BEMFOLA 225 IU/0,375 ML INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 10x0,375 ml/225 IU (náplň skl.v napl.pere + 10 ihiel)

Mimomaternicová g ravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Novotvaryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik novotvarov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako aj malígnych u žien, ktoré podstúpili viacnásobné liečebné režimy na liečbu neplodnosti. Dosiaľ však nie je stanovené, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien alebo nie.

Vrodenémalformácie
Prevalencia vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšená. Je to považované za dôsledok rozdielov v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetných gravidít.

Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS predstavujú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečbaumužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH naznačujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby. Obsahsodíka
Liek Bemfola obsahuje menej ako 1 mmólu sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa počas liečby folitropínom alfa nezaznamenala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Na používanie lieku Bemfola v gravidite neexistuje žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách na zvieratách sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia
Liek Bemfola nie je indikovaný počas laktácie. Fertilita

Liek Bemfola je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Bemfola nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie na mieste podania injekcie).

Mierny alebo stredne závažný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) bol hlásený často a má sa považovať za prirodzené riziko stimulačného postupu. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia, zvyčajne spájaná so závažným OHSS (pozri časť
4.4).
Pre frekvenciu výskytu uvádzanú ďalej platia tieto definície: Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Liečba u žien

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesť hlavy

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé:  Tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nauzea, vracanie,
hnačka

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté: Ovariálne cysty

Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie v mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Liečba u mužov

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:Akné

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Gynekomastia, varikokéla

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Laboratórne a funkčnévyšetrenia

Časté: Nárast telesnej hmotnosti

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.

Liek Bemfola je biologicky podobný liek, t. j. liek, u ktorého sa preukázala podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť s referenčným liekom GONAL-f. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické ú činky
U žien je najvýznamnejším následkom parenterálneho podania FSH vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je cieľom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťužien
V klinických skúšaniach boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba však vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (pozri
tabuľku 1 dole) a pri indukcii ovulácie bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH, čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedla liečba folitropínom alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 1: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)

	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3

Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky významné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťumužov
U mužov s nedostatkom FSH folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do extracelulárnej tekutiny s úvodným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/h. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3 – 4 dní dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný pri stimulácii vytvárania folikulov a steroidogenéze.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa (≥
40 IU/kg/deň) počas dlhších období, a to vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo zníženie počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú ako sa pozorovala
po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však liek Bemfola nie je

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Dihydrát hydrogénfosforečnanu dvojsodného Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C). Nezmrazujte.

Pred otvorením a počas doby použiteľnosti sa liek môže vybrať z chladničky a bez opätovného schladenia uchovávať až 3 mesiace pri teplote do 25° C. Ak sa liek nespotrebuje do 3 mesiacov, musí sa zlikvidovať.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,125 ml injekčného roztoku v 1,5 ml náplni (sklenená typu I) so zátkou (z halobutylovej gumy) a hliníkovým vrúbkovaným uzáverom s gumovou vložkou.

Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Jednu ihlu a jeden alkoholový tampón na použitie s perom na podanie lieku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Roztok sa nemá podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.

Náplň z lieku Bemfola 75 IU/0,125 ml (5,5 mikrogramov/0,125 ml) sa nedá vybrať. Použité pero a ihlu zlikvidujte ihneď po podaní injekcie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FINOX Biotech AG Gewerbestrasse 7

FL-9496 Balzers
Lichtenštajnsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/909/001
EU/1/13/909/006
EU/1/13/909/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27/03/2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Bemfola 150 IU/0,25 ml injekčný roztok v naplnenom pere



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 600 IU (čo zodpovedá 44 mikrogramom) folitropínu alfa*. Každé naplnené pero dodáva 150 IU (čo zodpovedá 11 mikrogramom) na 0,25 ml.

* rekombinantný ľudský hormón stimulujúci folikuly (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (injekcia). Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7 - 7,3.



4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých žien


• Anovulácia (vrátane ochorenia polycystických ovárií, PCOD) u žien, ktoré nereagovali na
liečbu klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u pacientok podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intratubárny transfer zygot (ZIFT).
• Folitropín alfa v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických skúšaniach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

U dospelých mužov


• Folitropín alfa je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo
získaným hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Bemfola sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Pacienti musia dostať správny počet pier pre svoj liečebný cyklus a musia byť zaškolení na používanie správnych metód podávania injekcie.

Dávkovanie
Odporúčania týkajúce sa dávky folitropínu alfa sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia folitropínu alfa ukázali, že jeho denné dávky, režimy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od tých, ktoré sa v súčasnosti používajú pre urinárne lieky obsahujúce FSH. Odporúča sa dodržiavať ďalej uvedené odporúčané úvodné dávky.

V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby folitropínom alfa v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku folitropínu alfa, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).

Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
Liek Bemfola možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Bežne používaný režim sa začína dávkou 75 –150 IU FSH denne a zvyšuje sa najlepšie o 37,5 alebo o
75 IU v 7-dňových alebo, v prípade potreby, najlepšie v 14-dňových intervaloch na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky,
čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa u pacientky nedosiahne adekvátna odpoveď po 4 týždňoch liečby, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa
môže u nej obnoviť liečba vyššou úvodnou dávkou než v prerušenom cykle.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaný režim superovulácie spočíva v podaní 150 – 225 IU folitropínu alfa denne, začína sa na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (stanovený sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny
vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).

24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG
alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. down regulation s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa folitropín alfa začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať 150 – 225 IU folitropínu alfa prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých štyroch pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.

Ženy s ano vuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby liekom Bemfola v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Odporučený režim sa začína dávkou 75 IU lutropínu alfa denne spolu so 75 – 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7 – 14- dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa a lutropínu
alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.

Prípadne možno vykonať IUI.

Keďže nedostatok látok s luteotrópnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok FSH než v predchádzajúcom cykle.

Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
Liek Bemfola sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukazujú, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná liečba trvajúca najmenej 18 mesiacov.

Špeciálne skupiny pacientov

Staršípacienti
Použitie folitropínu alfa sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u starších pacientov neboli stanovené.

Poruchafunkcieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika folitropínu alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia
Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsobpodávania
Folitropín alfa je určený na subkutánne podanie. Prvá injekcia lieku Bemfola sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek Bemfola si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže naplnené pero so zásobnou vložkou obsahujúcou jednu dávku lieku Bemfola je určený len na podanie jednej injekcie, pacientom treba poskytnúť jasné pokyny, aby sa zabránilo nesprávnemu použitiu jednorazového pera.

Pokyny na podávanie lieku pomocou naplneného pera, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre

4 .3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov,

Folitropín alfa sa nesmie používať pri stavoch, keď nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako sú:

• primárne zlyhanie ovárií,
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou,
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou,
• primárna insuficiencia semeníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako aj dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samotným alebo najlepšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď slabá a u iných je nadmerná. Vzhľadom na cieľ liečby sa má použiť najnižšia účinná dávka tak u mužov, ako aj u žien.

Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa majú počas liečby folitropínom alfa dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečbaužien
Pred začatím liečby sa má podľa potreby posúdiť príčina neplodnosti páru a vyhodnotiť prípadné kontraindikácie gravidity. Pacienti sa majú zvlášť vyšetriť na hypotyreózu, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART postupov, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčaného dávkovania folitropínu alfa, režimu podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

V klinických skúšaniach sa ukázalo, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká pri jeho spoločnej aplikácii s lutropínom alfa. Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, dávku je najlepšie prispôsobovať po 7 – 14-dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačuje, že miera ovulácie dosiahnutá s folitropínom alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne pomocou hMG.

Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS sa môžu pozorovať tieto symptómy: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, nárast telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútne ťažkosti s pľúcami. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmól/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmól/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a režimu podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že tento syndróm môže byť v prípade, že dôjde ku gravidite, závažnejší a môže mať dlhší priebeh. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hyperstimulácie, ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20
200 pmól/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za 24 hodín) alebo až počas niekoľkých dní a môže sa z neho vyvinúť závažný zdravotný stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a maximum dosahuje približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou. Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma
OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku
hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je výskyt mnohopočetnej gravidity zvýšený v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, najmä vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nežiaducich následkov pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivé monitorovanie
odpovede ovárií.

U pacientok podstupujúcich ART riziko mnohopočetnej gravidity súvisí najmä s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat
Výskyt spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyšší u pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová g ravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Novotvary reprodukčného systému
Pozoroval sa vznik novotvarov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako aj malígnych u žien, ktoré podstúpili viacnásobné liečebné režimy na liečbu neplodnosti. Dosiaľ však nie je stanovené, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien alebo nie.

Vrodenémalformácie
Prevalencia vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšená. Je to považované za dôsledok rozdielov v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetných gravidít.

Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS predstavujú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečbaumužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH naznačujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby. Obsahsodíka
Liek Bemfola obsahuje menej ako 1 mmólu sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa počas liečby folitropínom alfa nezaznamenala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Na používanie lieku Bemfola v gravidite neexistuje žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách na zvieratách sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia
Liek Bemfola nie je indikovaný počas laktácie. Fertilita

Liek Bemfola je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Bemfola nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie na mieste podania injekcie).

Mierny alebo stredne závažný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) bol hlásený často a má sa považovať za prirodzené riziko stimulačného postupu. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia, zvyčajne spájaná so závažným OHSS (pozri časť
4.4).
Pre frekvenciu výskytu uvádzanú ďalej platia tieto definície: Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Liečba u žien

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  ierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesť hlavy

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé:  Tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nauzea, vracanie,
hnačka

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté: Ovariálne cysty

Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie v mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Liečba u mužov

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Akné

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Gynekomastia, varikokéla

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Laboratórne a funkčnévyšetrenia

Časté: Nárast telesnej hmotnosti

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.

Liek Bemfola je biologicky podobný liek, t. j. liek, u ktorého sa preukázala podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť s referenčným liekom GONAL-f. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické ú činky
U žien je najvýznamnejším následkom parenterálneho podania FSH vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je cieľom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťužien
V klinických skúšaniach boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba však vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (pozri
tabuľku 1 dole) a pri indukcii ovulácie bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH, čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedla liečba folitropínom alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 1: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)

	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3

Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky významné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťumužov
U mužov s nedostatkom FSH folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do extracelulárnej tekutiny s úvodným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/h. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3 – 4 dní dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný pri stimulácii vytvárania folikulov a steroidogenéze.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa (≥
40 IU/kg/deň) počas dlhších období, a to vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo zníženie počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú ako sa pozorovala
po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však liek Bemfola nie je

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Dihydrát hydrogénfosforečnanu dvojsodného Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C). Nezmrazujte.

Pred otvorením a počas doby použiteľnosti sa liek môže vybrať z chladničky a bez opätovného schladenia uchovávať až 3 mesiace pri teplote do 25° C. Ak sa liek nespotrebuje do 3 mesiacov, musí sa zlikvidovať.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,25 ml injekčného roztoku v 1,5 ml náplni (sklenená typu I) so zátkou (z halobutylovej gumy) a hliníkovým vrúbkovaným uzáverom s gumovou vložkou.

Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Jednu ihlu a jeden alkoholový tampón na použitie s perom na podanie lieku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Roztok sa nemá podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.

Náplň z lieku Bemfola 150 IU/0,25 ml (11 mikrogramov/0,25 ml) sa nedá vybrať. Použité pero a ihlu zlikvidujte ihneď po podaní injekcie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FINOX Biotech AG Gewerbestrasse 7

FL-9496 Balzers
Lichtenštajnsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/909/002
EU/1/13/909/008
EU/1/13/909/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27/03/2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Bemfola 225 IU/0,375 ml injekčný roztok v naplnenom pere



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 600 IU (čo zodpovedá 44 mikrogramom) folitropínu alfa*. Každé naplnené pero dodáva 225 IU (čo zodpovedá 16,5 mikrogramom) na 0,375 ml.

* rekombinantný ľudský hormón stimulujúci folikuly (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (injekcia). Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7 - 7,3.



4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých žien


• Anovulácia (vrátane ochorenia polycystických ovárií, PCOD) u žien, ktoré nereagovali na
liečbu klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u pacientok podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intratubárny transfer zygot (ZIFT).
• Folitropín alfa v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických skúšaniach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

U dospelých mužov


• Folitropín alfa je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo
získaným hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Bemfola sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Pacienti musia dostať správny počet pier pre svoj liečebný cyklus a musia byť zaškolení na používanie správnych metód podávania injekcie.

Dávkovanie
Odporúčania týkajúce sa dávky folitropínu alfa sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia folitropínu alfa ukázali, že jeho denné dávky, režimy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od tých, ktoré sa v súčasnosti používajú pre urinárne lieky obsahujúce FSH. Odporúča sa dodržiavať ďalej uvedené odporúčané úvodné dávky.

V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby folitropínom alfa v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku folitropínu alfa, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).

Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
Liek Bemfola možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Bežne používaný režim sa začína dávkou 75 –150 IU FSH denne a zvyšuje sa najlepšie o 37,5 alebo o
75 IU v 7-dňových alebo, v prípade potreby, najlepšie v 14-dňových intervaloch na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa u pacientky nedosiahne adekvátna odpoveď po 4 týždňoch liečby, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa
môže u nej obnoviť liečba vyššou úvodnou dávkou než v prerušenom cykle.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaný režim superovulácie spočíva v podaní 150 – 225 IU folitropínu alfa denne, začína sa na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (stanovený sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny
vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).

24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG
alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. down regulation s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa folitropín alfa začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať 150 – 225 IU folitropínu alfa prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých štyroch pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.

Ženy s ano vuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby liekom Bemfola v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Odporučený režim sa začína dávkou 75 IU lutropínu alfa denne spolu so 75 – 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7 – 14- dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa a lutropínu
alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.

Prípadne možno vykonať IUI.

Keďže nedostatok látok s luteotrópnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok FSH než v predchádzajúcom cykle.

Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
Liek Bemfola sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukazujú, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná liečba trvajúca najmenej 18 mesiacov.

Špeciálne skupiny pacientov

Staršípacienti
Použitie folitropínu alfa sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u starších pacientov neboli stanovené.

Poruchafunkcieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika folitropínu alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrickápopulácia
Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsobpodávania
Folitropín alfa je určený na subkutánne podanie. Prvá injekcia lieku Bemfola sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek Bemfola si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže naplnené pero so zásobnou vložkou obsahujúcou jednu dávku lieku Bemfola je určený len na podanie jednej injekcie, pacientom treba poskytnúť jasné pokyny, aby sa zabránilo nesprávnemu použitiu jednorazového pera.

Pokyny na podávanie lieku pomocou naplneného pera, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre

4 .3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov,

Folitropín alfa sa nesmie používať pri stavoch, keď nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako sú:

• primárne zlyhanie ovárií,
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou,
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou,
• primárna insuficiencia semeníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako aj dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samotným alebo najlepšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď slabá a u iných je nadmerná. Vzhľadom na cieľ liečby sa má použiť najnižšia účinná dávka tak u mužov, ako aj u žien.

Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa majú počas liečby folitropínom alfa dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečbaužien
Pred začatím liečby sa má podľa potreby posúdiť príčina neplodnosti páru a vyhodnotiť prípadné kontraindikácie gravidity. Pacienti sa majú zvlášť vyšetriť na hypotyreózu, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART postupov, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčaného dávkovania folitropínu alfa, režimu podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

V klinických skúšaniach sa ukázalo, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká pri jeho spoločnej aplikácii s lutropínom alfa. Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, dávku je najlepšie prispôsobovať po 7 – 14-dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačuje, že miera ovulácie dosiahnutá s folitropínom alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne pomocou hMG.

Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS sa môžu pozorovať tieto symptómy: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, nárast telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútne ťažkosti s pľúcami. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmól/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmól/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a režimu podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že tento syndróm môže byť v prípade, že dôjde ku gravidite, závažnejší a môže mať dlhší priebeh. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hyperstimulácie, ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20
200 pmól/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za 24 hodín) alebo až počas niekoľkých dní a môže sa z neho vyvinúť závažný zdravotný stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a maximum dosahuje približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou. Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma
OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku
hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je výskyt mnohopočetnej gravidity zvýšený v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, najmä vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nežiaducich následkov pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivé monitorovanie odpovede ovárií.

U pacientok podstupujúcich ART riziko mnohopočetnej gravidity súvisí najmä s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat
Výskyt spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyšší u pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová g ravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Novotvaryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik novotvarov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako aj malígnych u žien, ktoré podstúpili viacnásobné liečebné režimy na liečbu neplodnosti. Dosiaľ však nie je stanovené, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien alebo nie.

Vrodenémalformácie
Prevalencia vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšená. Je to považované za dôsledok rozdielov v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetných gravidít.

Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS predstavujú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečbaumužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH naznačujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby. Obsahsodíka
Liek Bemfola obsahuje menej ako 1 mmólu sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa počas liečby folitropínom alfa nezaznamenala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Na používanie lieku Bemfola v gravidite neexistuje žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách na zvieratách sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia
Liek Bemfola nie je indikovaný počas laktácie. Fertilita

Liek Bemfola je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Bemfola nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie na mieste podania injekcie).

Mierny alebo stredne závažný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) bol hlásený často a má sa považovať za prirodzené riziko stimulačného postupu. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia, zvyčajne spájaná so závažným OHSS (pozri časť
4.4).
Pre frekvenciu výskytu uvádzanú ďalej platia tieto definície: Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Liečba u žien

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  ierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesť hlavy

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé:  Tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nauzea, vracanie,
hnačka

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté: Ovariálne cysty

Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie v mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Liečba u mužov

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Akné

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Gynekomastia, varikokéla

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Laboratórne a funkčnévyšetrenia

Časté: Nárast telesnej hmotnosti

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.

Liek Bemfola je biologicky podobný liek, t. j. liek, u ktorého sa preukázala podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť s referenčným liekom GONAL-f. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické ú činky
U žien je najvýznamnejším následkom parenterálneho podania FSH vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je cieľom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťužien
V klinických skúšaniach boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba však vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (pozri
tabuľku 1 dole) a pri indukcii ovulácie bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH, čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedla liečba folitropínom alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 1: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)

	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3

Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky významné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťumužov
U mužov s nedostatkom FSH folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do extracelulárnej tekutiny s úvodným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/h. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3 – 4 dní dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný pri stimulácii vytvárania folikulov a steroidogenéze.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa (≥
40 IU/kg/deň) počas dlhších období, a to vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo zníženie počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú ako sa pozorovala
po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však liek Bemfola nie je

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Dihydrát hydrogénfosforečnanu dvojsodného Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C). Nezmrazujte.

Pred otvorením a počas doby použiteľnosti sa liek môže vybrať z chladničky a bez opätovného schladenia uchovávať až 3 mesiace pri teplote do 25° C. Ak sa liek nespotrebuje do 3 mesiacov, musí sa zlikvidovať.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,375 ml injekčného roztoku v 1,5 ml náplni (sklenená typu I) so zátkou (z halobutylovej gumy) a hliníkovým vrúbkovaným uzáverom s gumovou vložkou.

Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Jednu ihlu a jeden alkoholový tampón na použitie s perom na podanie lieku.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Roztok sa nemá podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.

Náplň z lieku Bemfola 225 IU/0,375 ml (16,5 mikrogramov/0,375 ml) sa nedá vybrať. Použité pero a ihlu zlikvidujte ihneď po podaní injekcie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FINOX Biotech AG Gewerbestrasse 7

FL-9496 Balzers
Lichtenštajnsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/909/003
EU/1/13/909/010
EU/1/13/909/011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27/03/2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Bemfola 300 IU/0,50 ml injekčný roztok v naplnenom pere



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 600 IU (čo zodpovedá 44 mikrogramom) folitropínu alfa*. Každé naplnené pero dodáva 300 IU (čo zodpovedá 22 mikrogramom) na 0,5 ml.

* rekombinantný ľudský hormón stimulujúci folikuly (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (injekcia). Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7 - 7,3.



4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých žien


• Anovulácia (vrátane ochorenia polycystických ovárií, PCOD) u žien, ktoré nereagovali na
liečbu klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u pacientok podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intratubárny transfer zygot (ZIFT).
• Folitropín alfa v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických skúšaniach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

U dospelých mužov


• Folitropín alfa je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo
získaným hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Bemfola sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Pacienti musia dostať správny počet pier pre svoj liečebný cyklus a musia byť zaškolení na používanie správnych metód podávania injekcie.

Dávkovanie
Odporúčania týkajúce sa dávky folitropínu alfa sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia folitropínu alfa ukázali, že jeho denné dávky, režimy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od tých, ktoré sa v súčasnosti používajú pre urinárne lieky obsahujúce FSH. Odporúča sa dodržiavať ďalej uvedené odporúčané úvodné dávky.

V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby folitropínom alfa v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku folitropínu alfa, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).

Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
Liek Bemfola možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Bežne používaný režim sa začína dávkou 75 –150 IU FSH denne a zvyšuje sa najlepšie o 37,5 alebo o
75 IU v 7-dňových alebo, v prípade potreby, najlepšie v 14-dňových intervaloch na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky,
čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa u pacientky nedosiahne adekvátna odpoveď po 4 týždňoch liečby, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa
môže u nej obnoviť liečba vyššou úvodnou dávkou než v prerušenom cykle.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaný režim superovulácie spočíva v podaní 150 – 225 IU folitropínu alfa denne, začína sa na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (stanovený sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny
vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).

24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG
alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. down regulation s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa folitropín alfa začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať 150 – 225 IU folitropínu alfa prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých štyroch pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.

Ženy s ano vuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby liekom Bemfola v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Odporučený režim sa začína dávkou 75 IU lutropínu alfa denne spolu so 75 – 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7 – 14- dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa a lutropínu
alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.

Prípadne možno vykonať IUI.

Keďže nedostatok látok s luteotrópnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok FSH než v predchádzajúcom cykle.

Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
Liek Bemfola sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukazujú, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná liečba trvajúca najmenej 18 mesiacov.

Špeciálne skupiny pacientov

Staršípacienti
Použitie folitropínu alfa sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u starších pacientov neboli stanovené.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika folitropínu alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia
Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsobpodávania
Folitropín alfa je určený na subkutánne podanie. Prvá injekcia lieku Bemfola sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek Bemfola si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže naplnené pero so zásobnou vložkou obsahujúcou jednu dávku lieku Bemfola je určený len na podanie jednej injekcie, pacientom treba poskytnúť jasné pokyny, aby sa zabránilo nesprávnemu použitiu jednorazového pera.

Pokyny na podávanie lieku pomocou naplneného pera, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre

4 .3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov,

Folitropín alfa sa nesmie používať pri stavoch, keď nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako sú:

• primárne zlyhanie ovárií,
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou,
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou,
• primárna insuficiencia semeníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako aj dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samotným alebo najlepšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď slabá a u iných je nadmerná. Vzhľadom na cieľ liečby sa má použiť najnižšia účinná dávka tak u mužov, ako aj u žien.

Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa majú počas liečby folitropínom alfa dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečbaužien
Pred začatím liečby sa má podľa potreby posúdiť príčina neplodnosti páru a vyhodnotiť prípadné kontraindikácie gravidity. Pacienti sa majú zvlášť vyšetriť na hypotyreózu, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART postupov, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčaného dávkovania folitropínu alfa, režimu podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

V klinických skúšaniach sa ukázalo, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká pri jeho spoločnej aplikácii s lutropínom alfa. Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, dávku je najlepšie prispôsobovať po 7 – 14-dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačuje, že miera ovulácie dosiahnutá s folitropínom alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne pomocou hMG.

Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS sa môžu pozorovať tieto symptómy: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, nárast telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútne ťažkosti s pľúcami. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmól/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmól/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a režimu podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že tento syndróm môže byť v prípade, že dôjde ku gravidite, závažnejší a môže mať dlhší priebeh. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hyperstimulácie, ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20
200 pmól/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za 24 hodín) alebo až počas niekoľkých dní a môže sa z neho vyvinúť závažný zdravotný stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a maximum dosahuje približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.'
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou. Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma
OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku
hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je výskyt mnohopočetnej gravidity zvýšený v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, najmä vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nežiaducich následkov pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivé monitorovanie odpovede ovárií.

U pacientok podstupujúcich ART riziko mnohopočetnej gravidity súvisí najmä s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat
Výskyt spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyšší u pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová g ravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Novotvaryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik novotvarov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako aj malígnych u žien, ktoré podstúpili viacnásobné liečebné režimy na liečbu neplodnosti. Dosiaľ však nie je stanovené, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien alebo nie.

Vrodenémalformácie
Prevalencia vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšená. Je to považované za dôsledok rozdielov v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetných gravidít.

Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS predstavujú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečbaumužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH naznačujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby. Obsahsodíka
Liek Bemfola obsahuje menej ako 1 mmólu sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa počas liečby folitropínom alfa nezaznamenala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Na používanie lieku Bemfola v gravidite neexistuje žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách na zvieratách sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia
Liek Bemfola nie je indikovaný počas laktácie. Fertilita

Liek Bemfola je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Bemfola nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie na mieste podania injekcie).

Mierny alebo stredne závažný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) bol hlásený často a má sa považovať za prirodzené riziko stimulačného postupu. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia, zvyčajne spájaná so závažným OHSS (pozri časť
4.4).
Pre frekvenciu výskytu uvádzanú ďalej platia tieto definície: Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Liečba u žien

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesť hlavy

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé:  Tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nauzea, vracanie,
hnačka

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté: Ovariálne cysty

Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie v mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Liečba u mužov

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Akné

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Gynekomastia, varikokéla

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Laboratórne a funkčnévyšetrenia

Časté: Nárast telesnej hmotnosti

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.

Liek Bemfola je biologicky podobný liek, t. j. liek, u ktorého sa preukázala podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť s referenčným liekom GONAL-f. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické ú činky
U žien je najvýznamnejším následkom parenterálneho podania FSH vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je cieľom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťužien
V klinických skúšaniach boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba však vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (pozri
tabuľku 1 dole) a pri indukcii ovulácie bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH, čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedla liečba folitropínom alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 1: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)

	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3

Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky významné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťumužov
U mužov s nedostatkom FSH folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do extracelulárnej tekutiny s úvodným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/h. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3 – 4 dní dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný pri stimulácii vytvárania folikulov a steroidogenéze.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa (≥
40 IU/kg/deň) počas dlhších období, a to vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo zníženie počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú ako sa pozorovala
po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však liek Bemfola nie je

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Dihydrát hydrogénfosforečnanu dvojsodného Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C). Nezmrazujte.

Pred otvorením a počas doby použiteľnosti sa liek môže vybrať z chladničky a bez opätovného schladenia uchovávať až 3 mesiace pri teplote do 25° C. Ak sa liek nespotrebuje do 3 mesiacov, musí sa zlikvidovať.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,5 ml injekčného roztoku v 1,5 ml náplni (sklenená typu I) so zátkou (z halobutylovej gumy) a hliníkovým vrúbkovaným uzáverom s gumovou vložkou.

Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Jednu ihlu a jeden alkoholový tampón na použitie s perom na podanie lieku.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Roztok sa nemá podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.

Náplň z lieku Bemfola 300 IU/0,50 ml (22 mikrogramov/0,5 ml) sa nedá vybrať. Použité pero a ihlu zlikvidujte ihneď po podaní injekcie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FINOX Biotech AG Gewerbestrasse 7

FL-9496 Balzers
Lichtenštajnsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/909/004
EU/1/13/909/012
EU/1/13/909/013



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27/03/2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Bemfola 450 IU/0,75 ml injekčný roztok v naplnenom pere



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 600 IU (čo zodpovedá 44 mikrogramom) folitropínu alfa*. Každé naplnené pero dodáva 450 IU (čo zodpovedá 33 mikrogramom) na 0,75 ml.

* rekombinantný ľudský hormón stimulujúci folikuly (r-hFSH) produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere (injekcia). Číry bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,7 - 7,3.



4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých žien


• Anovulácia (vrátane ochorenia polycystických ovárií, PCOD) u žien, ktoré nereagovali na
liečbu klomiféniumcitrátom.
• Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u pacientok podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét (GIFT) a intratubárny transfer zygot (ZIFT).
• Folitropín alfa v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických skúšaniach boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

U dospelých mužov


• Folitropín alfa je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo
získaným hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Bemfola sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch fertility.

Pacienti musia dostať správny počet pier pre svoj liečebný cyklus a musia byť zaškolení na používanie správnych metód podávania injekcie.

Dávkovanie
Odporúčania týkajúce sa dávky folitropínu alfa sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia folitropínu alfa ukázali, že jeho denné dávky, režimy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od tých, ktoré sa v súčasnosti používajú pre urinárne lieky obsahujúce FSH. Odporúča sa dodržiavať ďalej uvedené odporúčané úvodné dávky.

V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby folitropínom alfa v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku folitropínu alfa, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).

Ženysanovuláciou(vrátanesyndrómupolycystickýchovárií)
Liek Bemfola možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Bežne používaný režim sa začína dávkou 75 –150 IU FSH denne a zvyšuje sa najlepšie o 37,5 alebo o
75 IU v 7-dňových alebo, v prípade potreby, najlepšie v 14-dňových intervaloch na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky,
čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa u pacientky nedosiahne adekvátna odpoveď po 4 týždňoch liečby, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa
môže u nej obnoviť liečba vyššou úvodnou dávkou než v prerušenom cykle.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Ženypodstupujúceovariálnustimuláciusvývojomviacerýchfolikulovpredinvitrofertilizácioualeboinýmimetódamiasistovanejreprodukcie
Bežne používaný režim superovulácie spočíva v podaní 150 – 225 IU folitropínu alfa denne, začína sa na 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov (stanovený sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny
vývoj folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).

24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG
alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. down regulation s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa folitropín alfa začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne podávať 150 – 225 IU folitropínu alfa prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých štyroch pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.

Ženy s ano vuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby liekom Bemfola v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriogonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno začať kedykoľvek.

Odporučený režim sa začína dávkou 75 IU lutropínu alfa denne spolu so 75 – 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7 – 14- dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa a lutropínu
alfa sa má podať jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG.

Prípadne možno vykonať IUI.

Keďže nedostatok látok s luteotrópnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok FSH než v predchádzajúcom cykle.

Mužishypogonadotropnýmhypogonadizmom
Liek Bemfola sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas 4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukazujú, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná liečba trvajúca najmenej 18 mesiacov.

Špeciálne skupiny pacientov

Staršípacienti
Použitie folitropínu alfa sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u starších pacientov neboli stanovené.

Poruchafunkcieobličiekalebopečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika folitropínu alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrickápopulácia
Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsobpodávania
Folitropín alfa je určený na subkutánne podanie. Prvá injekcia lieku Bemfola sa má podať pod priamym lekárskym dohľadom. Liek Bemfola si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže naplnené pero so zásobnou vložkou obsahujúcou jednu dávku lieku Bemfola je určený len na podanie jednej injekcie, pacientom treba poskytnúť jasné pokyny, aby sa zabránilo nesprávnemu použitiu jednorazového pera.

Pokyny na podávanie lieku pomocou naplneného pera, pozri časť 6.6 a písomnú informáciu pre

4 .3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• nádory hypotalamu alebo hypofýzy,
• zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií,
• gynekologické krvácanie z neznámej príčiny,
• karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov,

Folitropín alfa sa nesmie používať pri stavoch, keď nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako sú:

• primárne zlyhanie ovárií,
• malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou,
• fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou,
• primárna insuficiencia semeníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako aj dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samotným alebo najlepšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď slabá a u iných je nadmerná. Vzhľadom na cieľ liečby sa má použiť najnižšia účinná dávka tak u mužov, ako aj u žien.

Porfýria
Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa majú počas liečby folitropínom alfa dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečbaužien
Pred začatím liečby sa má podľa potreby posúdiť príčina neplodnosti páru a vyhodnotiť prípadné kontraindikácie gravidity. Pacienti sa majú zvlášť vyšetriť na hypotyreózu, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART postupov, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia. Dodržiavanie odporúčaného dávkovania folitropínu alfa, režimu podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

V klinických skúšaniach sa ukázalo, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká pri jeho spoločnej aplikácii s lutropínom alfa. Ak sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, dávku je najlepšie prispôsobovať po 7 – 14-dňových intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 – 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačuje, že miera ovulácie dosiahnutá s folitropínom alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne pomocou hMG.

Ovariálnyhyperstimulačnýsyndróm(OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS sa môžu pozorovať tieto symptómy: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, nárast telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútne ťažkosti s pľúcami. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napr. > 900 pg/ml alebo > 3 300 pmól/l pri anovulácii; > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmól/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napr. > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii; ≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a režimu podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že tento syndróm môže byť v prípade, že dôjde ku gravidite, závažnejší a môže mať dlhší priebeh. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hyperstimulácie, ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20
200 pmól/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za 24 hodín) alebo až počas niekoľkých dní a môže sa z neho vyvinúť závažný zdravotný stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a maximum dosahuje približne od siedmeho do desiateho dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.
Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou. Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma
OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku
hospitalizovať a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetnágravidita
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je výskyt mnohopočetnej gravidity zvýšený v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá. Mnohopočetná gravidita, najmä vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nežiaducich následkov pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivé monitorovanie odpovede ovárií.

U pacientok podstupujúcich ART riziko mnohopočetnej gravidity súvisí najmä s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.
Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity. Potrat
Výskyt spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyšší u pacientok podstupujúcich stimuláciu
rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová g ravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Novotvaryreprodukčnéhosystému
Pozoroval sa vznik novotvarov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako aj malígnych u žien, ktoré podstúpili viacnásobné liečebné režimy na liečbu neplodnosti. Dosiaľ však nie je stanovené, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien alebo nie.

Vrodenémalformácie
Prevalencia vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšená. Je to považované za dôsledok rozdielov v charakteristike rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a mnohopočetných gravidít.

Tromboembolicképríhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť. U týchto žien je potrebné zvážiť prínosy podávania gonadotropínu oproti rizikám. Treba však poznamenať, že samotná gravidita, ako aj OHSS predstavujú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečbaumužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH naznačujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá používať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.
Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby. Obsahsodíka
Liek Bemfola obsahuje menej ako 1 mmólu sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa počas liečby folitropínom alfa nezaznamenala.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Na používanie lieku Bemfola v gravidite neexistuje žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách na zvieratách sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia
Liek Bemfola nie je indikovaný počas laktácie. Fertilita

Liek Bemfola je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Bemfola nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie na mieste podania injekcie).

Mierny alebo stredne závažný ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) bol hlásený často a má sa považovať za prirodzené riziko stimulačného postupu. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembólia, zvyčajne spájaná so závažným OHSS (pozri časť
4.4).
Pre frekvenciu výskytu uvádzanú ďalej platia tieto definície: Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Liečba u žien

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesť hlavy

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé:  Tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Bolesti brucha, nafúknuté brucho, nepríjemný pocit v bruchu, nauzea, vracanie,
hnačka

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi časté: Ovariálne cysty

Časté: Mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) Menej časté: Závažný OHSS (vrátane súvisiacej symptomatológie) (pozri časť 4.4)

Zriedkavé: Komplikácie závažného OHSS

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Reakcie v mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie na mieste podania injekcie)

Liečba u mužov

Poruchyimunitnéhosystému

Veľmi zriedkavé:  Mierne až závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:  Exacerbácia alebo zhoršenie astmy

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Akné

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Gynekomastia, varikokéla

Celkové poruchy a reakcievmiestepodania

Veľmi časté: Reakcie na mieste podania injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo
podráždenie na mieste podania injekcie)

Laboratórne a funkčnévyšetrenia

Časté: Nárast telesnej hmotnosti

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05.

Liek Bemfola je biologicky podobný liek, t. j. liek, u ktorého sa preukázala podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť s referenčným liekom GONAL-f. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické ú činky
U žien je najvýznamnejším následkom parenterálneho podania FSH vývoj zrelých Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je cieľom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťužien
V klinických skúšaniach boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba však vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH pri ART (pozri
tabuľku 1 dole) a pri indukcii ovulácie bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH, čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedla liečba folitropínom alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 1: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri metódach asistovanej reprodukcie)

	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3

Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky významné (p< 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťumužov
U mužov s nedostatkom FSH folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do extracelulárnej tekutiny s úvodným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne jeden deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/h. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3-násobne kumuluje a v priebehu 3 – 4 dní dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný pri stimulácii vytvárania folikulov a steroidogenéze.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa (≥
40 IU/kg/deň) počas dlhších období, a to vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo zníženie počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú ako sa pozorovala
po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však liek Bemfola nie je

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Poloxamér 188
Sacharóza
Metionín
Dihydrát hydrogénfosforečnanu dvojsodného Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2° C – 8° C). Nezmrazujte.

Pred otvorením a počas doby použiteľnosti sa liek môže vybrať z chladničky a bez opätovného schladenia uchovávať až 3 mesiace pri teplote do 25° C. Ak sa liek nespotrebuje do 3 mesiacov, musí sa zlikvidovať.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,75 ml injekčného roztoku v 1,5 ml náplni (sklenená typu I) so zátkou (z halobutylovej gumy) a hliníkovým vrúbkovaným uzáverom s gumovou vložkou.

Veľkosť balenia: 1, 5 alebo 10 naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Jednu ihlu a jeden alkoholový tampón na použitie s perom na podanie lieku.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pozri písomnú informáciu pre používateľa.

Roztok sa nemá podávať, ak obsahuje častice alebo nie je číry.

Náplň z lieku Bemfola 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramov/0,75 ml) sa nedá vybrať. Použité pero a ihlu zlikvidujte ihneď po podaní injekcie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FINOX Biotech AG Gewerbestrasse 7

FL-9496 Balzers
Lichtenštajnsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/909/005
EU/1/13/909/014
EU/1/13/909/015



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27/03/2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu