu.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika u pediatrickej populácie s normálnou renálnou funkciou pre obidve zložky
BISEPTOLU 480, TMP a SMZ, je závislá od veku. Eliminácia TMP - SMZ je znížená u
novorodencov, počas prvých dvoch mesiacov života, potom obidve zložky TMP a SMT vykazujú zvýšenú elimináciu s vyšším klírensom a kratším polčasom eliminácie. Rozdiely sú najvýraznejšie u dojčiat (>1,7 mesiaca do 24 mesiacov) a klesajú so zvyšujúcim sa vekom, v porovnaní s malými deťmi (1 rok až 3,6 roka), deťmi (7,5 roka až < 10 rokov) a dospelými (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri dávkach, ktoré prekračujú odporúčané terapeutické dávky používané u ľudí, boli u trimetoprimu a sulfametoxazolu hlásené rázštep podnebia a iné abnormality plodu u potkanov, nálezy typické pre antagonistov kyseliny listovej. Účinkom trimetoprimu sa dalo zabrániť podávaním kyseliny listovej v strave. U králikov boli pozorované potraty pri dávkach trimetoprimu vyšších ako ľudské terapeutické dávky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

propylénglykol (E 1520)
etanol 96% hydroxid sodný etanolamín
roztok hydroxidu sodného 10 % (na úpravu pH)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Pripravený infúzny roztok BISEPTOLU 480 sa nemá miešať s inými liekmi alebo infúznymi roztokmi
okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.
Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení (pozri časť 6.6) bola stanovená na 6 hodín pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má však roztok použiť ihneď po nariedení. Ak sa nespotrebuje ihneď,
za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Ampulky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené ampulky v kartónovej škatuľke.

10 ampúl po 5 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

BISEPTOL 480, koncentrát na infúzny roztok, je určený len na intravenózne použitie a pred
podávaním sa musí riediť.

BISEPTOL 480 musí byť riedený bezprostredne pred použitím. Po pridaní lieku BISEPTOL 480
k infúznemu roztoku pripravenú zmes dôkladné pretrepte, aby ste zaistili úplné premiešanie. Ak sa pred infúziou alebo počas nej objaví viditeľný zákal alebo kryštalizácia, zmes sa má zlikvidovať a má sa pripraviť nová.

BISEPTOL 480 je odporúčané riediť podľa nasledujúcich schém:
· 1 ampulka (5 ml) BISEPTOLU 480 v 125 ml infúzneho roztoku
· 2 ampulky (10 ml) BISEPTOLU 480 v 250 ml infúzneho roztoku
· 3 ampulky (15 ml) BISEPTOLU 480 v 500 ml infúzneho roztoku

Na zriedenie lieku BISEPTOL 480 je povolené použiť nasledujúce roztoky:
· 5 % a 10 % roztok glukózy
· 0,9 % roztok chloridu sodného
· Ringerov roztok
· 0,45 % roztok chloridu sodného s 2,5 % roztokom glukózy

Čas použiteľnosti po nariedení – pozri časť 6.3.

Pripravený roztok BISEPTOLU 480 sa nemá miešať s inými liekmi alebo inými infúznymi roztokmi než sú uvedené vyššie.

Ak je potrebné obmedziť tekutiny, je povolené použitie vyššej koncentrácie kotrimoxazolu – 5 ml v 75 ml 5 % glukózy. Infúzia pripraveného roztoku sa nemá podávať viac ako jednu hodinu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Karolkowa 22/24, 01-207 Warszawa, Poľsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0002/89-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1989
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. marca 2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2021