AZECORT NOSOVÁ AERODISPERZIA aer nau 10x6,4 g (fľ.skl.hnedá s pumpou a aplik.)

čí a uvoľní. Ak sa Azecort nosová aerodisperzia nepoužívala dlhšie než 7 dní, musí sa opätovne pripraviť na používanie tak, že sa pumpička raz stlačí a uvoľní.

Používanie aerodisperzie:
Pred použitím sa má fľaštička približne 5 sekúnd jemne trepať jej nakláňaním smerom hore a dole, a potom sa má odstrániť ochranný kryt.
Po vyfúkaní nosa sa má suspenzia jedenkrát vstreknúť do každej nosovej dierky, pričom má byť hlava predklonená (pozri obrázok). Po použití sa má hrot spreja utrieť a má sa opätovne nasadiť ochranný kryt.















4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas používania lieku po jeho uvedení na trh sa objavili hlásenia klinicky významných liekových interakcií u pacientov, ktorí dostávali flutikazóniumpropionát a ritonavir, čo malo za následok vznik systémových účinkov kortikosteroidov zahŕňajúcich Cushingov syndróm a potlačenie funkcie nadobličiek. Súbežnému používaniu flutikazóniumpropionátu a ritonaviru sa má preto predísť, pokiaľ možný prínos pre pacienta nepreváži riziko vzniku systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.5).

Môžu sa objaviť systémové účinky nazálnych kortikosteroidov, najmä ak sa predpisujú vo vysokých dávkach počas dlhého obdobia. Tieto účinky sa objavujú s menšou pravdepodobnosťou ako pri perorálnych kortikosteroidoch a u jednotlivých pacientov a medzi rôznymi liekmi s obsahom kortikosteroidov sa môžu líšiť. Možné systémové účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, Cushingoidné príznaky, potlačenie funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, kataraktu, glaukóm a zriedkavejšie rad fyziologických alebo behaviorálnych účinkov zahŕňajúcich psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (najmä u detí).

Azecort nosová aerodisperzia podlieha rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou, u pacientov s ťažkým ochorením pečene preto existuje pravdepodobnosť zvýšenej systémovej expozície intranazálneho flutikazóniumpropionátu. Môže to viesť k vyššej frekvencii výskytu systémových nežiaducich udalostí.
Pri liečbe týchto pacientov sa odporúča opatrnosť.

Liečba vyššími dávkami než sú odporúčané dávky nazálnych kortikosteroidov môže viesť ku klinicky významnému potlačeniu funkcie nadobličiek. Ak existuje dôvod na použitie vyšších než odporúčaných dávok má sa zvážiť pridanie systémového kortikosteroidu počas období stresu alebo počas elektívneho chirurgického výkonu.

Dávka flutikazóniumpropionátu v liekových formách na intranazálne použitie sa má vo všeobecnosti znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej sa zachová účinná kontrola symptómov rinitídy. Dávky vyššie ako je odporúčaná dávka (pozri časť 4.2) sa pri lieku Azecort neskúmali. Tak ako pri všetkých intranazálnych kortikosteroidoch, pri súbežnom predpisovaní iných foriem liečby kortikosteroidmi sa má sa vždy zvážiť celková systémová záťaž kortikosteroidmi.

U detí, ktoré používajú nazálne kortikosteroidy v schválených dávkach, sa hlásilo spomalenie rastu. Keďže sa rast uvádza aj u dospievajúcich, pravidelné sledovanie rastu sa odporúča aj u dospievajúcich, ktorí dlhodobo používajú liečbu nazálnymi kortikosteroidmi. Ak sa rast spomalí, liečba sa má prehodnotiť s cieľom zníženia dávky nazálneho kortikosteroidu, podľa možnosti na čo najnižšiu dávku, pri ktorej sa zachová účinná kontrola symptómov.

U pacientov so zmenami zraku alebo so zvýšeným vnútroočným tlakom, glaukómom a/alebo kataraktou sa odporúča pozorné sledovanie.

Ak existuje akýkoľvek dôvod podozrenia o poškodení funkcie nadobličiek, pri prestavovaní liečby zo systémovej liečby steroidmi na Dymistu nosovú aerodisperziu sa má postupovať s opatrnosťou.

U pacientov, ktorí majú tuberkulózu, akýkoľvek typ neliečenej infekcie alebo v nedávnej minulosti podstúpili chirurgický výkon alebo si poranili nos či ústa majú možné prínosy liečby Dymistou nosovou aerodisperziou prevažovať nad možným rizikami.

Infekcie nosových ciest sa majú vyliečiť antibakteriálnou alebo antimykotickou liečbou, no nepredstavujú osobitnú kontraindikáciu liečby Dymistou nosovou aerodisperziou.

Azecort obsahuje benzalkóniumchlorid. Ten môže spôsobiť podráždenie nosovej sliznice a bronchospazmus.

4.5 Liekové a iné interakcie

Flutikazóniumpropionát

Za normálnych okolností sa po podaní dávok intranazálneho flutikazóniumpropionátu dosahujú nízke plazmatické koncentrácie, z dôvodu rozsiahleho metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a systémového klírensu sprostredkovaného prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 v črevách a v pečeni. Klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazóniumpropionátom sú preto nepravdepodobné.

Štúdia liekovej interakcie u zdravých jedincov preukázala, že ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) môže vo veľkej miere zvýšiť plazmatické koncentrácie flutikazóniumpropionátu, čo má za následok výrazné zníženie sérových koncentrácií kortizolu. Počas používania lieku po jeho uvedení na trh sa objavili hlásenia klinicky významných liekových interakcií u pacientov, ktorí dostávali intranazálny alebo inhalačný flutikazóniumpropionát a ritonavir, čo viedlo k vzniku systémových účinkov kortikosteroidov zahŕňajúcich Cushingov syndróm a potlačenie funkcie nadobličiek. Súbežnému používaniu flutikazóniumpropionátu a ritonaviru sa má preto predísť, pokiaľ možný prínos pre pacienta nepreváži riziko systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidu.

Štúdie preukázali, že iné inhibítory cytochrómu P450 3A4 spôsobujú zanedbateľné (erytromycín) a malé (ketokonazol) zvýšenie systémovej expozície flutikazóniumpropionátu, bez významných znížení sérových koncentrácií kortizolu. Pri súbežnom podávaní silných inhibítorov cytochrómu P450 3A4 (napr. ketokonazol) sa však odporúča opatrnosť, pretože existuje možnosť zvýšenia systémovej expozície flutikazóniumpropionátu.

Azelastíniumchlorid

Nevykonali sa žiadne osobitné interakčné štúdie s azelastíniumchloridom vo forme nosovej aerodisperzie. Interakčné štúdie sa vykonali pri vysokých perorálnych dávkach. Pri nosovej aerodisperzii s obsahom azelastínu sa im však nepripisuje žiadna významnosť, pretože podávané odporúčané nazálne dávky vyvolávajú oveľa menšiu systémovú expozíciu. Pri podávaní azelastíniumchloridu u pacientov, ktorí súbežne užívajú sedatíva alebo lieky s účinkom na centrálny nervový systém, sa však má postupovať s opatrnosťou, pretože sedatívny účinok sa môže zosilniť. Tento účinok môže zosilniť aj alkohol (pozri časť 4.7).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
K dispozícii sú len obmedzené údaje týkajúce sa fertility (pozri časť 5.3).

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o používaní azelastíniumchloridu a flutikazóniumpropionátu u gravidných žien. Azecort nosová aerodisperzia sa má preto používať počas gravidity len ak možný prínos preváži možné riziko pre plod (pozri časť 5.3).

Laktácia
Nie je známe, či sa nazálne podaný azelastíniumchlorid/metabolity alebo flutikazóniumpropionát/metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Azecort nosová aerodisperzia sa má počas laktácie používať len ak možný prínos preváži nad možným rizikom pre novorodencov/dojčatá (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Azecort nosová aerodisperzia má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V ojedinelých prípadoch sa môžu pri používaní Dymisty nosovej aerodisperzie objaviť únava, malátnosť, vyčerpanosť, závrat alebo slabosť, ktoré môžu byť spôsobené aj samotným ochorením. V týchto prípadoch môže byť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje znížená. Tento účinok môže zosilniť alkohol.

4.8 Nežiaduce účinky

Po podaní sa môže často objaviť dysgeuzia, nepríjemná chuť špecifická pre liečivá (často z dôvodu nesprávneho spôsobu podania, konkrétne pri prílišnom zaklonení hlavy počas podania).

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako:

Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

Frekvencia	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Trieda orgánových systémov
Poruchy imunitného systému					precitlivenosť vrátane anafylaktických reakcií, angioedém (edém tváre alebo jazyka a kožná vyrážka), bronchospazmus
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, dysgeuzia (nepríjemná chuť), nepríjemný zápach			závrat, somnolencia (ospanlivosť, spavosť)
Poruchy oka*					glaukóm, zvýšený vnútroočný tlak, katarakta
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	epistaxa		nepríjemný pocit v nose (zahŕňajúci podráždenie nosa, štípanie, svrbenie), kýchanie, sucho v nose, kašeľ, sucho v hrdle, podráždenie hrdla		perforácia nosovej priehradky**, erózia sliznice
Poruchy gastrointestinál-neho traktu				sucho v ústach	nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva					vyrážka, svrbenie, urtikária
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania					únava (malátnosť, vyčerpanie), slabosť (pozri časť 4.7)

* Po dlhodobej liečbe intranazálnym flutikazóniumpropionátom sa identifikoval veľmi malý počet spontánnych hlásení.
** Po použití intranazálnych kortikosteroidov sa hlásila perforácia nosovej priehradky.

Môžu sa objaviť systémové účinky niektorých nazálnych kortikosteroidov, najmä ak sa podávajú vo vysokých dávkach počas dlhého obdobia (pozri časť 4.4).

U detí, ktoré používajú nazálne kortikosteroidy, sa hlásilo spomalenie rastu. Spomalenie rastu sa môže objaviť aj u dospievajúcich (pozri časť 4.4).

Ak sa nazálne glukokortikoidy používali dlhodobo, v zriedkavých prípadoch sa pozorovala osteoporóza.

4.9 Predávkovanie

Pri nazálnom spôsobe podania sa reakcie z predávkovania neočakávajú.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s akútnym alebo chronickým predávkovaním intranazálnym flutikazóniumpropionátom.

Intranazálne podanie 2 miligramov flutikazóniumpropionátu (10-násobok odporúčanej dennej dávky) dvakrát denne počas siedmych dní zdravým dobrovoľníkom, nemalo žiadny účinok na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA).

Podanie dávok vyšších, ako sú odporúčané dávky počas dlhého obdobia, môže viesť k dočasnému potlačeniu funkcie nadobličiek.
U týchto pacientov má liečba Dymistou nosovou aerodisperziou pokračovať s dávkou, ktorá je dostatočná na kontrolu symptómov; funkcia nadobličiek sa upraví na pôvodnú počas niekoľkých dní a môže sa overiť pomocou stanovenia plazmatickej hladiny kortizolu.

V prípade predávkovania po náhodnom perorálnom užití, sa na základe výsledkov experimentov na zvieratách majú očakávať poruchy centrálneho nervového systému (zahŕňajúce ospalosť, zmätenosť, kómu, tachykardiu a hypotenziu) vyvolané azelastíniumhydrochloridom.

Liečba týchto porúch musí byť symptomatická. V závislosti od prehltnutého množstva sa odporúča výplach žalúdka. Antidotum nie je známe.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Dekongestíva a iné nosové liečivá na lokálne použitie, kortikosteroidy/flutikazón, kombinácie. ATC kód: R01AD58

Spôsob účinku a farmakodynamické účinky
Azecort nosová aerodisperzia obsahuje azelastíniumhydrochlorid a flutikazóniumpropionát, ktoré majú odlišné spôsoby účinku a vykazujú synergické účinky v zmysle zlepšenia symptómov alergickej rinitídy a rinokonjunktivitídy.

Flutikazóniumpropionát
Flutikazóniumpropionát je syntetický trifluórovaný kortikosteroid, ktorý má veľmi vysokú afinitu k glukokortikoidnému receptoru a má silný protizápalový účinok, napr. 3,5-násobne silnejší než dexametazón pri väzbe na klonovaný ľudský glukokortikoidný receptor a pri analýze expresie génov.

Azelastíniumchlorid
Azelastín, derivát ftalazinónu, sa klasifikuje ako silná dlhodobo pôsobiaca látka s účinkom proti alergii a so selektívnym H₁-antagonistickým účinkom, ktorá stabilizuje mastocyty a má protizápalové vlastnosti. Údaje z in vivo (predklinických) a in vitro štúdií dokazujú, že azelastín inhibuje syntézu alebo uvoľňovanie chemických mediátorov, napr. leukotriény, histamín, faktor aktivujúci trombocyty (PAF) a sérotonín, o ktorých je známe, že sa zapájajú do včasnej a neskorej fázy alergických reakcií.
Zmiernenie nazálnych symptómov alergie sa pozoruje do 15 minút po podaní.

Azecort nosová aerodisperzia
V 4 klinických štúdiách s dospelými a dospievajúcimi s alergickou rinitídou, jedno vstreknutie Dymisty nosovej aerodisperzie do každej nosovej dierky dvakrát denne, výrazne zlepšilo nazálne symptómy (pozostávajúce z výtoku z nosa, nazálnej kongescie, kýchania a svrbenia v nose) v porovnaní s placebom, samotným azelastíniumhydrochloridom alebo samotným flutikazóniumpropionátom. Nosová aerodisperzia vo všetkých 4 štúdiách významne zlepšila očné symptómy (pozostávajúce zo svrbenia, slzenia/zaslzenia a sčervenenia očí) a kvalitu života pacienta, ktorá súvisela s ochorením (dotazník kvality života Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ).'

V porovnaní s nosovou aerodisperziou obsahujúcou flutikazóniumpropionát, ktorá je dostupná na trhu, sa pri Dymiste nosovej aerodisperzii dosiahlo zlepšenie symptómov (50 % zníženie závažnosti nazálnych symptómov) podstatne skôr (3 dni a skôr). Superiórny účinok Dymisty nosovej aerodisperzie v porovnaní s nosovou aerodisperziou obsahujúcou flutikazóniumpropionát sa zachoval počas jedného roka štúdie u pacientov s chronickou pretrvávajúcou alergickou rinitídou a nealergickou/vazomotorickou rinitídou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intranazálnom podaní dvoch vstreknutí Dymisty nosovej aerodisperzie do každej nosovej dierky (548 µg azelastíniumhydrochloridu a 200 µg flutikazónu), bola priemerná (štandardná odchýlka ±) maximálna plazmatická expozícia (C_max) 194,5 ± 74,4 pg/ml pri azelastíne a 10,3 ± 3,9 pg/ml pri flutikazóniumpropionáte a priemerná celková expozícia (AUC) bola 4 217 ± 2 618 pg/ml x hr pri azelastíne a 97,7 ± 43,1 pg/ml x hr pri flutikazóne. Medián času maximálnej expozície (t_max) po jednorazovej dávke bol 0,5 hodina pri azelastíne a 1 hodina pri flutikazóne.

Systémová expozícia flutikazónu bola o ~ 50 % zvýšená pri porovnaní Dymisty nosovej aerodisperzie s nosovou aerodisperziou obsahujúcou flutikazón, ktorá je dostupná na trhu. Azecort nosová aerodisperzia bola ekvivalentná nosovej aerodisperzii obsahujúcej azelastín, ktorá je dostupná na trhu, s ohľadom na systémovú expozíciu azelastínu. Neobjavil sa žiadny dôkaz o farmakokinetických interakciách medzi azelastíniumhydrochloridom a flutikazóniumpropionátom.

Distribúcia
Flutikazóniumpropionát má v rovnovážnom stave veľký distribučný objem (približne 318 litrov). Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.

Distribučný objem azelastínu je vysoký, čo naznačuje prednostnú distribúciu do periférnych tkanív. Miera väzby na bielkoviny je 80 – 90 %. Navyše, obe liečivá majú široké terapeutické okná. Reakcie pri výmene liečiv nie sú preto pravdepodobné.

Biotransformácia
Flutikazóniumpropionát sa rýchlo odstraňuje zo systémovej cirkulácie, hlavne prostredníctvom metabolizmu v pečeni, na neúčinný metabolit kyseliny karboxylovej, prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. Prehltnutý flutikazón podlieha tiež rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou. Azelastín sa metabolizuje na N-desmetylazelastín prostredníctvom rôznych izoenzýmov CYP, najmä CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C.

Eliminácia
Rýchlosť eliminácie intravenózne podaného flutikazóniumpropionátu je lineárna v rozsahu dávky 250 – 1 000 mikrogramov a je charakteristická vysokým plazmatickým klírensom (CL = 1,1 l/min). Maximálne plazmatické koncentrácie sa znížia o približne 98 % počas 3 – 4 hodín a s terminálnym polčasom eliminácie 7,8 hodín sa spájajú len nízke plazmatické koncentrácie. Renálny klírens flutikazóniumpropionátu je zanedbateľný (< 0,2 %) a menej ako 5 % vo forme metabolitu karboxylovej kyseliny. Hlavnou cestou eliminácie je vylučovanie flutikazóniumpropionátu a jeho metabolitov do žlče.

Plazmatické polčasy eliminácie po jednorazovej dávke azelastínu sú približne 20 – 25 hodín pri azelastíne a približne 45 hodín pri terapeuticky účinnom metabolite N-desmetylazelastíne. K vylučovaniu dochádza prevažne stolicou. Trvalé vylučovanie malých množstiev dávky do stolice naznačuje, že môže dochádzať k určitej enterohepatálnej cirkulácii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Flutikazóniumpropionát
Nálezy v štúdiách celkovej toxicity boli podobné tým, ktoré sa pozorovali pri ostatných glukokortikoidoch a spájali sa s nadmernou farmakologickou aktivitou. Tieto nálezy sa pravdepodobne nevzťahujú na ľudí, ktorým sa podávajú odporúčané nazálne dávky, ktoré vedú k minimálnej systémovej expozícii. V konvenčných testoch genotoxicity sa nepozorovali žiadne genotoxické účinky flutikazóniumpropionátu. Navyše, v štúdiách s dvojročnou inhaláciou u potkanov a myší sa neobjavili žiadne zvýšenia výskytu nádorov súvisiacich s liečbou.
V štúdiách na zvieratách s glukokortikoidmi sa preukázalo, že vyvolávajú malformácie zahŕňajúce rázštep podnebia a spomalenie intrauterinného rastu. Toto sa opäť pravdepodobne nevzťahuje na ľudí, ktorým sa podávajú odporúčané nazálne dávky, ktoré vedú k minimálnej systémovej expozícii (pozri časť 5.2).

Azelastíniumhydrochlorid
Azelastíniumhydrochlorid nevykazoval u morčiat žiadny účinok zvyšujúci precitlivenosť. Pri azelastíne sa v sérii in vitro a in vivo pokusov na potkanoch a myšiach nepreukázal žiadny genotoxický ani karcinogénny potenciál. U samcov a samíc potkana spôsobil azelastín pri dávkach väčších ako 3 mg/kg/deň pokles v indexe fertility súvisiaci s liečbou; počas štúdií chronickej toxicity sa v reprodukčných orgánoch samcov a samíc nezistili žiadne zmeny súvisiace s látkou, embryotoxické a teratogénne účinky u potkanov, myší a králikov sa však objavili len pri dávkach toxických pre matku (napríklad pri dávkach 68,6 mg/kg/deň sa u potkanov a myší pozorovali malformácie kostry).

Azecort nosová aerodisperzia
Štúdie intranazálnej toxicity po opakovaných dávkach u potkanov počas obdobia až do 90 dní a u psov počas 14 dní s Dymistou nosovou aerodisperziou neodhalili žiadne nové nežiaduce účinky v porovnaní s jednotlivými zložkami.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dinátriumedetát
Glycerol
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karmelózy
Polysorbát 80
Benzalkóniumchlorid
Fenyletylalkohol
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Čas použiteľnosti počas používania (po prvom použití): 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštička z hnedého skla typu I uzatvorená rozprašovacou pumpičkou, polypropylénový aplikátorom do nosa (pumpička) s krytom rozprašovača, obsahujúca 6,4 g (minimálne 28 vstreknutí) 23 g (minimálne 120 vstreknutí) suspenzie.

Veľkosti balenia:
1 fľaštička so 6,4 g suspenzie v 10 ml fľaštičkách (minimálne 28 vstreknutí), 1 fľaštička s 23 g suspenzie v 25 ml fľaštičkách (minimálne 120 vstreknutí).
Viacnásobné balenia obsahujúce 64 g (10 fľaštičiek so 6,4 g) nosovej suspenznej aerodisperzie. Viacnásobné balenia obsahujúce 69 g (3 fľaštičky s 23 g) nosovej suspenznej aerodisperzie.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDA Pharma spol. s. r.o.
Trnavská cesta 50
821 02 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

24/0056/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU